fisiopatologia del dolor - ACMCB

MARTAFERRANDIZMACHCLINICADEL DOLOR

HOSPITAL UNIVERSITARIOSANTACREU I SANTPAUBARCELONA

FISIOPATOLOGIADELDOLOR

CONCEPTODEDOLOR

DOLOR

EXPERIENCIASENSORIALYEMOCIONALDESAGRADABLEASOCIADAONO

AUNALESIÓNTISULAROQUESEDESCRIBECON

LASMANIFESTACIONESPROPIASDETALLESIÓN

CONCEPTODEDOLOR- FACTORESSENSORIALES(fenómenos detransmisiónneurobioquímicos)

- FACTORESCOGNITIVOSYEMOCIONALES(fenómenospsíquicos)

◦ COMPONENTESENSORIAL:ComponentePerceptivo-discriminativo.Talycomoelsujetopercibeeldolorencuantoaintensidad,localización,duraciónycaracterísticasdelestímulo

◦ COMPONENTEAFECTIVO-MOTIVACIONAL:Responsabledelasensacióndesagradableasociadaaldolor.FACTORMODULADORMASIMPORTANTE.Modificalapercepciónyfacilitaonolaadaptaciónalsíntoma

◦ COMPONENTECOGNITIVO-EVALUATIVO:Influenciadeexperienciasanteriores,creencias,cultura..FORMADEAFRONTARSEALDOLOR

CONCEPTODEDOLOR◦ Haygrandesdiferenciasentrelosindividuosenlarespuestaoreacción anteunestímulonocivo

◦ Eneldolorcrónicooeneldolorquenocedeunavezresueltalalesióntisularyeldolorpersisteeneltiempo,seasocianimportantessíntomaspsicológicos

◦ Diferenciamos4conceptos:◦ NOCICEPCION::Fenómenosbiológicosdesencadenadosporaccióndelosestímulosnocivosantesdequelainformaciónseaconsciente

◦ DOLOR:Respuestaalanocicepción.Segeneraenlamédulaespinalyenelcerebrocomoconsecuenciadelestímulonociceptivo.Percepciónqueelindividuoexperimenta

◦ SUFRIMIENTO:Respuestaafectivanegativageneradaporelcerebrocomoconsecuenciadeldolorydefactorespsicológicos

◦ CONDUCTADELDOLOR:Accionesqueunapersonahacecomoconsecuenciadelalesióntisularydelsufrimiento.Importanciadelaprendizaje.

CONDUCTA

SUFRIMIENTO

DOLOR

NOCICEPCION

PROCESOCOMPLEJOMODULADOPORFACT:- SENSORIALES- COGNITIVOS- EMOCIONALES

1.- TRANSDUCCIÓN2.- TRANSMISIÓN3.- MODULACIÓN4.- PERCEPCIÓN

• Estímulonociceptivo-señaleléctrica:potencialdeacciónTransducción

• Informaciónperiférica-central• ME-Tálamo-CortezaTransmisión

• NeuronasintermediasenME• VíasdescendentesModulación

Percepción • Procesamientodelestímulonociceptivo encentrossuperiores

PERCEPCIÓNSUBCORTICALY AFECTO

Losestímulossensorialessepercibenenausenciadelacortezacerebral.Lasáreascorticalesparticipanenlainterpretacióndiscriminatoria,exactaysignificativadeldolor,yalgunoscomponentesemocionales.Lasimplepercepciónnorequierelacorteza

