Genetik depressiver Störungen

Zeitschrift für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, 36 (1), 2008, 27–43

HintergrundDepressive Störungen gehören zu den häufigsten psychia-trischen Erkrankungen der gesamten Lebensspanne, die inumfassender Weise Kinder, Jugendliche und Erwachsene inihrem Fühlen, Denken, Erleben und Handeln beeinträchti-gen. Einer Schätzung der Weltgesundheitsorganisation zu-folge gehören depressive Störungen hinsichtlich Mortalitätund Funktionseinschränkungen nach dem Herzinfarkt zuden zweithäufigsten Erkrankungen weltweit (vgl. z.B. Mur-ray & Lopez, 1997).

Im ICD-10 und DSM-IV werden verschiedene Formendepressiver Störungen voneinander abgegrenzt, basierendauf spezifischen Symptomkonstellationen, der Dauer und

Schwere der Erkrankungsphasen sowie dem Krankheits-verlauf. Es werden unipolare Erkrankungen, in deren Ver-lauf ausschließlich depressive Episoden auftreten, von bi-polaren Erkrankungen, die durch das Vorliegen vondepressiven und manischen Krankheitsphasen charakteri-siert sind, unterschieden. Kernsymptome depressiver Epi-soden nach ICD-10 sind gedrückte Stimmung, Freudlosig-keit und Interessenverlust sowie eine Verminderung desAntriebs mit eingeschränkter Aktivität. Weitere häufigeSymptome sind kognitive Störungen sowie multiple soma-tische Beschwerden (Tab. 1). Diese Kriterien gelten gleicher-maßen für depressive Erkrankungen in der Adoleszenz undim Erwachsenenalter (Lewinsohn et al., 2003; Lewinsohnet al., 1998), im Kindesalter sind altersspezifische Aus-

Z. Kinder-Jugendpsychiatr. Psychother. 36 (1), © 2008 by Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern

Übersichtsarbeit

Genetik depressiver Störungen Gerd Schulte-Körne und Antje-Kathrin Allgaier

Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie,Klinikum der Universität München

Zusammenfassung: Depressive Störungen gehören weltweit zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen, die die psychische und psycho-soziale Entwicklung der Erkrankten nachhaltig beeinflussen. Meist beginnen die Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Anhand der Symp-tomatik, des Verlaufs und der Ursachen werden unipolare Depressionen von bipolaren Störungen, die durch depressive und manische Erkran-kungsphasen gekennzeichnet sind, unterschieden. Für die Entstehung dieser Erkrankungen spielen genetische Faktoren eine entscheidendeRolle. Familien- und Zwillingsstudien konnten das erhöhte Erkrankungsrisiko von Kindern in betroffenen Familien und die hohe Heritabilität,insbesondere von bipolaren Störungen, eindrücklich nachweisen. Die Suche nach prädisponierenden Krankheitsgenen mittels Kopplungs- undAssoziationsanalysen konnte in den vergangenen Jahren beachtliche Fortschritte erzielen. Insbesondere das s-Allel des Serotonintransporter-gens wurde wiederholt als Risikofaktor bestätigt. Meta-Analysen deuten allerdings auf relativ begrenzte Effekte einzelner Gene hin.

Neben genetischen Komponenten sind Umweltfaktoren maßgeblich an der Krankheitsgenese beteiligt: Bei unipolaren Depressionen wirddie Erkrankungswahrscheinlichkeit bei entsprechender genetischer Disposition wesentlich durch protektive oder pathogene Umweltfaktoren imSinne einer engen Gen-Umwelt-Interaktion moduliert.

Schlüsselwörter: Unipolare Depression, bipolare Störung, Genetik, Gen-Umwelt-Interaktion

Summary: The genetics of depressive disordersAmong the most common severe psychiatric disorders worldwide, depressive disorders are a leading cause of morbidity, the onset usually oc-curring during childhood or adolescence. Symptomatology, prevalence, outcome and treatment differentiate depressive disorder nosologicallyas being either unipolar depression or bipolar disorder, which is characterized by one or more episodes of mania with or without episodes ofdepression.

Genetic factors decisively influence the susceptibility to depressive disorders. Family studies and twin studies have been essential in defin-ing the magnitude of familial risk and liability to heritability, particularly in the case of bipolar disorder. In recent years, linkage and associa-tion studies have made great strides towards identifying candidate genes. Particularly the s-allele of the serotonin transporter has been repeat-edly confirmed to be a risk factor. Meta-analyses suggest, however, that the genetic contributions of the ascertained loci are relatively small.

Along with genetic factors, environmental factors are heavily involved. Gene-environment action plays a pivotal role, particularly in unipo-lar depression. The genetic disposition seems to be modulated by a protective or pathogenic environment. Early-onset disorders must be furtherinvestigated in future as studies to date are somewhat limited.

