ESAI ILMIAH: Hepatitis B

Nama: Tengku Muhammad Rezqy Pyranda

NPM: 130110140189

Universitas Padjadjaran

Sumedang

2015

Kata Pengantar

Puji syukur penulis panjatkan kepada rahmat yang telahdiberikan oleh Tuhan Yang Maha Esa, Allah SWT, yang denganrahmat dan karunianya, esai ilmiah berjudul “Hepatitis B” inidapat diselesaikan dengan baik. Penulis juga mengucapkanterimakasih kepada berbagai pihak yang telah ikut membantu danmemotivasi penulis sehingga esai ilmiah yang sederhana inidapat terbit dan kita baca bersama-sama.

Demikian penulisan esai ilmiah ini dibuat. Penulismenyadari masih memiliki banyak kekurangan dalam penulisankarya ilmiah ini, baik dari segi penulisan, maupun dari segiinformasi yang ditampilkan. Maka dari itu, penulis membukapintu kritik dan saran seluas-luasnya kepada para pembaca.Semoga Allah selalu memberikan cahaya pengetahuan dankebenaran kepada kita, menjauhkan kita semua dari kebebalan,kebodohan, dan pembodohan.

“Bagi Allah tidak ada sesuatu pun yang tersembunyi di bumi dan di langit.” (3:5)

Jatinangor, 25 Februari 2015

Penulis,

Tengku Muhammad Rezqy

ISI

Sejarah

Gejala penyakit hepatitis B mulai tercatat oleh sejarahpada abad ke-5 SM oleh Hippocrates ditandai dengan adanyakemunculan jaundice pada penduduk. Lalu, pada tahun 1883,epidemi dari hepatitis B tercatat pada sejumlah pekerja kapaldi Jerman yang baru menerima vaksin virus smallpox. Virushepatitis B kemudian mulai dikenali pada tahun 1965, ketikaDr. Brauch Blumberg berhasil mengidentifikasi antigen hepatisB, HbsAg pada serum darah seorang Aborigin Australia.Identifikasi penuh virion dari Hepatitis B berhasil dilakukanpada tahun 1970.

Epidemiologi

Hepatitis B virus menjangkau seluruh dunia. Penyebaranvirus ini bergantung pada tingkat kesejahteraan dan kesehatannegara-negara di dunia. Virus ini banyak berjangkit padanegara-negara berkembang yang memiliki keterbatasan akeseskesehatan. Prevalensi virus ini ditemukan sebesar 0.5-2% diAmerika Serikat, Kanada, Eropa Barat, Australia, dan SelendiaBaru; sebesar 2-7% di Jepang, Asia Tengah, Israel, EropaTimur, Eropa Selatan, Amerika Tengah, dan Amerika Selatan; dansebesar di atas 8% di Asia Tenggara, China, Timur Tengah,Haiti, Republik Dominika, dan Afrika. Pada negara-negara

berkembang di Asia dan Afrika, keberadaan serum antigen HbsAgpada anak-anak mencapai 10-15%.

(Gambar 1. Prevalensi HBsAg di seluruh dunia)

Indonesia sendiri merupakan negara dengan endemisitashepatitis kedua tertinggi setelah Myanmar pada tingkat AsiaTenggara. Menurut uji saring darah PMI, diperkirakan bahwadari 100 orang di Indonesia terdapat 10 orang yang terkenahepatitis B. Dengan perhitngan seperti itu dapat diperkirakanbahwa terdapat 28 juta orang Indonesia yang menderitahepatitis B atau C, dimana dari 28 juta itu, 14 juta dapatberpotensi menjadi kronik, dan 1.4 juta berpotensi menjadikanker hati.(4)

(Gambar 2. Prevalensi HBsAg dan HCV darah donor di UTD PMIseluruh Indonesia dari tahun 2008-2013)

Stuktur dan Genome

Hepatitis B Virus diklasifikasikan ke dalam genusOrthohepadnavirus dalam family Hepadnaviridae (Hepatotropic DNA Viruses)pada sistem klasifikasi virus. Virus ini berdampak padahepatitis B, sirosis hati, dan yang terparah adalahHepatocellular carcinoma. Virus Hepatitis merupakan virus DNA,tepatnya dsDNA, DNA virus bersifat sirkuler dan memiliki 3200kb. DNA HBV mengekspresikan lima protein virus, HBsAg, HBcAg,HBeAg, HbxAg, dan DNA polimerase. HBV bereplikasi padahepatosit, namun pada keadaan tertentu juga ditemukanbereplikasi pada jaringan-jaringan extrahepatik. HBV memilikisifat untuk mentranskriptase balik (-)-strand DNA dariprogenomik mRNA, lalu minus-strand DNA akan digunakan untukmereplikasi (+)-strand DNA.