ELSISTEMASOMATOSENSORIALCórtex Somatosensorial

TálamoHipotálamo

Fibras ascendentesMesencéfalo

Médula

Médula espinal

Córtex Frontal

Fibras descendentes

Materia grisperiacueductal

Área asta posterior

Estímulos nocivos activan los receptores periféricos

TRANSMISIONTRANSDUCCION

Nociceptores

RespuestaEstímulo

Nociceptivo

Cuerponeuronalenraízdorsalganglio

Terminalesnerviosaslibresen

AstaDorsalME

FibrasCFibrasA

TRANSDUCCION

TRANSMISIONDELDOLOR

Ø RECEPTORES

Ø VIASDETRANSMISIÓN

Ø SUSTANCIASNEUROMODULADORAS

Trescomponentes

MECANISMOSIMPLICADOSENLAPERCEPCIONYTRANSMISIONDELDOLOR

TRANSMISIONDELDOLOR

Ø SISTEMAPERIFERICO

Ø MEDULAESPINAL

Ø CEREBRO

Tresetapas

TRANSMISIONDELDOLOREnlatransmisión delestímulonociceptivo desdelaperiferiahastaelSNC,intervienen3tiposdeneuronasdispuestasenserie:

ØFibrasNerviosasAferentesPrimarias:constituyenlaprimeraneuronadelasvíasdetransmisióndeldolor.

ØFibrasNerviosasAferentesSecundarias:sonlasneuronasespinalesdelasustanciagrisdelastaposterior

ØMecanismos Tálamo-Corticales:sonlasneuronasdetercerordenyseencuentrananivelsupraespinal

TRANSMISIONDELDOLORFibrasNerviosasPrimariasAferentes

ØPrimeraneuronadelasvías detransmisióndeldolor

ØSuextremodistalestáenlaperiferia:piel,músculosyvísceras

ØCuerponeuronalenelGanglioRaquídeodelaRaiz DorsaloenlosGangliosSensorialesdelosparescraneales

ØExtremoproximalacabaenelastaposteriordelaME,dondecontactaconlasneuronasdesegundoorden

ØSuextremodistalysuextremoproximalsonbioquímicamenteequivalentes:elnociceptor puedeenviarmensajesdesdecualquieradelasdosterminales


ØLasfibrassensorialespuedenserMIELINICASOAMIELINICAS

ØSeclasificansegún suestructurayvelocidaddeconducción:Ø FibrasA( Aα,Aβ,Aγ y Aδ )Ø FibrasBØ FibrasC

lasfibras queintervenenenlatransmisión nociceptivafisiológicasonlasfibras Cy lasAδ

TRANSMISIONDELDOLORNociceptores.ReceptoresSensoriales

Ø Lasterminaleslibresdelasfibrassensorialesprimariasconstituyenlosnociceptores, quepuedenser:Ø CutáneosØVisceralesØMuscularesØArticulares

ØSólorespondenaestímulosnocivosytrasmitensuinformaciónalSNCØSelocalizanenlasterminaleslibresdelasfibrasCamielínicas ylasfibrasA𝛅mielínicasØLosnociceptores A𝛅 seactivansóloporestínulos mecánicos

ØLosnociceptores Csonpolimodalesyseactivanporestímulosmecánicos,térmicosoquímicos,comolosmediadoresdelainflamación(aa excitatorios,neuroquininas,serotonina,NAehistamina,)yfactoresdelcrecimiento(factoresdecrecimientoneuronal),liberadosporlalesióntisular.


Mecánicosdealtoumbral:pinchazos,pellizcos…

2.- NOCICEPTORESC:Polimodales:mecánicos,térmicos,químicos.


N.CUTANEOS:◦ A- 𝛅 : Dermisyepidermis.Mielínicos.Vdeconducciónrápida.

◦ Camielínicos.Vdeconducciónlenta.

N.MUSCULOARTICULARES:◦ Músculo:A𝛅 yC◦ Articulaciones:

N.VISCERALES:◦ Lamayorpartefibrasamielínicas.◦ 2tipos:altoumbraleinespecíficos.