Keywords: unipolar depression, bipolar disorder, genetics, gene-environment interaction

DOI 10.1024/1422-4917.36.1.27

28 Schulte-Körne, G. und Allgaier A.-K.: Genetik depressiver Störungen

drucksformen entsprechend zu berücksichtigen. Häufig istdas klinische Bild einer Depression bei Kindern durch aus-geprägte Ängstlichkeit gekennzeichnet; diese kann auch derEntwicklung einer depressiven Störung vorausgehen oderals eigenständige komorbide Erkrankung neben der De-pression bestehen (Kovacs et al., 1989; Williamson et al.,2005). Weitere Symptome, die im Kindesalter auf eine mög-liche depressive Erkrankung hinweisen können, sind ver-stärkte Irritierbarkeit, Agitation oder eine mürrisch-reizba-re dysphorische Stimmung (Sonnenmoser, 2007). InAbgrenzung zu vor allem in der Pubertät häufigen Stim-mungsschwankungen sind klinisch relevante depressiveStörungen durch ihre Intensität, Dauerhaftigkeit und feh-lende emotionale Reagibilität gekennzeichnet; sie führenzu deutlichen funktionellen Einschränkungen und stelleneine Veränderung gegenüber dem prämorbiden Verhaltendar (Zalsman et al., 2006a). Diese Kriterien spiegeln sichim Klassifikationssystem der ICD-10 wider: Ausschlagge-bend für die Diagnosestellung des häufigsten Subtyps derunipolaren Depression, der depressiven Episode, ist dasVorhandensein von mindestens 4 von insgesamt 10 Krite-rien über eine Dauer von mindestens 2 Wochen (Rem-schmidt et al., 2006). Als weiterer häufiger Subtyp davonabzugrenzen ist die Dysthymie: Sie ist durch eine etwasleichter ausgeprägte Symptomatik gekennzeichnet, die je-doch über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren an-dauert.

Im Gegensatz zu depressiven Störungen zeichnen sichmanische Episoden durch gehobene oder gereizte Stim-mung und eine Steigerung des Antriebsniveaus aus. Typi-sche Merkmale sind überhöhte Selbsteinschätzung, Rede-drang, Verlust sozialer Hemmungen und ein vermindertesSchlafbedürfnis (Tab. 1). Neben diesen Merkmalen sind imKindes- und Jugendalter Stimmungsschwankungen, ein ge-steigertes Energieniveau, Hyperaktivität und erhöhte Ab-lenkbarkeit häufige erste Symptome (Kowatch et al., 2005).Erkrankungen, in deren Verlauf ausschließlich manischeEpisoden auftreten, sind äußerst selten, typisch ist die bi-polare Störungsform mit einem Wechsel manischer unddepressiver Episoden. Sind die manischen Episoden hier-bei stark ausgeprägt, wird nach DSM-IV eine Bipolar I-Stö-rung klassifiziert, im Falle schwächerer, hypomaner For-men eine Bipolar II-Störung.

Unipolare Erkrankungsverläufe sind häufiger als bipo-lare. Die Punktprävalenz unipolarer depressiver Störungenbeträgt ca. 5% (Alonso et al., 2004; Wittchen et al., 2000),die Lebenszeitprävalenz wird auf 14–18% geschätzt (Alon-so et al., 2004; Kessler et al., 2005), wobei Frauen doppeltso häufig betroffen sind wie Männer. Studien jüngeren Da-tums, möglicherweise bedingt durch den Einsatz sensitive-rer diagnostischer Kriterien und Instrumente, zeigen eineTendenz zur Zunahme depressiver Erkrankungen, insbe-sondere in jüngeren Altersgruppen (Alonso et al., 2004; Bir-maher et al., 1996; Wittchen, 2000).


Tabelle 1Symptomatologie depressiver und manischer Episoden

Depressive Episode Manische Episode

Affektstörung Affektstörung• Gedrückte Stimmung / Traurigkeit • Gehobene (oder gereizte) Stimmung• Freudlosigkeit • Deutlicher Stimmungswechsel• Angst

Antriebsstörung Antriebsstörung• Verminderte Aktivität • Aktivitätssteigerung• Interessenverlust • Rededrang• Ermüdbarkeit • Vermindertes Schlafbedürfnis

• Riskantes Verhalten, Hemmungslosigkeit• Verlust sozialer Hemmungen

Kognitive Störungen Kognitive Störungen• Formale Denkstörungen (Denkhemmung, Verlangsamung) • Formale Denkstörungen (Ideenflucht, Gedankenjagen)• Gefühle von Wertlosigkeit • Größenideen• Selbstunsicherheit • Überhöhte Selbsteinschätzung• Konzentrationsstörungen• Zukunftsangst• Grübeln, Todes- und Suizidgedanken

Somatische Beschwerden• Schlafstörungen (Ein-, Durchschlafstörungen, frühmorgendliches Erwachen)• Appetitverlust (oder -steigerung) • Entsprechende Gewichtsveränderung• Libidoverlust• Vegetative Beschwerden (Kopf-, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen)

Schulte-Körne, G. und Allgaier A.-K.: Genetik depressiver Störungen 29

Bereits im Kindesalter liegt die Punktprävalenzratedepressiver Störungen bei ca. 1–3% (Fleming & Offord,1990), in der Adoleszenz nimmt die Prävalenz auf das Dop-pelte zu (Lewinsohn et al., 1998). Bis zum Eintritt in diePubertät sind Mädchen und Jungen in etwa gleich häufigbetroffen, ab der Adoleszenz beträgt das Verhältnis vonFrauen zu Männern ca. 2:1 (Angold et al., 1998; Cohen etal., 1993; Reinherz et al., 1993).

