Lupus Eritematoso Sistémico - ASIC

Marta Cabral

Consulta de Reumatologia Pediátrica

Lupus Eritematoso Sistémico

O Lupus Eritematoso Sistémico (LES) é uma doença» Crónica» Autoimune, caracterizada pela presença de auto-anticorpos

» Multi-sistémica, processo inflamatório disseminado dos vasos sanguíneose lesão de órgãos-alvo- Pele- Aparelho musculo-esquelético- Sistema hematopoiético- Rins- SNC- (…)

Início (LES Juvenil): antes dos 16 vs 18 anos

Definição

• Deve ser considerada um diagnóstico potencial no doente comcompromisso sistémico ou multiorgânico

• Apresentação clínica, evolução e prognóstico muito variáveis eimprevisíveis

• O envolvimento de orgão pode variar ao longo da evolução da doença

• Morbilidade significativa e mortalidade

Introdução

LESj

Hormonas

Ambiente

Genes

Prolactina?Estrogénios?(pós-puberal)

Exposição UVBFármacos- Hidralazina- Isoniazida- Antihipertensores- Anticonvulsivantes- SulfonamidasQuímicos- TabacoInfecções- EBV- Herpes - Parvovírus B19?

Cassidy James T. Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. 2011

Etiopatogenia

Perda de tolerância imunológica »» Inflamação crónica e Autoimunidade

• Desregulação/Hiperactividade• Imunidade inata• Neutrófilos• Complemento • Cels dendríticas plasmacitóides• Toll-like receptors• Mecanismos de apoptose celular

Fas-mediada• IFN-α

• Imunidade adaptativa• Linfócitos B e T• Cels apresentadoras de Ag

• Defeitos eliminação de Complexos Imunes


Etiopatogenia

Gilbert and Punaro. Pediatric Rheumatology 2014

• Qualquer idade,• mas raro na infância (< 5 anos idade)• Idade média ao diagnóstico: 13 anos

• 5-10% das crianças com seguimento em consulta de Reumatologia pediátrica

Doença Número Percentagem (%)

AIJ 7368 65,2

LESJ 1214 10,7

PHS 838 7,4

DMJ 658 5,8

Esclerodermia localizada 340 3,0

Doença Kawasaki 259 2,3

Outras vasculites 491 4,3

Esclerodermia sistémica 90 0,8

PAN 42 0,4

Pediatric Rheumatic Disease Registry of the Pediatric Rheumatology Database Research Group, 1992-2002 (total of 57.729 diagnoses from 48.934 patients), J. Cassidy

Incidência e Prevalência

Tarvin S et al. Pediatr Clin N Am. 2018

• ↑ Incidência na adolescência

• Etnia - papel importante na variabilidade da incidência <19 anos• Caucasianos: 6 – 18.9 / 100.000• Afro-americanos: 20 – 30/100.000• Porto Rico: 16 – 36.7/100.000• Também aumentada em asiáticos e índio-americanos

• Predomínio no sexo feminino, que se acentua após a puberdade

2: 1 <10 anos5: 1 >10 anos9: 1 >16 anos – Adultos

LES juvenil 20%

Weiss J. Pediatrics in Review 2012


♀ : ♂

Incidência e Prevalência

Tarvin S et al. Pediatr Clin N Am. 2018

Variabilidade de Apresentação

Início Lento e progressivo vs rápido e agressivo

Padrão Multi-sistémico vs único orgão/sistema acometido (início)

Quadro Típico e florido em 70-80% dos casosSimula doenças infecciosas/neoplásicas em 20%

Anticorpos Presença de autoanticorpos vs imunologia negativa (início)

Diagnóstico baseado na observação clínica

Início dos sintomas Diagnóstico

1 mês ---- 5 anos (média 4 meses)

Diagnóstico diferencial• Febre reumática• Mononucleose infecciosa• Endocardite infecciosa• Sépsis• Leucemia• PTI• AIJ-sistémica• Sínd. autoinflamatórios• Sarcoidose• Outras dças autoimunes