(Gambar 3. Struktur skematik HBV)

HBsAg merupakan protein yang diekspresikan pada permukaanvirion (Envelope Protein). HBsAg sering diekspresikan secaraberlebihan, karena adanya virus yang tidak dihasilkan secaralengkap, konsentrasinya mencapai 500 mikrogram/mL atau sekitar1013 partikel/mL, bandingkan dengan virus yang ditemukansebanyak 104-109 partikel/mL. HBsAg dalam darah bisa dideteksimenggunakan Enzyme-linked immunosorbent (ELISA) dan Radioimmunoassay(RIA). HBsAg merupakan produk dari gen S pada HBV. HBsAgmengandung sub-spesifik antigen yaitu d, y, w, atau r. Antigensepesifik yang dimiliki oleh semua tipe HBV pada HBsAg adalahantigen a. Dari kombinasi semua antigen tersebut dapatdihasilkan berbagai subtipe dari HBsAg, adw, ayr, adr, dan ayw.

(Gambar 4. Virus Lengkap dan Tak Lengkap)

Selain gen S, terdapat juga gen Pre-S yang mengkodereseptor pada HBV. Pre-S terdiri atas dua yaitu Pre-S1 danPre-S2. Pre-S2 dan S jika diekspresikan akan menghasilkanmiddle protein (m-HBsAg), sementara itu Pre-S2, Pre-S3, dan S akanmenghasilkan large protein (L-HBsAg).

Nukleokaspid protein dikode oleh gen C pada HBV. Antigenyang dieskpresikan pada nukleokaspid dinamakan HBcAg. Produklain yang dihasilkan oleh gen C adalah HBeAg yang secaraimmunologis berbeda terhadap HBcAg. Gen C memiliki dua kodoninisiasi, yaitu core dan precore. Jika inisiasi dimulai pada

daerah precore, maka akan dihasilkan HBeAg, HBeAg akan berikatansecara khusus dengan retikulum endoplasma lalu disekresikankeluar sel, masuk pada sistem sirkulasi. Sementara itu HBcAgdiinisiasi pada daerah core dan berfungsi unguk membentuknuklokaspid HBV. Keberadaan HBeAg pada darah menandakanadanya aktivitas replikasi dari HBV, keberadaannya juga dapatmenunjukan infetikvitas dari HBV. Penderita yang dalam serumdarahnya terdapat HBsAg positif dan HBeAg positif memilikitingkat infektivitas yang sangat tinggi. HBeAg yang secarakonsisten ditemukan pada serum penderita selama tiga bulanatau lebih, cenderung menunjukkan adanya progresi penyakitmenuju pada infeksi kronik hepatitis B.

Gen P merupakan gen yang paling besar pada DNA HBV,berfungsi untuk mengkode produksi dari DNA Polimerase. DNAPolimerase dari HBV merupakan enzim yang sangat spesial karenadapat bersifat sebagai DNA-dependent-DNA Polymerase dan RNA-dependent-reverse transcriptase.

Gen X akan mengkode protein HBxAg yang mempengaruhiproses replikasi dari DNA HBV. HBxAg memicu dilepasnya INFgamma aktifnya MHC Class I yang pada akhirnya mengaktivasiCytolitic T Cell. Produksi HBxAg menginduksi terjadinyaapoptosis pada Hepatosit.