Für bipolare Erkrankungen werden eine Punktprävalenzvon ca. 1% und ein Lebenszeitrisiko von 1–4% angenom-men (Kessler et al., 2005). Im Unterschied zur unipolarenDepression sind Männer und Frauen in etwa gleich häufigbetroffen. Sowohl unipolare als auch bipolare Störungenweisen einen episodischen Krankheitsverlauf mit großer in-terindividueller Variabilität auf, wobei bipolare Störungensich tendenziell durch häufigere Krankheitsphasen aus-zeichnen. Etwa 10–30% der Patienten mit affektiven Er-krankungen entwickeln einen chronischen Erkrankungs-verlauf (Keller, 1994; Wolfersdorf & Heindl, 2003), ca. 15%versterben durch Suizid (Guze & Robins, 1970). Das Risi-ko eines ungünstigen Krankheitsverlaufs mit höheremSchweregrad und häufigeren Rezidiven ist größer, wenn de-pressive Störungen sich erstmalig bereits im Kindes- undJugendalter manifestieren (Dunn & Goodyer, 2006; Leve-rich et al., 2007; Mondimore et al., 2006). Dies entsprichtBefunden einer stärkeren genetischen Belastung bei Early-Onset Störungen (Levinson, 2006; Todd & Botteron, 2002).

Ätiopathogenese

Für die Ätiologie depressiver Störungen wird heute allge-mein ein multifaktorielles Modell postuliert, in welchesverschiedene Einflussfaktoren in unterschiedlicher Ge-wichtung eingehen. Gut repliziert sind die Befunde zu Ver-

änderungen der Neurotransmission in den serotonergen, nor-adrenergen und dopaminergen Neurotransmittersystemen.Eine Auslenkung der Balance dieser Neurotransmittersys-teme entsteht auf der Basis prädisponierender genetischerFaktoren (Maier et al., 2000; Merikangas et al., 2002), Per-sönlichkeitsfaktoren wie z.B. erhöhter Angstneigung, Neu-rotizismus und Introversion und belastenden Faktoren wiez.B. einer frühen Traumatisierung durch Misshandlung undsexuellen Missbrauch. Die Interaktion von genetischer Prä-disposition und Umweltfaktoren ist, wie aktuelle Studienzeigen, ein gut validiertes Ursachenmodell (Abb. 1).


GenetischePrädisposition

Persönlichkeitsvariablen

OrganischeFaktoren

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erkrankung,Substanzen)

PsychosozialeFaktoren: Traumata,Verlusterlebnisse,chronischeÜberlastung, Stress

Depressive Symptomatik

IntermediierendeSysteme:

Neurobiochemische(Serotonin, Noradrenalin,

Dopamin) undneuroendokrinologische

Korrelate (Cortisol)

Umweltfaktoren Gen-Umwelt-Interaktion

Abbildung 1: MultifaktoriellesModell der Ätiopathogenesedepressiver Erkrankungen.

Genetik

Familienstudien

Die familiäre Häufung des Auftretens depressiver Erkran-kungen ist heute auf breiter Basis belegt (Tab. 2): Im Ver-gleich zur Allgemeinbevölkerung haben Verwandte de-pressiver Patienten ein etwa drei- bis fünffach erhöhtesRisiko, selbst an einer Depression zu erkranken (Farmer etal., 2000; Weissman et al., 2006; Weissman et al., 2005).Familiengenetische Untersuchungen seit den 60er-Jahrenhaben dazu beigetragen, unipolare und bipolare Erkran-kungsformen voneinander zu unterscheiden (Angst, 1966;Leonhard, 1959; Perris, 1966). Liegt eine unipolare Störungvor, steigt das Erkrankungsrisiko überwiegend für unipola-re Depressionen. Bei Patienten mit einer bipolaren depres-siven Erkrankung besteht jedoch für Verwandte ersten undzweiten Grades eine höhere Wahrscheinlichkeit sowohl fürbipolare als auch für unipolare Depressionen. Das gehäuf-te Auftreten unipolarer Depressionen in Familien von Pa-



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Faktoren, die das Erkrankungsrisiko beeinflussen, sindder Schweregrad und das Ersterkrankungsalter. Eine Formdes Schweregrades ist der rezidivierende Verlauf, der häu-fig mit einer erhöhten familiären Belastung einhergeht (Sul-livan et al., 2000; Zubenko et al., 2001). Die Bedeutung desErkrankungsalters zeigte sich bei bipolaren Störungen. Sofanden Rende et al. (2007), dass Probanden mit einem Be-ginn der bipolaren Störung vor dem 12. Lebensjahr signi-fikant häufiger eine positive Familienanamnese für depres-sive Erkrankungen hatten. Außerdem war die Häufigkeitvon Angststörungen, Aufmerksamkeitsdefizitstörungenbzw. Hyperaktivität, Substanzabhängigkeit und Suizidalitätbei Verwandten ersten Grades signifikant gegenüber den Fa-milienmitgliedern von Probanden mit Erkrankungsbeginnjenseits des 12. Lebensjahres erhöht.