TRANSMISIONDELDOLORØLosnociceptores transformanlosestímulos querecibenenpotencialesdeacciónatravésdelasfibrasaferentessensorialesprimariasydeahíalastaposteriormedular

ØElumbraldedolordeestosreceptoresnoescte ydependedeltejidoendondeseencuentren

ØAlproducirseundañotisularsedesencadenaunareacción inflamatoriaconliberacióndemediadorescelulares(quininas,aminas,citocinas,factoresdecrecimiento,prostanoides…)à aumentodeproducción,transporteeinserciónenlamembranadecanalesiónicosvoltajedependientes, loscualesaumentanlasensibilidaddelosnociceptores antelosestímulos

ØSENSIBILIZACIONPERIFERICA:Formadeplasticidadfuncionaldelnociceptor provocadaporelestímulo,enlaquesedisminuyeelumbraldeactivacióndelnociceptor yseaumentalaexcitabilidaddelamembranaàHIPERALGESIAYALODINIAPRIMARIA

ØElloseproducefundamentalmentegraciasalincrementoenlaconductanciadeloscanalesdelsodiovoltajedependientes.

ØEnestoscasos,lahipersensibilidadselimitaaláreadeldañotisular


ØLosnociceptores tb tienenunafunción eferenteeneltej dondeseencuentran,mediantelaLIBERACIONDENEUROPEPTIDOS(sustanciaPyCGRP),desdelasterminalesdelosnociceptores sensibilizados

ØExisteunaactividadantidroma atravésdelreflejoaxónico delaraiz dorsal

ØEstereflejoesatravésdelasramificacionesdelapropiafibra

PAsetransmitendeunaterminaciónaxonal aotra

másliberacion desust PyCGPR

VD,Extravasaciónplasmática,atraccióndemacrófagos,Degranulación demastocitos

INFLAMACIONNEUROGENICA:ProcesoInflamatorioproducidoporlosnociceptores

TRANSMISIONDELDOLORFibrasNerviosasAferentesSecundarias.NeuronasdeSegundoOrdenoSegundaSinapsis

LasustanciagrisdelaMEestáconstituída porcuerposneuronalesyxcélulasdelaglía,comportándosecomolaprimeraestaciónsinápticadondetendránlugarlosfenómenosdeprocesamientoymodulacióndelimpulsonociceptivo.

LáminasI-VI,yX:AstaPosteriorMedularLáminasVII-IX:AstaAnteriorMedular

FibrasA 𝛅 cutáneas:I,VFibrasC:IIyenmenornºI,IIINociceptores muscularesyartic :I,V,VINociceptores viscerales;i,V,X.


Enelastaposteriordelamédula espinalsepuedenidentificardiferentestiposdeneuronasnociceptivas desegundoorden,quesegúnsusaferenciasseclasificanen:

- NeuronasdeClaseI:Sóloseactivanporfibrasaferentesdebajoumbralnonociceptivas.Sonmecanorreceptores.

- NeuronasdeClaseII,Multirreceptoras odeamplioumbraldinámico(WDR):PredominanenlaláminaVIysecaracterizanporquerespondenalafrecuenciadedescargasegúnlaintensidaddelestímuloyporlacapacidaddemantenerlarespuestaanteestímulosrepetidos.

RecibenaferenciasdelasfibrasA𝛅 yCytb fibrassensorialesnonociceptivas AβyAα ,porloquerespondenagranvariedaddeestímulos químicos,térmicos,omecánicos,tantonocivoscomoinocuos,intengrando estímulosvisceralesysomáticos

Estánimplicadosenprocesosdesensibilizacion central

- NeuronasdeClaseIIIoNocireceptores:Básicamente enlaláminaI.Sólorespondenaestímulosmecánicosytérmicos.RecibenaferenciasdelasfibrasA𝛅 yC


ØTransmisión delainformaciónsensorialsomáticaestáfuncionalmenttesegregadaØSISTEMAESPINOTALAMICOANTEROLATERAL:canalizatransmisióndolorosaytérmicaprocedentedelapiel,músculosyarticulacionesØSISTEMADECORDONESDORSALESOLEMINISCALES:transmitenestímulosinocuoscomotacto,presiónovibración.

