ANTICOAGULANTESHBPM Y NUEVOS

HOSPITAL FEDERICO LLERAS ACOSTAROTACION MEDICINA INTERNA

INTERNO CESAR RICARDO MARTINEZ RAMOSUT

ENOXAPARINA• La enoxaparina es una heparina de bajo peso

molecular.• Es una sal sódica.• En sistema purificado in vitro, enoxaparina posee una

actividad anti-Xa elevada (alrededor de 100 UI/mg) y una débil actividad anti-IIa o antitrombínica (aproximadamente 28 UI/mg). Estas actividades anticoagulantes están mediadas a través de la antitrombina III (ATIII) teniendo en

humanos actividad antitrombótica. Inhibición ATIII dependiente de otros factores de coagulación

como el factor VIIIa, la inducción de la liberación del inhibidor de las vías del factor tisular (TFPI) así como una liberación reducida del factor de von willebrand (vwf) del

endotelio vascular a la circulación sanguínea. Estos factores contribuyen al efecto antitrombótico global de

la enoxaparina.

La farmacocinética de enoxaparina, parece ser lineal en los intervalos de dosis recomendados.

La enoxaparina sódica se metaboliza en un primer paso en el hígado por desulfatación .

Es un principio activo con un aclaramiento bajo; el aclaramiento plasmático medio anti-Xa es de 0,74 L/h después de una perfusión intravenosa durante 6 h de 1,5 mg/kg. RENAL 10%. La eliminación de la enoxaparina y sus metabolitos sucede por las vías renal y biliar

Biodisponibilidad y Absorción BD Enoxaparina sódica tras la inyección por vía subcutánea, basada en la actividad anti-Xa, está próxima al 100 %. La actividad anti-Xa plasmática

máxima se observa 3 a 5 horas después de la inyección subcutánea.

Metabolismo

Eliminación

Contraindicaciones

Tratamiento 

TVPUna vez al día 1,5 mg/kg de peso o bien 1 mg/kg de peso (100 UI/kg) dos veces al día.

angina inestable e IAMsin onda Q

1 mg/kg de peso (100 UI/kg) cada 12 horas por vía subcutánea y administrada conjuntamente con aspirina

IAM con elevación del segmento ST

1mg/kg por vía subcutánea, seguido de la administración de 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas

Tratamiento del Infarto Agudo de miocardio con elevación del segmento

ST (IAMEST).Estudio multicéntrico, 20.479 pacientes con IAMEST susceptibles de recibir tratamiento con un fibrinolítico fueron randomizados recibiendo bien enoxaparina sódica en un solo bolo intravenoso de 30 mg más una dosis de 1mg/kg vía subcutánea seguida de una inyección de 1 mg/kg cada 12 horas vía subcutánea.

Enoxaparina en comparación con HNF disminuyó significativamente la incidencia de muerte por reinfarto de miocardio (9,9% en el grupo de

enoxaparina, comparado con el 12,0% en el grupo de heparina no fraccionada) con una reducción de un 17%

del riesgo relativo.Reducción del 35% del riesgo relativo para el reinfarto,

en comparación con el tratamiento con heparina fraccionada (P<0,00

FONDAPARINUX SÓDICOIndicaciones terapéuticas

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV).

Fondaparinux es un inhibidor sintético y selectivo del factor X activado (Xa).

La actividad antitrombótica de fondaparinux es consecuencia de la inhibición selectiva del factor Xa mediada por

(ATIII). Por su unión selectiva a la ATIII, fondaparinux potencia

(unas 300 veces) la neutralización innata del factor Xa por la ATIII.

La neutralización del factor Xa interrumpe la cascada de coagulación sanguínea e inhibe la formación de trombina y el

desarrollo de trombos.Fondaparinux no inactiva la trombina (factor II activado) y

no posee efectos sobre las plaquetas.PosologíaPacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor o abdominalLa dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg una vez al día.

TVP o de trombosis venosa superficial

TTO se debe continuar durante un mínimo de 30 días, y hasta un máximo de 45 días, en pacientes con alto riesgo de complicaciones tromboembólicas.

TVP – No se debe utilizar en pacientes con depuracion de creatinina <20 ml/min. En pacientes con un aclaramiento de creatinina en el rango de 20 a 50 ml/min, se debe reducir la dosis a 1,5 mg una vez al día . No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve.

Insuficiencia renal Pct con niveles depuración de creatinina comprendidos entre 20 y 50 ml/min debe reducirse la dosis a 1,5 mg una vez al día . No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve..