Die Mehrzahl der Familienstudien untersucht die fami-liäre Häufung bei erwachsenen Patienten, die an einer De-pression erkrankt sind. Nachdem in den letzten Jahren diesteigende Zahl von Kindern und Jugendlichen, die einedepressive Störung entwickeln, bekannt wurde, werden zu-nehmend auch Kinder betroffener Eltern untersucht (sieheTab. 2).

Kinder mit einem betroffenen Elternteil erkranken häu-fig früher an einer depressiven Störung (unipolare Depres-sion und bipolare Störung) und sind meist schwerer be-troffen im Vergleich zu Kindern nicht-erkrankter Eltern.Sind beide Eltern betroffen, steigt das Risiko weiter (Liebet al., 2002, vgl. Tab. 2). Ein chronischer Verlauf dieser frühbeginnenden depressiven Erkrankungen bis ins Erwachse-nenalter ist wahrscheinlich (Wickramaratne et al., 2000).

Hirshfeld-Becker et al. (2006) untersuchten Kinder vonEltern mit bipolarer Erkrankung. Bereits im Alter von 7 Jah-ren war die Rate bipolarer Erkrankungen bei den Kindernerhöht. Ferner erhöhte die Erkrankung der Eltern das Risi-ko für unipolare Depressionen, das gesamte Spektrum derAngststörungen und für ADHS bei den Kindern.

Zwillingsstudien

Neben Familienstudien zeigen vor allem Zwillingsstudiendie Bedeutung genetischer Faktoren für depressive Störun-gen. Als gesichert kann heute gelten, dass die Heritabilitätbipolarer Erkrankungen deutlich höher ist als bei unipola-ren Erkrankungen. Studien jüngeren Datums ermittelten fürbipolare Störungen Konkordanzraten zwischen 40 und 70%für monozygote und zwischen 5 und 10% für dizygote Zwil-linge (Cichon & Rietschel, 2007; Maier, 2004), die Herita-bilität liegt zwischen 70–90% (Craddock & Forty, 2006).Das bedeutet, dass der genetische Anteil, der individuellePhänotypenunterschiede erklärt, um ein Vielfaches höherist als der Anteil von Umweltfaktoren.

Für unipolare Depressionen werden Konkordanzratenvon 23–50% bei monozygoten und 14–37% bei dizygoten



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Zwillingen berichtet (Craddock & Forty, 2006; Maier,2004). Die Heritabilität für unipolare Erkrankungen liegt inder Mehrzahl der Studien im Bereich von 35–70% (vgl. z.B.Sullivan et al., 2000). Eine Übersicht über die ermitteltenKonkordanzraten und geschätzten Heritabilitätswerte ingroßen Zwillingsstudien der letzten Jahre gibt Tabelle 3.


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Die Fragestellung, wie hoch die gemeinsame genetischeVarianz von unipolarer und bipolarer Depression ist, wur-de in einer Studie von McGuffin et al. (2003) untersucht.Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass beide Erkran-kungsformen etwa ein Drittel der genetischen Varianz tei-len.

Die Bedeutung genetischer Faktoren im Hinblick auf de-pressive Erkrankungen bei Kindern ist bisher kaum unter-sucht (Althoff et al., 2005; Thapar & Rice, 2006). Arbeitenzu unipolarer Depression basierten primär auf Selbst- undFremdratings depressiver Symptome ohne Einsatz eineroperationalisierten Diagnostik. Eine Arbeit jüngeren Da-tums an einem Kollektiv Jugendlicher bildet diesbezüglicheine Ausnahme; hier wurden DSM-IV-Diagnosen zugrun-de gelegt (Glowinski et al., 2003, Tab. 3). Die Heritabilitätfür depressive Störungen nahm vom 12. bis zum 23. Le-bensjahr zu. Hinsichtlich bipolarer Störungen kommen Alt-hoff et al. (2005) in einem aktuellen Review zu dem Er-gebnis, dass bislang nur eine relevante, speziell auf dasKinder- und Jugendalter fokussierende Zwillingsstudie pu-bliziert sei. Hudziak et al. (2005) schätzen die Heritabilitätder früh beginnenden bipolaren Störung in einer großenamerikanischen Zwillingsstichprobe anhand der CBCL aufca. 60%.

Molekulargenetik

Sowohl unipolare als auch bipolare Depressionen geltenwie die überwiegende Zahl psychiatrischer Störungen alsgenetisch komplexe Erkrankungen, da eine multifaktorielleGenese wahrscheinlich ist, zu der neben einer unbekanntenAnzahl krankheitsdisponierender Gene Umweltfaktoren,Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen gehören (Maier,2004; Warnke & Grimm, 2006).

Die Suche nach potentiell krankheitsverursachendenGenvarianten konzentriert sich im Wesentlichen auf zweiUntersuchungsmethoden, die Assoziations- und die Kop-plungsanalyse. Sowohl Kopplungs- als auch Assoziations-analysen zeigen aufgrund kleiner Stichprobengrößen,klinisch heterogen zusammengesetzter und zum Teil unzu-reichend charakterisierter Stichproben eine Tendenz zufalsch positiven Befunden, so dass eine Replikation positi-ver Befunde essentiell ist, um von validen Forschungser-gebnissen sprechen zu können (Maier, 2004).