Existenotrosmenosconocidosqueproyectanalasustanciareticulardelamédula,almesencéfaloyalhipotálamo,comosonelEspinoreticular yel

Espinomesencefálico respectivamente

SOMATOSENSORIAL

CORTEZACINGULARANTERIOR

LÍMBICA

VÍASDELDOLOR

MEacentrossuperiores

TractoEspinotalámico Núcleolateraltálamo

TractoEspinoreticular

Núcleomedialtálamo

PAG&NRM

Lemniscomediodorsal

AferenciasNOnociceptivas*Aferencias

nociceptivas visceral

TRANSMISIONDELDOLORFibrasNerviosasAferentesSecundarias.NeuronasdeSegundoOrdenoSegundaSinapsisHAZESPINOTALAMICO

ØTRACTOESPINOTALAMICOLATERALONEOESPINOSTALAMICO:Ø Axonesmielínicos de2ºordenlocalizadosenlaláminaIdorsaldelaME.ØCruzanlalíneamediayasciendenporlaME,formandoelcordónlateralhastaproyectarseenlosnúcleosventralposteriorlateraldeltálamo(VPL)yenlapartemedialdeltálamoposterior,dondehacensinapsisconlasneuronastalámicas:NEURONASDETERCERORDEN

ØSEPROYECTANHACIALACORTEZASOMATOSENSORIALáreasSIySIIdelacircunvoluciónpostcentral,dondeseproducirálaconscienciadelasensacióndolorosaensuaspectodiscriminativo

ØTRACTOESPINOTALAMICOMEDIALOANTERIOR:ØAxonesdelasneuronasdesegundoordendelasláminas másprofundas:V,VIIØCruzanlalíneamediaysubenporlaMEhastaproyectarseenlaformaciónreticulardelaME,bulboraquídeo,protuberancia,mesencéfalo,sustanciagrisperiaqueductal,hipotálamoynúcleostalámicosmedialeinterlaminar.

ØSEPROYECTANHACIALACORTEZADELCINGULO,INSULAYCORTEZAPREFRONTALØLaactivacióndeestasáreaseslaresponsabledelapercepciónemocionaldeldolor(sensacionesdesagradables)yderespuestasreflejas

TRANSMISIONDELDOLORFibrasNerviosasAferentesSecundarias.NeuronasdeSegundoOrdenoSegundaSinapsisHAZESPINOTALAMICO

CORTEXPREFRONTAL

NUCLEOACUMBENS

AREAVENTROTEGMENTAL

TRANSMISIONDELDOLORFibrasNerviosasAferentesSecundarias.NeuronasdeSegundoOrdenoSegundaSinapsisSISTEMADECORDONESPOSTERIORES

ØFormadosporaxonesdelasneuronasdesegundoordendelasláminas profundasdelastadorsaldelamédulaespinal(láminasIV-VI),ydelaX,quesubenporelmismoladohastaproyectarseenlosnúcleosdorsalesdelbulboraquídeo,núcleográcilynúcleocuneado.

ØAllísecruzanhaciaelladoCLyasciendenatravésdelsistemadelleminisco medialhastacontactarconelnúcleoVPLdeltálamo.

ØTransmitenestímulosinocuosyestánimplicadosenlatransmisióndeldolorVISCERAL

VIASDELDOLORNEOESPINOTALAMICO,PALEOESPINOTALAMICOYARCHIESPINOTALAMICO

MECANISMOSTALAMO-CORTICALESNEURONASDETERCERORDENØLasvías queconducenlainformaciónnociceptiva desdelaperiferia,lleganaltálamooalhipotálamo

ØElTalamo eselprincipalcentrodeprocesamientoparalamayorpartedelossistemassensitivosantesdellegaralesestructurascorticales

ØSedivideendiferentesnúcleosenfuncióndesusconexionesconlasdiferentesláminasdelamédulaespinal

ØCuandoelestímulollegaalacortezacerebralescuandosetieneconscienciadeldolor.LasAreas másimplicadasson:ØCórtexsomatosensorial primarioysecundarioØParteanteriordelacortezadelcínguloycortezainsularØCórtexprefrontalyáreasdeasociaciónparietalesØEstructurassubcorticalescomoeltálamo

A) Esquema de les vies nociceptives ascendents i àreescerebrals implicades en el processament central deldolor.