• DMTC• DMj• S. Sjogren

Weiss J. Pediatrics in Review 2012Cassidy James T. Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. 2011

Forma de Apresentação

Manifestações clínicas

Doença multi-sistémica

Sintomas constitucionaisEmagrecimento

AnorexiaAsteniaFebre

Muco-CutâneasÚlceras orais/nasais

Enantema palatoEritema malar, Alopécia

Fotossensibilidade Eritema periungueal

Lupus discóide

Músculo-esqueléticas

Artralgia/artrite Mialgia/miosite Tenossinovite

Necrose assépticaVasculares

Fenómeno RaynaudLivedo reticular

VasculiteGangrenaTrombose

HematológicasTrombocitopenia

Anemia NN/hemolítica LeucopeniaLinfopenia

RenaisGlomerulonefrite

Síndrome nefrótico HTAIRCCardíacas

Derrame pericárdico Pericardite

Endoc. Libman SacksMiocardite

CoronariopatiaEndocrinológicasHipotiroidismo

Tiroidite autoimune Hiper/hipoPTr

Atraso crescim/pubertDMID

Amenorreia

PulmonaresDerrame pleural

Pneumonite Hemorragia pulmonar Hipertensão pulmonar Shrinking lung syndr.

Embolia pulmonar

GastrointestinaisHepatite

PeritoniteMá absorção intestinal

Pancreatite

NeuropsiquiátricasCefaleia, convulsões

Neuropatia periférica Psicose, distúrb humorDistúrbios cognitivos Meningite asséptica

Coreia, AVC

OutrosLinfadenopatiasHepatomegalia Esplenomegalia

Inci

dênc

ia (%

)

Cabral M, Escobar C, Conde M, Ramos M, Melo Gomes JA. Acta Reumatol Port. 2013•M. Manuela Costa et al. Rev Port Reumatol 1994

Benseler SM, Silverman ED. Pediatr Clin North Am 2005

0102030405060708090

100

Musculo-esq

uelético

Mucocu

tâneo

Hematológico

Renal

Neuropsiquiátri

co

Cardiovas

cular

Pulmonar

Sintomas

sistémico

s

87,580,3

75

46,4

21,426,7

14,3

9198

89

49

62

2927

84

IPR+HDE+HFFHSM (1994)*

60-90%80-100%50-90% 50-75%

28-90% 26-95% 17-60% 5-77%

Manifestações clínicas cumulativas globais

Manifestações cutâneas


Lupus cutâneo subagudo

Vasculite


Paniculite lúpica Lupus discóide


Livedo reticularis

Fenómeno de Raynaud

Mucosas

Manifestações Musculo-esqueléticas

Coreia(0-5%)

Cefaleia(>50%)

DistúrbiosHumor(5-9%)

25 – 95%Prevalência e incidência muito variáveis

Resultado de diferentes definições utilizadas em diferentes estudos (cefaleia)

NeuropatiaPeriférica

(3-5%)

Severa, persistente, refractária aos analgésicos comuns

Vasculite SNC, AVC, HT intracraniana (infecção SNC, pseudotumor cerebri)

Alucinações visuais/auditivas/rara tácteisExcluir psicose secundária aos corticóides

Dificuldade concentração, ↓ rendimento escolar, confusão mental, coma

Mais frequente no LESj vs adultosUniversalmente associada aos AAF (sobretudo anticoagulante lupico)

Depressão(Reactiva, 2ária CE ou

intrínseca ao LESj)

Psicose(10-13%)

Disfunção cognitiva

(3-9%)

Convulsões(4-20%)

Doença cerebrovascular

(4-14%)

Frequentemente generalizadasAVC, crise hipertensiva, hemorragia ic, vasculite,

Ac anti-cels neuronaisuremia, infecção SNC

Vasculite microvasos +++Trombose venosa cerebral

AAF frequentemente +

Manifestações Neuropsiquiátricas

Importante excluir potenciais diagnósticos diferenciais!• Corticoterapia• Distúrbios metabólicos / Uremia• Meningite / encefalite• Labilidade emocional / humor deprimido (má aceitação da doença crónica)