Kopplungsanalysen

Seit Mitte der 80er-Jahre werden mit Hilfe genetischer Mar-ker Kopplungsuntersuchungen bei affektiven Störungen


durchgeführt. Inzwischen ist es gelungen, chromosomaleRegionen einzugrenzen, in denen sich höchstwahrschein-lich Kandidatengene befinden. Einschränkend ist festzu-stellen, dass keine der Regionen konsistent über alle Stu-dien hinweg nachgewiesen werden konnte, was zum einendie Vielzahl beteiligter Gene widerspiegelt, zum anderendie Variabilität der verschiedenen Studien bezüglich Phä-notypdefinition, Stichprobengröße, Ethnizität der Stich-proben sowie der eingesetzten molekulargenetischen undstatistischen Methoden.

Für unipolare Depressionen sind bislang nur vereinzel-te Kopplungsuntersuchungen publiziert worden. Die Chro-mosomregion 15q25–q26 wurde als Kandidatenregion fürunipolare Depression bestätigt (Holmans et al., 2007; Hol-mans et al., 2004; Levinson et al., 2007). Weitere Kandi-datengenregionen wurden darüber hinaus auf den Chro-mosomen 1p36, 12q23.3–q24.11 und 13q31.1–q31.3identifiziert (McGuffin et al., 2005).

Im Gegensatz zu den unipolaren Störungen liegt für diebipolaren Störungen eine Vielzahl von Kopplungsstudienvor (Abb. 2).

schizophrene Störungen gefunden worden, z.B. 13q33(McGuffin et al., 2005). Möglicherweise korrespondiert die-ser molekulargenetische Befund mit der z.T. überlappendenklinischen Symptomatik der beiden Störungen.

Die Divergenz der gefundenen chromosomalen Regio-nen weist aber auch auf die genetische und klinische Hetero-genität der bipolaren Störungen hin. Ferner unterstreicht dieDivergenz der Ergebnisse der Metaanalysen die Bedeutungder Methodik der Phänotypisierung, der klinischen Ein-ordnung der Symptome und auch der methodischen Unter-schiede der referierten Analysen (Cassidy et al., 2007; Eg-ger et al., 2001; Levinson, 2005).

Assoziationsanalysen

Eine Vielzahl von Assoziationsuntersuchungen liegt mitt-lerweile vor, jedoch nur in wenigen Studien wurden de-pressiv erkrankte Kinder und Jugendliche eingeschlossen.Das Auffinden von Kandidatengenen wird erheblich da-durch erschwert, dass Gen- und Umwelteffekte eng mit-einander interagieren und es Hinweise dafür gibt, dass einespezifische genetische Prädisposition erst in der Kombina-tion mit speziellen Belastungsfaktoren klinisch manifestwird (vgl. Gen-Umwelt-Interaktion). Insgesamt ist der der-zeitige Stand im Hinblick auf potentielle Kandidatengenefür depressive Störungen hinter der ursprünglichen Erwar-tung zurückgeblieben (Maier, 2004; Maier & Merikangas,2003).

Die Suche nach einem Kandidatengen für affektive Stö-rungen konzentrierte sich primär auf Gene des serotoner-gen Systems (Tab. 4). Einer der wesentlichsten Indikatoren


Für bipolare Störungen sind bislang drei Metaanalysenveröffentlicht, welche die bisherigen Ergebnisse aus syste-matischen Kopplungsuntersuchungen resümieren und zurecht unterschiedlichen Ergebnissen kommen (Badner &Gershon, 2002; McQueen et al., 2005; Segurado et al., 2003).Eine aktuelle Übersicht von Craddock und Forty (2006) be-schreibt sieben Kandidatengenregionen. Die am besten re-plizierten chromosomalen Regionen sind 6q, 8q, 13q und22q (Cichon & Rietschel, 2007). Der Beitrag dieser einzel-nen Loci für bipolare Störungen ist insgesamt jedoch gering.Einzelne Regionen sind auch als Kandidatengenregion für

Abbildung 2: Übersicht genom-weiter Kopplungsstudien vonCraddock, N. & Forty, L. (2006).Genetics of affective (mood)disorders. European Journal ofHuman Genetics, 14, 660–668. UPsteht für unipolare depressiveStörung, BP für bipolare Störung,SABP steht für schizoaffektiveStörung, bipolarer Typ.