(Gambar 5. Genome HBV)

Replikasi

HBV akan menginfeksi virus dengan menggunakan reseptorspesifik pada membran hepatosit. Setelah masuk ke dalam sel,DNA HBV akan masuk ke dalam nukleus hepatosit dalam bentukcovalently closed circular (CCC) DNA. Pada DNA HBV, sebelum diubahmenjadi CCC DNA, (-)-strand DNA merupakan strand DNA yanglengkap, sementara (+)-strand DNA tidak lengkap.Ketidaklengkapan (+)-strand DNA ini akan diperbaiki ketika HBVmemasuki hepatosit.

CCC DNA akan menghasilkan banyak mRNA untuk mengkodebeberapa protein yang telah dijelaskan sebelumnya. (-)-strandDNA dari CCC DNA digunakan untuk mntranskripsi Progenome RNA.

Progenome RNA-lah yang kelak akan digunakan untuk memproduksiDNA baru untuk HBV.

(Gambar 6. Replikasi HBV)

Penanda Serologis dan Virologis

Setelah seseorang terinfeksi oleh HBV, HBsAg akanterdeteksi pada minggu 1-12 (utamanya minggu ke 8-12). HBsAgmenjadi penanda virologis pertama yang dapat kita temui padaserum orang yang terinfeksi HBV. HBsAg mendahului kenaikanserum aminotransferase sejauh 2-6 minggu. HBsAg akan tetapterdeteksi selama 1-2 bulan setelah kemunculan gejela klinis,seperti jaundice, dan jarang sekali muncul 6 bulan setelahinfeksi. Setelah HBsAg menjadi tidak terdeteksi, anti-HBsAgakan muncul.

HBcAg biasanya jarang muncul pada pemeriksaan serumkarena letaknya yang berada di dalam core dari virus. Namun,anti-HBc dapat ditemukan 1-2 minggu setelah kemunculan HBsAg.Anti-HBc mendahului kemunculan Anti-HBs dalam beberapa minggu

atau mungkin beberapa bulan. Terdapat rentang waktu daiantarahilangnya HBsAg dari serum sampai kemunculan anti-HBs. Padasaat rentang waktu tersebut, satu-satunya penanda yang dapatdigunkan untuk mendeteksi HBV adalah anti-HBc. Pada beberapaorang, anti-HBc masih dapat ditemukan bertahun-tahun setelahterjadinya infeksi. Maka dari itu, keberadaan anti-HBc tidakdapat menjadi standar adanya replikasi virus yang aktif.

Infeksi baru dan infeksi lama dari HBV dapat dipedakandengan menentukan jenis immunoglobulin anti-HBc yang terdapatdalam serum. IgM anti-HBc biasanya banyak ditemukan pada enambulan pertama setelah infeksi akut. Sementara itu, IgG anti-HBc biasanya muncul enam bulan setelah adanya infeksi. Padapasien yang telah mengalami penyembuhan setelah terkenainfeksi akut bertahun-tahun yang lalu, maupun pada pasien yangterkena infeksi kronis dari Hepatitis B, akan memunculkan IgGanti-HBc pada serum darahnya.

Anti-HBs menjadi bahan dasar dibentuknya vaksin hepatitisB. Orang dengan anti-HBs pada tubuhnya, setelah sembuh darihepatitis B, jarang kembali terkena infeksi oleh virus initerkecuali jika ia terkena gangguan imun yang cukup berat.Pada pasien dengan hepatitis B kronis, anti-HBs ditemukan padalevel yang rendah. Pada pasien kronik, anti-HBc berasal darikelas IgG dan anti-HBs ditemukan pada level yang rendah.

HBeAg dapat terdeteksi bersamaan atau dalam rentang waktuyang cukup pendek setelah kemunculan HBsAg. Penemuan HBeAgdalam serum biasanya juga diikuti dengan terdeteksinya HBVyang utuh dan HBV DNA. Pada infeksi kronis awal, HBV DNA dapatdideteksi pada serum dan nukleus dari hepatosit. Stadiumreplikatif dari HBV, ditandai dengan peningkatan HBeAg, adalahwaktu ditemukannya HBV menjadi sangat infektif dan cedera hatiyang parah.