Disfunção cognitiva(20-57%)

Psicose(30-50%)

Cefaleia(>50%)

Distúrbioshumor

Disfunção cognitiva(20-57%)

Psicose(30-50%)

• Envolvimento renal no LESj: 50 – 55% (> do que nos adultos)

• 80 - 90% no 1º ano após diagnóstico; raramente tardio (>5 anos de doença)

• Comportamento mais agressivo e risco maior de lesão irreversível vs adultos

• Apresentação

Hematúria/proteinúria/cilindrúria/leucocitúria

Síndrome nefrítico

Isoladas, assintomáticas

HTA associada a pior prognóstico e doença mais severa: NLPD, microangiopatia trombótica

NLPD e NLM; raramente nefrite lúpica mesangialSíndrome nefrótico

HTA de novo

Insuficiência renal

Hematúria macroscópica maciça

Isolada

↑ creatinina; ↓ GFR

Rara. Excluir trombose veia renal (SAF ou secundária a sínd. nefrótico)

Por isso é importante na sua avaliação sistemática:- Exame físico completo (PA, peso, edema)- Análise sumária urina- Laboratório (Ac anti-DNAds, C3, C4, creatinina/GFR, proteinúria 24h ou razão prot/creat urinária)- Ecografia renal- Biópsia renal: proteinúria ≥0,5g/24h ou prot/creat (u)>0,2

hematúria glomer/leucocitúria/cilindrúriainexplicada alteração função renal

Nefrite lúpica

Psicose(30-50%)

Cefaleia(>50%)

Classificação morfológica da Biópsia Renal no LES : 1974 - The World HealthOrganization (WHO); Revisão em 2004 – International Society of Nephrology andRenal Pathology Society

Classe Tipo nefrite - histologia Frequência

I Mesangial mínima / Lesões mín <5%

II Mesangial proliferativa 19-27%

III Proliferativa focal 15-24%

IV Proliferativa difusa 40-50%

V Membranosa 10-20%

VI Glomeruloesclerose avançada <5%

Outras 1. Microangiopatia trombótica2. Nefrite intersticial Raras

Nefrite lúpica, Classificação histológica

Factores de mau prognóstico: • Classe IV, com índice actividade elevado

- sobrevida 17% aos 5 anos de doença, sem terapêutica imunossupressora- recaídas em 40-50%

• Raça negra• Sexo masculino• Hipocomplementémia e/ou proteinuria persistentes• Síndrome nefrótico à apresentação• Má resposta à terapêutica aos 3 meses• Recaídas• Má adesão terapêutica

Alteraçõeslaboratoriais Associações na doença e frequência

HipocomplementémiaC3, C4, CH50, C1q

Preditivos de actividade da doença no LESjNormais na doença ligeira (eritema malar e artrite)Níveis persistentemente baixos – atingimento de orgão major

risco ↑complicações

Velocidade sedimentação Bom marcador de inflamação generalizada – doença activa

PCR Raramente elevadaBom marcador de infecção ou serosite

Imunoglobulina G (IgG) Frequentemente elevada – reagente de fase agudaSe baixo – síndrome nefrótico ou IDP associada

Hematológicas (50->85%)

Trombocitopenia 15 – 45% dos doentes; pode ser a 1ª manifestação da doença (PTI)

Leucopenia / Linfopenia 20 – 40%/60%

Anemia - Doença crónica- Hemolítica (Coombs directo+)

20 – 60%Mais frequente, relacionada com inflamação crónica10-15%

Desconfiar se ↓ 2 ou 3 séries, outras causas devem ser excluídas para além de LES activo!• Síndrome activação macrofágica secundário• Infecção EBV ou CMV; mais raramente VHS• Aplasia medular 2ária a Ac ou mediada por citocinas das células progenitoras da MO• Mielofibrose