-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.- Hemorragia significativa, clínicamente activa- Endocarditis bacteriana aguda- Insuficiencia renal grave, definida por un aclaramiento de creatinina < 20 ml/min.

Contraindicaciones

Estudios clínicosEfectividad: el estudio Oasis 5 evaluó la seguridad y eficacia de fondaparinux vs. enoxaparina en una población de 20.078 pacientes con SCA sin ST, buscando evaluar el desenlace primario de muerte, infarto o isquemia refractaria a 9 días.A los 30 días se encontró disminución de la mortalidad en el grupo que recibió fondaparinux (2.9% fondaparinux vs. 3.5% con enoxaparina). Por su parte, en el estudio OASIS 6 se evaluó la eficacia y seguridad de fondaparinux en 12.092 pacientes con infarto con elevación del ST y se comparó con heparina no fraccionada y placebo en aquellos pacientes que no tenían indicación de heparina no fraccionada (grupo control) Se demostró una disminución del desenlace compuesto de muerte o reinfarto a los 9 días (8.9% placebo vs 7.4% fondaparinux) a los 30 días (11.2% en el grupo control vs 9.7%). La calidad de la evidencia para el SCA sin ST es considerada como alta, mientras para pacientes con SCA con ST se considera moderada. Para ambos grupos, la recomendación de la guía es fuerte a favor de emplear fondaparinux.

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES APROBADOS

DABIGATRÁN RIVAROXABÁN APIXABÁN

RIVAROXABÁNXARELTO

• Inhibidor potente y selectivo del factor Xa.• Se une al centro activo del factor Xa y lo inhibe de

manera reversible y competitiva.• Inhibe el factor Xa libre y el Xa unido en el

complejo protrombinasa.• Se absorbe vía oral y su biodisponibilidad es

superior al 80%.• La comida no interfiere en su absorción.• Pico plasmático se consigue a las 3 h y la semivida

es de 5-9 h en adultos jóvenes y 11-13 h en ancianos.• Un tercio se excreta vía renal sin metabolizar, y el

resto de forma inactiva vía renal y en heces en partes iguales.

• Prolonga el tiempo de protrombina y reduce el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA).

RIVAROXABÁNMecanismo de acción

• Inhibidor directo del factor xa altamente selectivo, con biodisponibilidad oral.

• La inhibición del factor xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos.

• No inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas. Está indicado clínicamente, se pueden medir los niveles de

rivaroxaban mediante ensayos anti-factor xa cuantitativos calibrados

Absorción Concentraciones máximas (cmax) de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido.

Absorción oral de rivaroxaban es casi completa y su biodisponibilidad oral es elevada (80% al 100%) , 2,5 mg y de 10 mg, independientemente de las condiciones de ayuno o alimentación.

Distribución Unión a proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92 % al 95 % aproximadamente y la albúmina sérica es el principal componente de unión.

Después de la administración por vía oral, la eliminación se ve limitada por la tasa de absorción. En jóvenes, la eliminación del plasma se produce con una semivida de eliminación de 5 a 9 horas y en personas de edad avanzada, con una semivida de eliminación de 11 a 13 horas.

Poblacionesespeciales

Sexo: No hubo ninguna diferencia farmacocinéticas y farmacodinámicas entre hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada , concentraciones plasmáticas mayores, debido a la disminución del

aclaramiento renal. No ajuste de la dosis. Peso corporal, < 50 kg ó > 120 kg tuvieron poco efecto en las concentraciones plasmáticas . No es

necesario un ajuste de la dosis. Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes cirróticos clasificados como Child Pugh B y C

• Debido a la elevada fijación a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.

• No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

• Debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min.

Falla renal

Interacción con Otros

medicamentos

• ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir).

• Inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp; y pueden, por lo tanto, aumentar las concentraciones plasmáticas (en promedio, 2,6 veces) aumento del riesgo de hemorragia

AINESNo se observó una prolongación del tiempo de sangrado clínicamente relevante después de la

administración concomitante

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética con rivaroxaban.

REACCIONES ADVERSAS

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo Hemorragia activa, clínicamente significativa. Lesión o enfermedad, si se

considera que tiene un riesgo significativo de hemorragia mayor. Tratamiento concomitante con cualquier otro

anticoagulante. Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia incluidos los

pacientes cirróticos con Child Pugh B y C

Embarazo y lactancia

Posología y forma de

administración

Prevención del ictus y de la embolia sistémica La dosis recomendada es de 20 mg de rivaroxaban una vez al día, que es también la dosis máxima recomendada. Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a

Xarelto

Pct tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, deberá interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando el valor del INR sea ≤ 3,0.