Setelah stadium replikasi, hepatitis B kronis akanberlanjut pada stadium non-replikatif. Hal ini ditandai dengankemunculan anti-HBe. Stadium non-repikatif juga ditandaidengan kenaikan serum aminotranferase, menandakana adanya

peningkatan aktivitas dari sel-sel sitolitik. Biasanya, non-replikatif hanya bersifat sementara, setelah itu diikutikembali dengan stadium replikatif. Hal ininya ditandai dengankemunculan kembali HBeAg dan terkadang IgM anti-HBc.

(Gambar 7. Grafik serologik dan virologik infeksi HBV)

Infeksi Akut

Strategi dari tubuh kita dalam merespons infeksi dari HBVsebagian besar didukung oleh kemampuan sel-sel innate immunesystem dan adaptive immune system dalam mensekresi sitokinantiviral. Utama-nya adalah, IFN-gamma, TNF-beta,IFN-alpha/beta, yang memiliki peranan penting dalam upayamengatasi replikasi HBV tanpa menimbulkan kerusakan berat padahepatosit.

Gejala-gejala klinis muncul ketika terjadi peningkatanrespon inflamasi, diikuti dengan turunnya level serum HBV DNAdan peningkatan jumlah sel T, baik yang spesifik maupun yangtidak spesifik kepada HBV. Terutama sekali terlihat dengankemunculan CD8+ T-Cells yang memediasi aktivitas sitolitik danpeningkatan kadar serum aminotransferase. Bedasarkan sebuahpenelitian terhadap simpanse, kombinasi sitolitik danaktivitas sitokin sangatlah diperlukan dalam hal mencegahterjadinya infeksi pada hepatosit dan menghancurkan hepatosit-hepatosit yang telah terinfeksi. Setelah terjadinya penurunanterhadap jumlah virus secara signifikan dan turunnya kadar

serum aminotransferase, biasanya akan terlihat kemunculanantibodi HBV-specific pada serum darah.

Setelah terjadinya infeksi oleh HBV, hepatosit yangmemiliki sedikit ekspresi HLA class I, akan melepas IFN-alphadan IFN-beta. Pengenalan awal akan adanya infeksi HBVkemungkinan dimediasi oleh TLRs. Pada percobaan terhadaptikus, produksi IFN-alpha/beta memiliki dampak terhadapturunnya kaspid viral yang mengandung RNA sebanyak 10 kalilipat dan inhibisi sintesis protein dari HBV. IFN-alpha/betajuga memiliki peranan penting dalam perekrutan danpengaktivasian antigen presenting cells (APCs), terutama sekali sel-sel Kupffer dan dendritik (DCs).

APCs kemudian akan mensekresikan interleukin-18 (IL-18)dan chemokin CCL3, yang akan mengaktivasi sel-sel NK dan NKT.Sel-sel NK, NKT, dan Kupffer dikenal memiliki peranan yangsangat penting dalam respon awal terhadap HBV. Sel-sel NKTdapat secara langsung menekan replikasi HBV denganmensekresikan IFN-gamma. Aktivitas NK dan NKT sangatlahpenting dalam respon awal infeksi HBV sebelum terjadinyapeningkatan ekspresi HLA class I oleh hepatosit. Peningkatanekspresi HLA class I sangat diperlukan untuk menginduksiaktivitas sel-sel T.

APCs memainkan peranan dalam pemaparan antigen HBVterhadap HBV-specific T Cells, yang sangat penting dalampenghancuran HBV. APCs memaparkan antigen asing pada CD4+ T-Cells dan CD8+ T-Cells, serta memproduksi IL-12 dan TNF-alpha.IL-12 dan TNF-alpha akan menginduksi seksresi IFN-gamma danproliferasi dari CD8+ T Cells. IL-12 juga diketahui memilikiperanan dalam transformasi CD4+ T Cells menjadi T Helper typeI (Th1).

Pada infeksi akut HBV, HBV-specific CD4+ T-Cells dapatterdeteksi bersamaan dengan kenaikan level HBV DNA danbertahan cukup lama setelah penyembuhan dari penyakit.ResponCD4+ T-Cells biasanya sangat spesifik terhadap core dari HBV.

Walaupun begitu, dapat ditemukan walau hanya sedikit, responterhadap envelope dan polimerase HBV.