Laboratório/Imunologia

§ ANA positivos (≥1:160) em >90% dos doentesAutoanticorpos

específicosFrequência a

qquer momento Associações na doença

Anti-DNAds >60% Elevada especificidade para LESGlomerulonefrite activa

Anti-Sm 25-40% Elevada especificidade para LES

Anti-SSA /Ro 38-54% LE neonatal; SS secundário;LE cutâneo subagudo e outras cutâneas (eritema malar, livedo reticular, vasculite

cutânea)Anti-SSB /La 16-32%

Anti-RNP 31-62% LES e DMTC

Anti-ribossomal P 21-42% Hepatite, Neurolúpus (depressão e psicose)

ACL, Anti-cardiolipina,Anti-ß2glicoproteína I 15-35% Síndrome antifosfolípido, trombose

Anti-histonas 30-40% LES induzido por fármacos

Laboratório/Imunologia


1) ACR (American College of Rheumatology) 1982/ 97

1. Eritema malar

2. Lupus discóide

3. Fotossensibilidade

4. Ulceração de mucosas (oral e/ou nasofaríngea)

5. Artrite

6. Serosite (pleurite ou pericardite)

7. Nefrite (proteinúria persistente >0,5g/dL ou >3+ e/ou hematúria, cilindrúria)

8. Manifestações neurológicas (convulsão, psicose)

9. Alterações hematológicas (anemia hemolítica, leucopénia<4000/mm³, linfopénia<1000/mm³,trombocitopénia<100.000/mm³, em ≥2 ocasiões, ausência consumo de fármacos predisponentes)

10. Presença de anticorpos antinucleares (ANA)

11. Outras alterações imunológicas (Ac anti-DNA, Ac anti-Sm, Ac anticardiolipina IgG ou IgM,anticoagulante lupico, VDRL falsamente positivo)

4 ou + critérios

Sensibilidade 90%Especificidade 98%

Critérios de Classificação


4 ou + critérios

Critérios de Classificação2) SLICC (The Systemic Lupus International Collaborating Clinics)

4 ou + critérios

Critérios de Classificação 2) SLICC 2012

Manifestações clínicas Manifestações imunológicas

Lupus cutâneo agudo (eritema malar, exantema maculopapular lúpico, fotossensibilidade, lupus bolhoso, necrólise epidermica tóxica, etc)

ANA

Lupus cutâneo crónico (lupus discóide, lupus verrucoso hipertrófico, paniculite profunda, lupus mucoso, overlap líquen plano, etc)

Anti-DNAds

Úlceras orais ou nasais Anti-Sm

Alopécia Anti-fosfolípidos (ACL, anti-CLP, anti-B2GP)

Sinovite em ≥2 articulações Hipocomplementémia (C3, C4, CH50)

Serosite Teste Coombs directo +

Renal (Prot(u)>500mg/24h ou Pr/Cr>0,2 ou hematúria) Total de 4 ou > critériosPelo menos 1 critério clínico e

1 critério imunológicoOu

Biópsia renal com Nefrite lúpicae

ANA ou Ac anti-DNAds positivo

Neurológico (convulsões, psicose, mononeurite multipla, mielite, neuropatia periférica, estado confusional agudo)

Anemia hemolítica

Leucopenia<4000/uL ou linfopenia<1000/uL

Trombocitopenia<100.000/uL

Renal

Neuro-psiquiátrico

HTA, IRC, Diálise, Transplante renal (ESRD, 5 – 10% aos 10 anos)

Disfunção cognitiva, Síndrome cerebral orgânico, Epilepsia, AVC, Depressão

Aterosclerose prematura, HTA, Miocardiopatia, Insuficiência cardíaca, EAM, Eventos trombóticos – Síndrome Anticorpos Antifosfolípidos (SAAF)

Cardiovascular

Musculo-esquelético

Infecções recorrentes/graves, Asplenia funcional, Risco ↑ neoplasias

Osteoporose/osteopenia, Necrose avascular

Obesidade, Atraso crescimento/baixa estatura, Diabetes 2ária, Infertilidade

Imunológico

Cataratas, Retinopatia, Glaucoma

Síndrome de activação macrofágica (SAM)