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für die Bedeutung dieses Systems ist die Wirksamkeit derselektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) inder Pharmakotherapie depressiver Erkrankungen. Darüberhinaus konnten bei Patienten mit depressiver Störung inzahlreichen Hirnregionen Beeinträchtigungen serotonergerFunktionen nachgewiesen werden (Arango et al., 2002).Zentraler Ansatzpunkt der SSRIs ist der Serotonintrans-porter, der Serotonin aus dem synaptischen Spalt resor-biert. Das 5-HT SLC6A4-Gen auf Chromosom 17q ist vongroßer Bedeutung für den Serotonintransporter. Ins-besondere die Promotorregion des Serotonintransporter-gens 5-HTTLPR, welche die Genexpression steuert, wur-de mehrfach mit dem Auftreten depressiver Störungenassoziiert gefunden (Lotrich & Pollock, 2004). Eine beein-trächtigte Funktionalität des Serotonintransportersystemsaufgrund einer geringeren Expression des Serotonintrans-porters wurde wiederholt beschrieben. Bei Trägern desSLC6A4-Allels des Serotonintransporters (5-HTTLPR s/sbzw. 5-HTTLPR s/l) besteht ein erhöhtes Risiko, eine De-pression zu entwickeln (Lesch et al., 1996). Wie bei Kan-didatengenuntersuchungen meist der Fall sind die Befun-de diesbezüglich jedoch nicht homogen und z.T. auchwidersprüchlich (Nöthen et al., 2004). Eine Metaanalyse,in welche Daten von mehreren tausend Probanden eingin-gen, kam zu dem Ergebnis, dass der Effekt einzelner Geneinsgesamt klein ist. Für unipolare Depression ergab sich ei-ne signifikant erhöhte Häufigkeit des Genotyps 5-HTTLPRs/s, für bipolare Störung lag keine überzufällig häufig auf-tretende Assoziation vor (Lotrich & Pollock, 2004). Para-doxerweise ist dieser Befund der geringeren Expression desSerotonintransporters und der daraus folgenden funktio-nellen Beeinträchtigungen nicht ohne weiteres in Über-einstimmung mit dem pathogenetischen Modell derDepression zu bringen (Mill & Petronis, 2007): Der Sero-tonintransporter transportiert Serotonin aus dem sy-naptischen Spalt zurück und beendet damit die postsynap-tische Serotoninwirkung, was bei Trägern von 5-HTTLPRs/s mit eingeschränkter Effizienz geschieht. Dies führt beiTrägern des Risiko-Allels zu einer vergleichsweise länge-ren Serotoninwirkung im synaptischen Spalt. Genau dieserWirkmechanismus liegt selektiven Serotonin-Wiederauf-nahmehemmern zugrunde, um Depressionen effektiv zu be-handeln.

Gut belegt und mit den obigen Befunden in Einklang sindhingegen Befunde eines Zusammenhangs zwischen 5-HTTLPR-Polymorphismus und dem Ansprechen auf einePharmakotherapie mit SSRI: Patienten mit dem Genotyp 5-HTTLPR l/l, die einen effizient arbeitenden Serotonintrans-porter aufweisen, respondieren signifikant schneller undbesser auf die Behandlung mit SSRIs durch entsprechendeHemmung des Transportermechanismus (Rausch, 2005;Smits et al., 2007; Smits et al., 2004).

Neben den beschriebenen Kandidatengenen des seroto-nergen Systems wurde eine Reihe von weiteren Kandida-tengenen gefunden, die mit der bipolaren Störung assozi-iert sind (Tab. 4). So gibt es Hinweise auf eine Beteiligunggenetischer Marker im Gen G72, einem Aktivator der D-


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Aminosäureoxidase (DAOA) bzw. im Gen G30 (Abou Jam-ra et al., 2006; Detera-Wadleigh & McMahon, 2006; Far-mer et al., 2007), die ebenfalls mit schizophrenen Erkran-kungen assoziiert werden (Detera-Wadleigh & McMahon,2006; Kato, 2007). G72/G30 ist auf Chromosom 13q loka-lisiert, welches bereits in Kopplungsanalysen als potentiel-le Kandidatenregion postuliert wurde (s.o.).

handlung das Risiko für depressive Erkrankungen und auchfür andere psychische Störungen erhöhen (Brown et al.,2007; Brown et al., 1999; Molnar et al., 2001). Insbeson-dere bei schwerem, lang andauerndem (sexuellem) Miss-brauch ist das Erkrankungsrisiko erhöht. Außerdem führteine schwere Traumatisierung häufig zu einem früherenErsterkrankungsalter, zu einem schlechteren Ansprechenauf antidepressive Behandlung sowie zu einem höheren Ri-siko für einen rezidivierenden Verlauf der Depression. Beider Interpretation dieser Befunde ist jedoch zu berücksich-tigen, dass die Komponenten des Missbrauchs per se nichtvon anderen, damit häufig verknüpften Risikofaktoren ein-deutig abgegrenzt werden können, beispielsweise depres-siven Erkrankungen in der Elterngeneration, Ehekonfliktenund niedriger sozialer Schicht (Fergusson et al., 1996). DasRisiko der Entwicklung einer depressiven Erkrankung beiMissbrauchsopfern ist besonders groß, wenn gleichzeitigeine positive Familienanamnese für depressive Erkrankun-gen besteht. In diesem Fall kommt auch Verlusterlebnissen,insbesondere dem Tod naher Bezugspersonen, eine ent-scheidende Bedeutung für die Auslösung einer depressivenEpisode zu (Brent et al., 1993).

Ob gravierende Stressoren zu einer depressiven Erkran-kung führen, wird mit großer Wahrscheinlichkeit auchdurch die genetische Ausstattung moduliert.