Pct tto por TVP, EP y en la prevención de sus recurrencias, deberá interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando el valor del INR sea ≤ 2,5.

Paso tratamiento con AVK a Xarelto, los valores de INR del paciente estarán falsamente elevados después de la toma de Xarelto. El INR no es un parámetro válido para medir la actividad anticoagulante de Xarelto, por lo que no debe utilizarse.

Estudio ROCKET-AF RIVAROXABAN VS WARFARINA. PCT CON FA NO VALVULAR. PCT ˃RIESGO DE ICTUS, CON UNA MEDIA DE EDAD SUPERIOR Y UNA MEDIA SUPERIOR PUNTUACION DE CHADS2.

14.264 PCT – DOBLE CIEGO 1 RAMA. WARFARINA –INR 2 A 3. 2 RAMA. RIVAROXABAN 20 MG/24H. (15 MG ACR30-49).

HEMORRAGIAS EN LOCALIZACIONES ANATOMICAMENTES CRITICAS, FUERON MENOS FRECUENTES EN PCT TTO CON RIVAROXABAN.

0.8% AÑO, FRENTE A 1.2% AÑO.

APIXABÁN• El apixabán es un inhibidor selectivo y

reversible del centro activo del factor Xa.• Inhibe el factor Xa libre y el que está

unido en el complejo protrombinasa.• Se absorbe vía oral y su biodisponibilidad

es superior al 50%. • El pico plasmático se consigue a las 3 h y

su semivida puede oscilar entre 8 y 15 h. • Aproximadamente el 25% se excreta vía renal,

mientras el resto aparece en las heces

APIXABANMecanismo de acción No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. Apixaban inhibe el factor Xa libre y ligado al coágulo, y la actividad

protombinasa. No tienen efectos directos sobre la agregación plaquetaria sino que

inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, apixaban previene tanto la formación de trombina

como la formación de trombos.

Como resultado de la inhibición del factor Xa, apixaban prolonga las pruebas de coagulación como el tiempo de

protrombina (TP), INR y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa).

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular novalvular (FANV) con uno

o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años;

hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática (≥ Clase 2 escala NYHA).

PosologíaLa dosis recomendada de Eliquis es de 5 mg administrados dos veces al día por vía oral.

Cambio (AVK) a Eliquis, discontinue eltratamiento con warfarina u otro tratamiento con AVK e inicie el tratamiento con Eliquis cuando INR sea < 2,0.

Insuficiencia renal

Pacientes con ACR<15 ml/min, o en diálisis, no se recomienda apixaban.

Insuficienciahepática

Contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de sangrado

Peso corporal No se requiere ajuste de dosis.

Sexo

Pacientes de edad avanzada

Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo Sangrado activo, clínicamente significativo. Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante Lesión o patología si se considera que supone un riesgo significativo de sangrado mayor. Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante

Estudio AVERROES Apixabán con ácido acetilsalicílico en la prevención del ictus

en pacientes con FA para quienes no se consideraba adecuada la warfarina.

5.599 pacientes con apixabán 5 mg/12 h o a ácido acetilsalicílico con dosis entre 81 y 324 mg/24 h.

(ictus o embolia sistémica) se observó en el 1,6%/año en el grupo de apixabán y el 3,7%/año en el grupo de ácido acetilsalicílico.

Tasas de mortalidad fueron del 3,5%/año en el grupo de apixabán y el 4,4%/año en el grupo de ácido acetilsalicílico.

Los sangrados intracraneales ocurrieron en el 0,4%/año en el grupo de apixabán y el 0,5%/año en el grupo de ácido acetilsalicílico.

El estudio tuvo que suspenderse prematuramente, por superioridad del apixabán: mostraban menos eventos tromboembólicos sin incremento del riesgo hemorrágico, comparados con el grupo de ácido acetilsalicílico.

Estudio ARISTOTLE Apixabán con la warfarina. 18.201 pacientes con FA y una puntuación CHADS2 de 2,1 de media y se los aleatorizó a warfarina (INR 2-3) o apixabán 5 mg/12 h.

Dosis de apixabán se disminuyó a 2,5 mg/12 h para los pacientes con dos o más de los siguientes criterios: más de 80 años de edad, peso < 60 kg o creatinina > 1,5 mg/dl.