Endocrinológico

Ocular

Outras

Complicações e Morbilidade

Objectivos• Controlar precocemente os episódios agudos• Estabilizar a actividade da doença (remissão) e prevenir os flares• Evitar efeitos adversos da terapêutica a longo prazo• Permitir o desenvolvimento e crescimento normais• Melhoria da qualidade de vida e aumento da sobrevida

Terapêutica

Cuidados gerais

Reabilitação

Farmacológica

•Nutricional•Evicção e protecção solar•Orientação sexual/gravidez

•Fisioterapia•Psicologia

•AINE, Hidroxicloroquina•Corticosteróides•Imunossupressores•Biológicos

Azatioprina 1971Ciclofosfamida 1978Micofenolato mofetil 2003Rituximab 2003Belimumab 2011

Reabilitação

Medicamentosa

Terapêuticas utilizadas / alvos terapêuticos

Corticosteróides1955

IMUNIDADE ADAPTATIVALinfócitos TLinfócitos B

APC

IMUNIDADE INATAMacrófagos

Células dendríticasPMNNK

Hidroxicloroquina1955

?

Terapêutica

Abordagem terapêutica inicial no LESJ

Evicção e protecção solar

ArtriteFebre

- Proteinuria- HTA- ↑ ureia, Cr- ↓ C3, C4

Hematológico

Hidroxicloroquina 5-7 mg/kg/dia

AINE

M. MucocutâneasAstenia

Alopécia

Neurolúpus

- PD 1-2mg/kg/dia- MPN 30mg/kg/dia- Ciclofosfamida (CYC)- AAS/Anticoagulação- Terapêutica suporte

Biópsia renal

Classe IIProt >1g/24h

Classe VClasse III e IV Classe VI

PD ≤0.5mg/kg/diaPD 0.5-1mg/kg/dia; MPN (3x) I (6m): Ciclofosfamida vs MMF M (2-3a): MMF vs Azatioprina

PD 0.5mg/kg/diaSe prot nefrótica

MMF, Ciclosporina

Monitorização Considerar

diálise, transplante

MTX10-15mg/m2/sem

IECAHidroxicloroquina

Antag dos canais de CaAAS

Vit.D + cálcioDieta, exercício,

estatina

Associar CE tópico

e/ouPD 0.5mg/kg/d

- PD 0.5-2mg/kg/dia- MPN 30mg/kg/dia- Azatioprina 1-3mg/kg/dia- Gamaglobulina 2/kg (1-5d)- Ciclofosfamida 500-1000mg/m2

Casos RefractáriosSwitch CYC-MMF/Rituximab (anti-CD20) / Plasmaferese

Terapêutica

Reumatologia/ Reumatologia pediátrica

Nefrologia

Pedopsiquiatria Psicologia

Cardiologia

Neurologia

Oftalmologia

T. educacional

Abordagem multidisciplinar

Reumatologia pediátrica

FamíliaEscola

Nefrologia

Cardiologia

Neurologia

Médico de famíliaPediatra

Oftalmologia

PedopsiquiatriaPsicologia/T. educacional

Fisioterapia

• Apesar das novas terapêuticas e da melhoria do prognóstico observado nosúltimos anos, o LESj continua a ser uma doença grave que podecomprometer o desenvolvimento físico e emocional da criança e adolescente

• A maioria dos doentes necessita terapêutica e monitorização durante todavida

• Diagnóstico e intervenção terapêutica precoces contribuem para o melhorprognóstico

• A mortalidade e morbilidade no LESj têm diminuído nos últimos 50 anos,para o que contribuem de forma significativa os progressivos avançosterapêuticos

• Lesão orgão (dano) em 1/3 doentes numa média follow-up 3,5 anos

• Sobrevida aos 5 anos >95% ; aos 10 anos >86%Weiss J. Pediatrics in Review 2012

Notas finais

Lupus Eritematoso Sistémico - ASIC

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