In einer Reihe von Untersuchungen wurde gezeigt, dassTräger des s-Allels des Serotonintransportergens (5-HTTLPR s/s oder s/l) in Kombination mit belastenden Life-events (z. B. Arbeitslosigkeit, Schulden) und/oder Trauma-tisierung (körperliche und seelische Misshandlung) mitgrößerer Wahrscheinlichkeit an einer Depression erkranken(Cervilla et al., 2007; Kaufman et al., 2004). Erstmals wur-de der Zusammenhang zwischen einem Risikogenotyp undUmweltbelastung von Caspi et al. (2003) empirisch bestä-tigt (Abb. 3). Eine Misshandlung erhöhte erst dann das Er-krankungsrisiko für eine Depression, wenn der Risikoge-notyp vorlag (das s-Allel des Serotonintransportergens)(Caspi et al., 2003).


Ebenfalls viel Aufmerksamkeit hat die Untersuchung desBrain derived neurotrophic factor (BDNF) erhalten. Hier-bei handelt es sich um einen Nervenwachstumsfaktor, derbereits pränatal und bis ins Erwachsenenalter die neurona-le Plastizität beeinflusst. Eine Nukleotidvariation, die eineSubstitution der Aminosäure Valin durch Methionin bein-haltet (Val66Met-Polymorphismus), wurde mehrfach in Ver-bindung mit der bipolaren Störung, aber auch mit unipola-ren Depressionen gebracht (Neves-Pereira et al., 2002;Sklar et al., 2002; Strauss et al., 2005; Strauss et al., 2004).Dieser Zusammenhang konnte jedoch in einer Reihe vonArbeiten nicht nachgewiesen werden (Hong et al., 2003;Kunugi et al., 2004; Nakata et al., 2003; Oswald et al., 2004;Skibinska et al., 2004) und wurde verschiedentlich kritischkommentiert: Nach Ansicht von Groves (2007) wider-spricht dieses Ergebnis anderen Befunden, dass gerade dasMethionin-Allel mit höherer Aktivität des BDNF einher-geht und protektiv gegenüber Depressionen wirken müsste.Dafür sprechen auch die Ergebnisse der Studien von Sen etal. (2003), wonach das Val-Allel mit erhöhten Neurotizis-musscores assoziiert war, und von Lang et al. (2005), dererhöhte Werte für Traitangst bei Trägern des Val/Val-Ge-notyps gegenüber von Val/Met oder Met/Met fand.

Weitere Gene, die in Verbindung mit bipolaren Erkran-kungen gebracht wurden, sind das COMT- (Catechol-O-Methyltransferase-) Gen (Übersichten bei Craddock &Forty, 2006; Farmer et al., 2007), DISC1- (disrupted in schi-zophrenia1-) Gen (z.B. Kato, 2007) sowie Neuregulin 1(Übersichten bei Craddock & Forty, 2006; Farmer et al.,2007).

Gen-Umwelt-Interaktion

Dass neben den genetischen Komponenten ungünstige Um-weltbedingungen für die Entstehung depressiver Störungenebenso entscheidend sein können, zeigen auch die Ergeb-nisse der Zwillingsstudien, die abhängig von der Form derdepressiven Störung zu einer maximalen Heritabilitäts-schätzung von 85% kommen (s.o.). Sind Eltern von einerdepressiven Erkrankung betroffen, tragen deren Kindernicht nur ein erhöhtes genetisches Erkrankungsrisiko, son-dern weisen darüber hinaus häufig weitere psychische Vul-nerabilitätsfaktoren auf. So zeichnen sich depressive Elternvermehrt durch einen passiven, vernachlässigenden und ab-weisenden Interaktionsstil aus und sind Modell für negati-ve Selbstattribution, dysfunktionale kognitive Schemataund geringe Selbstwirksamkeitserwartung (Frye & Garber,2005; Hammen et al., 2004). Studien der Life-event-For-schung konnten zeigen, dass Vernachlässigung und Miss-

Durch die Verstärkung der Wirkung von gravierendenLebensereignissen bei Trägern des kurzen s-Allels bestehtdarüber hinaus eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine de-pressive Erkrankung mit höherem Schweregrad (Zalsmanet al., 2006b).

Eine neue Studie konnte hingegen keinen Zusammen-hang zwischen dem Genotyp und Life-events in Abhän-gigkeit des Vorliegens des Risiko-Allels (s/s und s/l) finden(Chipman et al., 2007). Uher und McGuffin (2007) kom-mentieren in einer Übersichtsarbeit der Studien aus den Jah-ren 2003–2007 diese divergierenden Befunde. Sie resü-mieren, dass in insgesamt 15 Studien die modulierendeRolle des Serotonintransportergens gezeigt werden konn-te. Außerdem wird der Zusammenhang auch durch neuro-physiologische Untersuchungen (Canli et al., 2006) und ex-perimentelle Arbeiten an Tieren gestützt (Barr et al., 2004).

