Cascliniquesinterac.fsVirusrespiratoireschezl’immunodéprimé

Pr.FlorenceADER Maladiesinfec,eusesettropicales,CHUdeLyonLyonHEMINFstudygroupInserm1111,CentreInterna,onaldeRechercheenInfec,ologie,UniversitéClaudeBernardLyon1

florence.ader@chu-lyon

Lyon

studygroup

Histoire1

Femme32ansAplasiemédullaireidiopathiqueprogressive

31/01:Condi,onnementintensitéréduite

06/02:ProphylaxieGvHDSAT+ciclo+MTX

07/02:Allo-CSHgéno-id(frère)

CCenflash(mauvaisetoléranceSAT)

AplasiedèsJ0Entréesecteurstérile

08/02:Toux

15/02:Toux++Mucite+diarrhée

HC+Streptomi*sIMI+Vanco

18/02:Dyspnée/IRARéa

24/01TDMthoraxSansanomalie

Hypothèsesé,ologiquesvirales?Horsvirus,horsbactéries,quelle(s)autre(s)hypothèse(s)microbienne(s)?Moyensdiagnos,ques?Avantintuba,on(noninvasif)Aprèsintuba,on

Paramyxovirus:Virusrespiratoiresyncy,al(VRS),

Parainfluenzahumain(PIVh-1,-2,-3,and-4)Metapneumovirus(MPVh)

Rhinovirushumain(RoVh)3groupesA,B.andC,plusde100serotypes

Coronavirushumain(CoVh)GroupI-like(HCoV-229EandHCoV–NL63)

GroupII-like(HCoV-OC43andHCoV-HKU1)

PicornavirusesOrthomyxovirus

AdenovirusBocavirus

Polyomavirus

ARN ADN

LesfamillesdeCARV(horsgrippe)

Enfants<5aSujetsâgés

Maladiespulmonaireschroniques(TVO,DDB)

Transplanta,onorganesolide(poumons++)

Transplanta,onsdeCSH

Mbbasale

IL-33 IL-13,IL-4,IL-5Manifesta,onsasthma,formes

Decollementcellulesépithélialesinfectées(NS-2)

Co-infec.onsparcocciG+etBGN

Voiesaériennes

Clymphoïdesinnéesgp2

Progression de l’infec,on verslesVAINF

usionlycoprotéine

AdaptédeGriffithsC,DrewsSJ,MarchantDJ.ClinMicrobiolRev2017:30:277–319

VRStypeAetB

Schwarze&Mackenzie,Thorax2013

PNN,infiltra.onPNEoBouchonmuqueux

Epithelialcellnecrosis

Mucusplugging

AirwayHyporesponsiveness

DefectincytotoxicTcellCD8+-dependent

viralclearance

Aberrantimmuneresponse Hypoxia++

Bronchioli.sobliteranssyndromePeribronchialinfiltrates

écouvillonbilatéralnaso-pharyngépooléavecécouvillonoropharynxpostérieur

Kitmul.plexviruspneumotropes

RxthoraxTDMthoraxSPC

Grippe,VRSetautre(s)selonsaison,épidémio

Pa.entimmunodéprimésymptômesORLet/ourespiratoire±fébrile,périodeautomno-hivernale

Message1Algorithmediagnos,que

Cyclethreshold(?)

VASUPécouvillonbilatéralnaso-pharyngépooléavecécouvillonoropharynx>lavageetaspira,onnaso-pharyngées

VAINFBALF>aspira,onstrachéales

1.  Aspira,onnaso-pharyngée2.  Lavagenaso-pharyngé3.  Ecouvillonnaso-pharyngé4.  Aspira,ontrachéale5.  LBA

Techniquesetindica,onsdeprélèvements

HirschHHetal.,ClinInfectDis2013

Ecouvillonvirocult

AdaptédeECIL-4,HirschH.Hetal.,ClinInfectDis2013ChemalyRetal.,ClinInfectDis2014;59(S5):S344–51

Lesdatapooléespubliéessurlespa,entsd’hématologieexhortentà(BIII):

TraiterlesmaladiesàVRSdesVASUPàhautrisquedeprogresserverslesVAINF

TraiterlesmaladiesàVRSdesVAINF

Op.misa.onpronos.que

Message2:quitraiter?