Tasa combinada de ictus isquémico o hemorrágico y embolia sistémica fue del 1,27%/año en el grupo de apixabán y el 1,60%/año en el grupo de warfarina

La tasa de sangrado mayor fue más baja en el grupo de apixabán que en el de warfarina.

Menor mortalidad por cualquier causa en el grupo de apixabán: el 3,52 y el 3,94%.

Dabigatrán etexilatoPradaxa 75 mg cápsulas duras

Mecanismo de acción

Se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado.

El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible y constituye el principal principio activo en plasma.

La trombina permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de

trombos.Inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida

por trombina.

DABIGATRÁN ETEXILATO• Se transforma por las esterasas en dabigatrán,

que es su metabolito activo. • Es un inhibidor directo de la trombina.• La biodisponibilidad vía oral es baja, del 6%. • El pico plasmático se consigue en 2 h y la

semivida es de 8 h tras una dosis única y de 12-17 h tras múltiples dosis.

• El 80% se elimina vía renal sin metabolizar. • Prolonga el ttpa y tiene un efecto mínimo en

el tiempo de protrombina. Prolonga el tiempo de trombina de una manera dependiente de la dosis.

• El tiempo de ecarina y el tiempo de trombina diluido con plasma son las pruebas más recomendables para evaluar las concentraciones de dabigatrán

Indicaciones terapéuticasPrevención episodios

tromboembólicos venosos

Evaluación de la función renal en todos los pct• Antes de iniciar tto , evaluar la función renal (ACr),

excluyendo pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min)

• Pradaxa está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave

• Evaluar la FR cuando durante el tto se sospeche de una disminución de la función renal (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos)

DOSIS Pct con IRM ACR 30-50, se recomienda 150 mg,

al dia. Uso concomitante de pradaxa con inhibidores de

leves a moderados de la glicoproteína-p (gp-p), esto es amiodarona, quinidina o verapamilo, se recomiendan 150 mg al dia, con IRM 75 mg al dia.

Pct ˃75 años, se recomienda 150 mg al dia. Pct peso ˂50 o ˃110, no es necesario ajuste.

CAMBIO TTODE PRADAXA A PARENTERAL, ESPERAR 24 HORAS.DE PARENTERAL A PRADAXA, 2 HORAS ANTES DE LA DOSIS SIGUIENTE.

Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes .

Pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min). Hemorragia activa clínicamente significativa.

Lesiones o enfermedades, si se consideran un factor de riesgo significativo de sangrado mayor; úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado.

Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante. Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia

Tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y dronedarona.

Prótesis valvulares cardíacas que requieran tratamiento anticoagulante

Pradaxa no requiere una monitorización rutinaria de la anticoagulación.

Estudio RE-LY Evaluó de manera enmascarada dos dosis de dabigatrán

comparándolas con warfarina de manera abierta (INR diana, 2-3) en 18.113 pacientes con FA no valvular y riesgo de ictus.

La tasa de ictus y embolias sistémicas por año fue del 1,69% en el grupo con warfarina, el 1,53% en el grupo de dabigatrán 110 mg/12 h y 1,11% con 150 mg/12h. La tasa de hemorragia mayor por año

fue del 3,36% en el grupo de warfarina, frente al 2,71%en el grupo de dabigatrán 110 mg y el 3,11% en el 150 mg.

La tasa de ictus hemorrágico por año fue del 0,38% en el grupo de warfarina, el 0,12% con dabigatrán 110 mgy el 0,10% con 150 mg.

La mortalidad total por año fue del 4,13% en el grupo de warfarina, el 3,75% en el grupo con dabigatrán 110 mg y el 3,64% en el grupo de dabigatrán 150 mg.

La conclusión es que la dosis de dabigatrán de 150 mg/12 h fue superior a la warfarina en la prevención

del ictus, mayor riesgo hemorrágico gastrointestinal, pero menor riesgo de hemorragia

cerebral.

Algunas guías no recomiendan el dabigatrán para pacientes con cardiopatía isquémica.

Algunos autores han analizado si el dabigatrán aumenta o la warfarina disminuye los eventos cardiovasculares

isquémicos, y no han encontrado diferencias significativas en las tasas de infarto.

Al contrario, han mostrado una disminución de los eventos

cardiovasculares totales en los pacientes tratados con

dabigatrán respecto a los tratados con warfarina.

GRACIAS