Umgekehrt können bestimmte protektive Faktoren dasRisiko der Entwicklung einer depressiven Störung redu-zieren, auch wenn eine spezielle genetische Vulnerabilität


gegeben ist: So wiesen beispielsweise misshandelte Risi-kokinder mit dem Genotyp 5-HTTLPR s/s einen nur mini-malen Anstieg in Depressionsscores auf, wenn unterstüt-zende Bezugspersonen verfügbar waren (Kaufman et al.,2004). In einer neueren Studie konnte die Arbeitsgruppe umKaufman zeigen, dass das Risiko der Entwicklung einer de-pressiven Erkrankung bei Kindern durch eine stützendesoziale Umgebung auch dann reduziert werden kann, wennneben dem Risiko-Genotyp 5-HTTLPR s/s zusätzlich einweiterer Genotyp vorliegt, der vermutlich mit einemerhöhten Depressionsrisiko assoziiert ist, der BDNFVal66Met (Kaufman et al., 2006). Auch beim Vorliegenzweier genetischer Risikofaktoren war die Auftretens-wahrscheinlichkeit nur in Kombination mit Misshandlungbei gleichzeitigem Fehlen protektiver Faktoren signifikanterhöht (Kaufman et al., 2006). Diese Ergebnisse von Inter-aktionseffekten von BDNF Val66Met-Polymorphismus, 5-HTTLPR und negativen Life-events in der Kindheitkonnten von Wichers et al. (2007) an einer Stichprobe Er-wachsener repliziert werden. Interessant an der Studie vonWichers und Mitarbeitern ist, dass der BDNF-Genotyp(Met) und negative Erlebnisse im Kindesalter direkt das De-pressionsrisiko erhöhen. Das s-Allel des Serotonintrans-porters hatte zusätzlich modifizierende Einflüsse, indemdas Vorliegen des s/s- oder s/l-Genotyps das Erkrankungs-risiko weiter erhöhte. Die besondere Bedeutung dieser kom-plexen Gen-Umwelt-Interaktionen könnte auch darin lie-gen, dass die genetische Ausstattung eines Menschen nichtnur dessen Empfindlichkeit gegenüber Umwelteinflüssenbeeinflusst, sondern auch Einfluss nimmt auf sein Exposi-tionsverhalten gegenüber bestimmten Umgebungskonstel-lationen (Wichers et al., 2007).

AusblickDie molekulargenetischen Untersuchungen tragen wesent-lich zum Ursachenverständnis der depressiven Störungenbei. Insbesondere die Bedeutung der Interaktion zwischenGenen und der Gen-Umwelt-Interaktion wurde eingehenduntersucht und zeigt erstmals empirisch den Stellenwertdieser Interaktionen für psychiatrische Erkrankungen. Bis-her sind kaum funktionell relevante Mutationen gefundenworden. Es wird eine wesentliche Aufgabe sein, die gene-tischen Mechanismen zu verstehen, die für die Entstehungeiner Depression prädisponieren. Bisher wurden Kinderund Jugendliche nur vereinzelt in genetische Studien ein-geschlossen. Die vorhandenen Studien, die jüngere Alters-gruppen berücksichtigen, weisen aber darauf hin, dass dasErsterkrankungsalter ein entscheidender Prognosefaktorfür den weiteren Erkrankungsverlauf ist. Early-onset For-men sind mit einem höheren Schweregrad, verstärkter Re-zidivneigung und einer deutlich erhöhten familiären Belas-tung für depressive Störungen verbunden. Ihre Erforschungist insofern von besonderer Wichtigkeit, zumal hier von ei-ner stärkeren genetischen Beteiligung ausgegangen werdenkann (Levinson, 2006; Rende et al., 2007; Todd & Botteron,2002).

Ein weiterer Bereich, in dem großer Forschungsbedarfbesteht, betrifft den Einfluss des Geschlechts auf das Er-krankungsrisiko. Es ist bekannt, dass bis zum Eintritt in diePubertät kein geschlechtsspezifischer Effekt nachweisbarist, ab der Adoleszenz jedoch ein deutliches Überwiegenvon unipolaren Depressionen bei Frauen zu finden ist (An-gold et al., 1998; Cohen et al., 1993; Reinherz et al., 1993).Welche Parameter für die größere Vulnerabilität von Frau-en ab der Pubertät verantwortlich sind, ist bisher weitge-hend ungeklärt.

In den kommenden Jahren können die sich rasch weiter-entwickelnden molekulargenetischen Methoden dazu bei-tragen, die Genetik depressiver Störungen bei Kindern undJugendlichen an klinisch gut charakterisierten, großenStichproben zu erforschen und unser Wissen entscheidendzu vergrößern.

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Abbildung 3: Darstellung des Zusammenhangs zwischen Miss-handlung zwischen dem 3. und 11. Lj und der Erkrankungswahr-scheinlichkeit für depressive Störung in Abhängigkeit vom Ge-notyp (aus Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T. E., Taylor, A., Craig,I. W., Harrington, H., McClay, J., Mill, J., Martin, J., Braithwai-te, A. & Poulton, R., 2003. Influence of life stress on depression:moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301,386–389).


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Prof. Dr. med. Gerd Schulte-Körne

Direktor der Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und PsychotherapieKlinikum der Universität MünchenPettenkoferstraße 8aDE-80336 München


Genetik depressiver Störungen

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