Pa.entadulteID+symptômes+PCRVRS+

MALADIEdesVAINFInfec.ondesVASUP

Igpolyvalenteset

RIBAVIRINE*POouIV7-10j

FdRprogressionverslesVAINF?

Réa/défaillancerespiratoire/SDRACo-INFECTION(S)?PALIVIZUMAB#?

TDMthoraxSPC

IgIVpolyvalentes

±RIBAVIRINE*POouIV

Aggrava,on

MonitoringrespiPCRVRS

Monitoringaném

iehémoly,que

etfnrénale

*formeaérosolnondisponibleenFrance#ATUnomina,veANSM

Message3Algorithmethérapeu,que

Ribavirine(RBV)

Biodisponibilitéorale45-65%(aprèseffet1erpassagehptq)Inges,onrepas:graisseop,misa,onbiodisponibilité1.46Diffusion,ssulaire(Vd)lentemaisimportante,SNCinclus½vieLONGUE=150h(1dose)jusqu’à300h(dosescumulées)Pasdemétabolisa,onhptq=pasd’adapta,ondedosehépatotpathiechnqClairancedpdtedu:

-  poids(adapterdose/poids)-  fnrénale

GSNaik,MGTyagi,JClinExpHepatol2012;2:42–54

RBV:analogueguanosine

RBV

RBV-phosph.

IMPDeshydrogenase

GTPcellulaire

Th1

ManiementdelaRBVoraleouIVrecoECIL-4

30mg/kg/jourmax

Dosesprogressivementcroissantessur3j

Adapta.onfnrénale

ECIL-4,HirschH.Hetal.,ClinInfectDis2013

RBV

RBV-phosph.

IMPDeshydrogenase

GTPcellulaire

Anémiehémoly.quedose-dpdteetréversible

weeks

Déplé,onGTPetATPAcidoselac,que

Difficultépop°avechémopathiesConsidéréesévèresiperteHb>2g/dL

RBVPO14%(54/375pa,ents)RBVIV36%(405/1112pa,ents)

Transfusion

RinerAetal.PostgraduateMedicine2009;121:3,5-15GrossAEetal.AnnalsofPharmacotherapy2015;49(10)1125–1135GSNaik,MGTyagi,JClinExpHepatol2012;2:42–54

Palivizumab:Acmonoclonalhumanisérecombinantprophylac,quedel’infec,onàVRSdel’enfant

Andabakaetal.,CochraneDataBase2013

ATUANSM–15mg/kgdepoidscorporel(nbdecures?)

Hospitalisa.on

Admissionréa

Indica,ons et posi,onnement du Palivizumab chez l’adulteimmunodéprimé

Enaigu:pneumopathieàVRSsousRBVenétatcri,que?ProbablementEnprophylaxiepost-exposi,onsurlespa,entsimmunodéprimésàhautrisque?

-  Commentdéterminerl’exposi,on-  Délaidepost-exposi,on-  Coût/efficacité?????

Histoire2

Homme40ansTransplantérénalInhcalc.+CC

Fièvre39°CConjonc,viteToux

J+2Rashmaculo-papuleuxtorse/dos

J+4H°

J+5ACVetC3GIV40°CToux++Méningisme

HC+Streptopyogenes

J+6Dyspnée/IRARéa

Hypothèsesé,ologiquesvirales?Moyensdiagnos,ques?Avantintuba,on(noninvasif)Aprèsintuba,on