B) Esquema de les àrees cerebrals en imatge deressonància magnètica: vermell: SI; taronja :SII; Verd:ACC; blau clar: ínsula; groc: tàlem; lila: PFC; blau fosc:escorça motora primària (M1). SMA: àrea motorasuplementaria; PCC: escorça del cíngol posterior; BG:ganglis basals; HT: hipotàlem; Amyg: amígdala; PB:nucli parabraquial.

SISTEMAMODULADORDESCENDENTE

Losestímulos nociceptivos activanalmismotiempolosmecanismosascendentesdetransmisióndelaseñalylosmecanismosinhibidoresquepuedensertantoanivelperiférico,comoespinal,comosupraespinal

LosmecanismosinhibidoresmejoridentificadossonlosqueseencuentranenelastaposteriordelaME,yestánconstituídos por:◦ Neuronasintrinsecas espinalesinhibidoras(actúananivelpresinático yseactivananteestímulosdolorososmuyprolongados)

◦ Fibrasdescendentesdeorigensupraespinal:◦ VíadelaSustanciaGrisPeriaqueductal (PAG)- Médularostralventromedial (RVM)- medulaespinal◦ Víadescendentenoradrenérgica

Figura 9.Esquema del sistema modulador descendent.

Línies vermelles representen les vies ascendents. Línies verdes, es corresponen amb les vies descendents. DRt: nucli reticular dorsal; RVM: medul·la rostral ventromedial; LC: nucli ceruli; PAG. Substància grisa periaqüeductal; CeA: amígdala nociceptiva; LA: amígdala lateral; BLA: amígdala basolateral; i: encèfal; ii: mesencèfal, iii: protuberància-bulb raquidi; iv: banya dorsal medul·la espinal.

NEUROQUIMICAENLATRANSMISIONDELDOLOR

q Durantelatransmisión ylamodulacióndelestímulonociceptivo

desdelaperiferiaaloscentrossupraespinales,intervienengran

númerodemediadoresquímicosysustanciastransmisoras.

qLatransmisiónnociceptiva eselresultadodelbalanceentre

lossistemasexcitadoreseinhibidoresquetienelugarenlaME.

TRANSMISIONSINAPTICATERMINALDELAFIBRAC

Fase interneuronalinhibitoria

AMPA

NMDA

Ca++

SustanciaP

Glutamato

GABAGlycina

PKC

P

P

(+)(+)

(+)PGE2

(-)

PGE2Na+

Receptores opioides

Receptores opioides

Inducción COX2NEURONAASTAPOSTERIOR

ROLDELOSNEUROTRANSMISORESEXCITATORIOS:- Glutamato- Aspartato,Medianlatransmisión sináptica aferente:activan losNMDA,loskinatos NO-MDAylosrAMPA.ElreceptorNMDAquepuede bloquear losiones magnesio,sólo actúaanteestímulosintensosyprolongados- ATP:actúa comotransmisorexcitatorio decélulasquesólorecibenseñalesdereceptoresdebajoumbral

INHIBITORIOS- GABA:transmisor inhibitorio anivel superior- Glicina: anivel medular- Norepinefrina:importante anivel delas vías descendentesenelastaposterior- 5-HT- Adenosina yAchAnalgesiaanivel medular ysuperior

FUNCIÓNALTERADA® HIPERALGESIA,DOLORNEUROPÁTICOOCRÓNICO

GABA = ácido g-aminobutirico; 5-HT = 5-hidroxitryptamina (serotonina); Ach = acetilcolinaDougherty PM, Raja SN. In: Benzon HT, et al, eds. Essentials of Pain Medicine and Regional Anesthesia