Pada manusia, tidak semua individu yang sembuh dariinfeksi akut HBV menunjukkan gejala-gejala klinis. Hal inidapat diartikan bahwa mekanisme pertahanan non-litik yangdiinduksi oleh IFN-gamma dan TNF-alpha digunakan untuk melawaninfeksi HBV. IFN-gamma diproduksi oleh CD8+ T-Cells, namundapat pula diproduksi oleh NK, NKT, ataupun sel-sel Th1. TNF-alpha dan IFN-gamma melawan infeksi virus melalu beberapamekanisme, termasuk destabilisasi dari kaspid virus melaluijalur NF-kB, degradasi protein viral melalui aktivitas NO danproteosom, serta post-transkripsi degradasi terhadap HBV DNA.Efek terkoordinasi antara aktivitas sitolitik dan sitokinmemegang peranan penting dalam menghadapi infeksi HBV tanpamenimbulkan kerusakan yang parah terhadap hati.

Pada infeksi yang bersifat akut, respon dari HBV-specificCD8+ T-Cells bersifat poliklonal dan multispesifik untukprotein HBV. Hal ini berarti bahwa banyak reseptor-reseptorprotein spesifik yang dimiliki oleh HBV yang dapat dikenalioleh CD8+ T-Cells. Hal ini menyebabkan peningkatan kemampuandalam pengenalan epitop HBV dan mencegah terjadinya mutasiHBV.

Pada pasien yang telah sembuh dari infeksi akut HBV, T-Helper type 2 (Th2) menginduksi sel B untuk memproduksiberbagai macam antibodi, HBsAb, HBeAb, dan HBcAb. HBsAbmenjadi antibodi yang penting dalam mencegah terjadinyainfeksi berkelanjutan dari HBV. Melalu dasar pengetahuaninilah digunakan HBsAb dalam vaksinasi untuk hepatitis B.

Infeksi Kronis

Pada pasien dengan infeksi kronis HBV, respon dari HBV-specific CD4+ T-Cells danCD8+ T Cells berkurang secarasignifikan. HBeAg-Specific CD8+ T-Cells hampir tidakterdeteksi dan kehilangan kemampuan dan memproduksi IFN-gamma.Beberapa HBV-specific CD8+ T Cells mengalami penurunan

kemampuan dalam berikatan dengan HLA, tetapi secara umumkemampuan mereka untuk tetap memproduksi IFN-gamma tidakterganggu.

Kendati memiliki respon yang menurun, CD8+ T-Cells yangterdapat di hati tetap menimbulkan efek inflamatori, tapitidak memiliki kemampiam yang cukup dalam menghadapi infeksiHBV. Secara umum terjadi peningkatan non-specific CD8+ T-Cellsdan pengurangan HBV-specific CD8+ T-Cells.

Hiporesponsif dari CD4+ T-Cells pada pasien yang terkenainfeksi kronis juga ditemukan. Hiporesponsif dari CD4+T-Cellsadalah sebagai akibat dari fungsi DCs yang terganggu.

CD25+ CD4+ T-Cells terlibat dalam inhibisi reponproinflamasi, hal ini dimaksudkan untuk mencegah terjadinyakerusakan lebih lanjut pada jaringan hati akibat adanya responimun. Aktivitas Regulatory T-Cells akan membatasi kemampuanproliferasi dari HBV-specific CD8+ T-Cells atau mengurangiproduksi sitokin antiviral seperti IFN-gamma maupun TNF-alpha.

Pada infeksi kronis HBV juga terjadi gangguan dalamsistem immun bawaan. Reseptor TLR2 telah ditemukan menurunsecara drastis pada HBV, khususnya pada infeksi positif HBeAg.Jumlah sel NK juga menurun secara drastis dan menjadi tidakbegitu fungsional dalam menghadapi infeksi. Gangguan innateimmune system memiliki kontribusi dalam perkembangan infeksiakut ke kronis.

(Gambar 8. Respon Imun terhadap infeksi HBV)

Referensi

1. Harrison’s Infectious Disease2. Mandell, Douglas, and Bannett’s Principle and Practice

of Infectious Disease3. Immunopathogenesis of Hepatitis B Virus Infection ( J

Judy Chang and Sharon R Lewin)4. Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan Republik

Indonesia5. World Health Organization