ParamyxovirusRougeole

1stdose 2ddose

Incuba,on8-123C’sCough/coryza/conjunc,vi,sKoplik(inconstant,specific)Rash

Laryngi,stracheo-bronchi,s

inters,,alneumoni,spost-measlepneumonia

ARDS acuteencephali,sseizures

post-infec,ousencephalomyeli,smeaslesinclusionbodyencephali,s

Lymphopenia+HypovitaminosisA

Contagiosity++,R0≈15

+Moraxellacatarrhalis

Ecouvillondemousse–1minlelongdesgencives

IgMouRT-PCR

Ecouvillonnaso-pharyngéRT-PCR

1

2

3

Salive

Grossesseetrougeole:6-10%pneumopathie

Contage

6jours

IgpolyvalentesIV1dose

200à400mg/kg

Préven,onvaccinaleROUGEOLE++(projetgrossesse)

ForniAL,SchlugerNW,RobertsRB.ClinInfectDis1994;19:454–62RafatC,etal.medicine2013;92(5):257

Bichonetal.Medicine(2017)96:50Medicine

RIBAVIRINE(CfHirschHH,ClinInfectDis2013)+VitaminA200000UI/j– IM– 4jVitamineApommadeophtalmique±IgIVpolyvalentes(hypogammaG)

Histoire3

Femme65aMMIgGlambda(7èlignede}mt)POMALIDOMIDE+EDX+DXMHypogamma+lymphopénie

Juillet2018Consulta,onderou,neTouxsècheDepuis10j

H°

Dyspnée/IRAHypxémieRéa

Hypothèsesé,ologiquesinfec,euses?

Biosang:PCRADENOVIRUS 5.8x106copies/mLPCRCMV 3.3x104copies/mL1-3B-D-Glucanes 795pg/mL

Queproposez-vous?

Enfant>adulteMaladieàADENOVIRUS(ADV)

IgIVpolyvalentes

Virémie≥1000copies/mLBRONCHO-PNEUMOPATHIE

CIDOFOVIR+Probenicid5mg/kg/sem2à3sem

Réévalua,on

AdaptédeECIL-4S.Maahes-Mar*netal.,TranplantInfectDis2012FeghoulLetal.ClinMicrobiolInfect2015;21:701–709

Monitoring

PCR

Certainessouches(sérotypesespèceC)sontsbàlaRBV

èLaboviro

Cidofovirenformula,onliposomaleBRINCIDOFOVIR?

Sauvetage:transfertadop.fdeCTL

Etlagrippe…?

Homme45ansTransplantébi-pulmonaire

Faut-ilaugmenterladosevaccinalean.grippalechezcertainessous-popula,onsàhautrisquedegrippegrave?

Plutôtoui,mais…

Targetpopula.on Design Safety Immunogenicity Efficacy References

Elderly

2fluseason2011-2013>65yDouble-blindMul,-center(Canada/US)Randomized15,998SDvs.15,991HD/!/Sanofi-Pasteurtrial

SAE9%SDvs.8.3%HD

Higherseroprotec,on(HAI,ters)

D+14,lab-confirmed.Overallyes,butstrain-dpdt

EfficacyofHDvs.SDInfluenzavaccineinolderadultsDiazGranadosCAetal.NEnglJMed2014;371:635-45.

Solid-organtransplanta,on

Fluseason2016-2017Double-blindRandomized77SDvs.84HD

NodifferenceinSAE

SignificantlyincreasedHigherseroconversionHigherGMTfoldincrease

NodataHigh-DoseFluvaccineinSOTNatoriYetal.ClinInfectDis2018;66:1699

Inac,vatedvaccineStandarddose15μgHA/strainvs.high-dose(HD)60μgHA/strain3HA/vaccinefor3or4circula,ngstrains

Examplesoftrials

Faut-ilaugmenterladosecura.ved’oseltamivirdanscertainessous-popula,onsprésentantunegrippegrave?

Faut-ilaugmenterladosevaccinalean,grippalechezcertainessous-popula,onsàhautrisquedegrippegrave?