ROLDELOSNEUROPÉPTIDOS

EXCITATORIOS• Sustancia P,neuroquinina A• Ca2+,inducen sensibilización,hiperalgesia• Transmisores transinápticos

INHIBITORIOS• Somatostatina,encefalinas,endorfinas,dinorfinas?• Modulan elAMPc intracelular,K+

• Actúan enlosreceptores opioides µ,d,k

AMPc = adenosin monofosfato cíclicoDougherty PM, Raja SN. In: Benzon HT, et al, eds. Essentials of Pain Medicine and Regional Anesthesia

Eldañotisularliberasustanciasquímicas procedentesdelascélulasvascularesydelosmastocitosEstassustanciascomprenden:- iones:HidrógenoyPotasio- NT:Serotinina yNoradrenalina- Citocinas- Eicosanoides:PG,Tromboxanos,leucotrienos- Aminas:histamina- Ciininas- Factoresdecrecimientoneuronal(NGF)- Factordenecrosistumoral- Opioides

Ytb losnociceptores liberanNEUROPEPTIDOS:- SustanciaP- Glutamato- CGRP:péptidorelacionadoconelgendelacalcitoninaAsíseproducelaINFLAMACIONNEUROGENICA,lacualinducelaatraccióndemacrófagos,degranulacion demastocitos,queliberanhistaminayseproduceVASODILATACION,LIBERÁNDOSEOTRASCÉLULASINFLAMATORIAS,perpetuandoasi laSENSIBILIZACIONDELOSNOCICEPTORESPERIFERICOS

ACTIVACIONNOCICEPTIVA

ACTIVACION

ESTIMULOEXTERNO

Calor

Mecánico

Químico

DOLORYAUTOSENSIBILIZACION

POTENCIALESGENERADOS

POTENCIALESDEACCION

VR1

mDEG

P2X3

Ca2+

Canalessodiovoltajesdependientes

RESPUESTAFISIOLOGICAHABITUAL:ACTIVACIONDELCOMPLEJO“CANALIONICO-RECEPTOR”comotransductornociceptivo,generandocorrientesdespolarizantes enrespuestaaunestimulonociceptivo.


GLU

FibrasCterminales

GLU

µGABA-B

Adenosina

Gli-GABA

Interneuronainhibitoria

K+NK1mGluR

AMPAKAI NMDA

TrkB VGCC NSC GABA-AGLY

K+

GABA-BAdenosine

NEURONASNOCICEPTIVASASTAPOSTERIORMEDULAR


Laactivacion delosnocieptores periféricostienelugarmediantelosefectosdeestassustanciasalgogénicas sobrelaexpresiónyfuncióndelosCANALESIONICOS,queincluyencambiosenla

permeabilidaddelamembranaqueconduciráaladespolarizacióndelnociceptor yalageneracióndeunpotencialdeacciónqueseirátransmitiendo

desdeelaxóndelasfibrasprimariasaferenteshastaelastadorsaldelamédulaespinal

ACTIVACIONNOCICEPTIVA:CANALESIONICOS

vCANALESDELSODIOVOLTAJEDEPENDIENTES

Na 1,7;1,8;1,9;1,3

vCANALESDELPOTASIO

vCANALESDELCALCIO:sonlaprincipalvía dedespolarizaciónmediantelaentradadecalcioenlascélulas

vCANALESIONICOSCONTROLADOSPORLIGANDOS:v DetectoresdelAcido(ASIC:seactivanporladisminución delpHvTRP(canalesiónicos delpotencialdereceptortransitorio):canalescatiónicosnoselectivosqueactúancomotransductoresmolecularesdeestímulosnocivostérmicos,mecánicosoquímicos

Fundamentalesparalageneración delospotencialesdeacción

El dolor es el resultado del procesamiento de una gran cantidad de señales producidas a diferentes niveles del SNC y Periférico, generados en respuesta a estímulos provenientes del medio ambiente o del mismo organismo

Una de las estrategias para generar nuevos analgésicos se basa en el estudio de las bases moleculares que subyacen en la detección del estímulo doloroso, es decir de los RECEPTORES.