Plutôtnon,mais…Mainresult References

CDC2009H1N1,Severeinfluenzaincri.callyills,300mg/d

Preven,onCentersforDiseaseControlandPreven,on.MorbMortalWklyRep201160:1–25

Hospitalizedpa.entsElderly>65y

1.  Primaryend-point:viralclearanceday+5Nobenefitonprimaryend-pointexceptforInfluenzaB+nooveralldifferenceinclinicaloutcome(02,H°,ICU)

1.  LeeN,etal.Aprospec,veinterven,onstudyonhigher-doseoseltamivirtreatmentinadultshospitalizedwithInfluenzaAandBinfec,ons.ClinInfectDis2013;57:1511–1519

2.  SouthEastAsiaInfec,ousDiseaseClinicalResearchNetwork.Effect of double dose oseltamivir on clinical and virologicaloutcomes in children and adults admi}ed to hospital withsevere influenza: double blind randomised controlled trial.BMJ2013;346:f3039

Cri.callyillpa.ents

Primaryend-point:differenceinICU-freedaysNobenefit

Welch SC etal. High-dose versus standard dose oseltamivir fortreatment of severe influenza in adult intensive care unitpa,ents.IntCareMed2015;41:1365–1366

PK/PD

Average plasma [oseltamivir] with a renallyequivalent dosing regimen of 75 mg twice dailyhavebeenreportedtobe2000-to4000-foldhigherthanthe50%MICforH1N1isolates

Ariano RE et al. Enteric absorp,on and pharmacokine,cs ofoseltamivir in cri,cally ill pa,ents with pandemic (H1N1)influenza.CMAJ2010;182:357–363

Faut-ilaugmenterladosecura,ved’oseltamivirdanscertainessous-popula,onsprésentantunegrippegrave?

Y-a-t-iluneplacepourunemul.thérapiean.viraledanscertainessous-popula,onsàhautrisqueprésentantunegrippegrave?

Faut-ilaugmenterladosevaccinalean,grippalechezcertainessous-popula,onsàhautrisquedegrippegrave?

Bof,mais…

BeigelJHetal.LancetInfectDis2017;17(12):1255-1265

SeoSetal.An*virTher.2013;18(3):377–386

HV,AMT(75mg),OSL(50mg)andRBV(200mg)x3/dayfor10days=noPKinterac,on6immunocompromizedpa,ents,1SAE

AMT(100mg),OSL(50mg)andRBV(200mg)x2/dayfor5daysSignificantdecreaseofviralsheddingatday+3Noclinicalimprovementofsymptoms

Danslapérioded’overlapVRS/Influenza,unebithérapieOSL/RBVdecouverturepeutêtreenvisagéechezl’immunodépriméaveca}eintesévère

dansl’a}entedeladocumenta,on

Alterna,vetypology:influenza-associatedIPAincri,callyillpa,ents

Garcia-VidalCetal.,ClinInfectDis2011

vandeVeerdonkFLetal.,AmJRespirCritCareMed2017

SchauwvliegheAFetal.,LancetRespirDis2018

VanderbekeLetal.,CurrOpInfectDis2018

Keypoints:•  H1N12009strain•  GMBALF•  CC•  High mortality-rate (55-70%),

especially when no underlyingdisease.

CARV(community-acquiredrespiratoryviruses)FacteursaisonnierPrélèvementparécouvillontypeVirocult®RT-PCRmul,plexviruspneumotropes+PCRADV(enfant++)GrippeVRSRougeole!!!Mesurespréven,ves++:vaccina,onan,grippale,évitercontageGrippe=Oseltamiviroral,ZanamivirIVVRS=ribavirine(RBV)±possibilitéIgIVspécifiquesPavilizumab(enfants++)ADV=cidofovir,brincidofovirIgpolyvalentesIV?Pneumopathiebactériennepost-viraleSyndromedebronchioliteoblitérante(SBO)Tranpslanta,on:dysfndugreffon,rejetaiguetchronique

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