El receptor TRPV1 es el encargado de la detección de estímulos mecánicos, químicos y térmicos.

La activación del TRPV1 en neuronas sensitivas:◦ Genera señales que llegan al SNC donde se interpretan como DOLOR

y ◦ Tb provocan la liberación de Sustancias Proinflamatorias que

sensibilizan a otras neuronas a estímulos subsequentes.

CANALTRPV1qCanal Iónico: proteína transmembranal encargada de controlar el paso de iones a través de la membrana de toda célula viva. Son compuertas que se abren y se cierran frente a determinados estímulos.

qIdentificación del primer canal TRP (“potencial transitorio del receptor”) en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster).

q7 subfamilias: TRPC (canonical), TRPM (melastatina), TRPV (vaniloide), TRPA (anquirina), TRPN, TRPP (policístico), TRPML (mucolipina).

qSe expresa en neuronas del SNP, como en las neuronas del gl de la raiz dorsal, de los ganglios trigeminal y torácico vagal, y en fibras sensoriales C y A ð .

qCAPSAICINA Y RESINIFERATOXINA (RTX): agonistas mejor caracterizados y más utilizados del TRPV1

qAgonistas del TRPV1 pueden provocar dolor intenso al activar el canal, pero tb pueden producir la desensibilización de éste, utilizándose como analgésicos. Si los agonistas se aplican durante periodos prolongados, puede inducirse la muerte de las terminales nerviosas debido al aumento del calcio intracelular.

qLos CANNABINOIDES ENDOGENOS (Anandamida) tb pueden modular los canales TRPV1

ACTIVACIÓNDELOSTERMORECEPTORESDEPOTENCIALTRANSITORIO(TRPS)

Szallasi A et al. The vanilloid receptor TRPV1: 10 years form channel cloning to antagonist proof-of-concept. Nature Review, Drug Discovery. 2007;(6): 357-372

MentaVerdeAlcanfor

LaurelAndrographisPaniculata

Capsaicina

≥43ºC≥53ºC ≥33ºC ≥25ºC ≤23ºC ≤17ºCtºC

RECEPTORESTRPV1:Receptordepotencialtransitoriodetipovaniloide subtipo1

Canal catiónico no selectivo, regulado por ligando1Ampliamente distribuidos por el SNC y SNPExpresados de forma selectiva en nociceptores de Fibras C y en menor grado A ðPrincipal receptor involucrado en la sensación de dolorActivados por capsaicina y otros estímulos nocivos, para producir una respuesta dolorosa

TRPV1 están aumentados en el Dolor Neuropático

Cerebro: sensación dolorosa de quemazón

Médula espinalDespolarización e inicioPotenciales de acción

Neurona Sensitiva

CalorAcidosis

Activadores de TRPV1 3

MembranaNeuronal

Agonistasendógenos/

exógenosCapsaicina

Sobredosis Calcio, Disfunción mitocondrial, etc.

DesfuncionalizaciónLocalizada

MECANISMODEACCIÓNTRPV1:DESFUNCIONALIZACIÓN

Anand P & Bley K – British Journal of Anaesthesia 2011

TIPOSDEDOLOR

NOCICEPTIVO VISCERAL

NEUROPATICOCONALTO

COMPONENTEPSICOSOMATICO

CONOCIMIENTODELOSPRINCIPALESTIPOSDEDOLOR

DOLOR NEUROPÁTICODolor originado o provocadopor una lesión o enfermedaddel sistema somatosensorial

DOLOR NOCICEPTIVODolor provocado poruna respuesta inflamatoria o no inflamatoriaa un estímulo nocivo o potencialmente nocivo para los tejidos1

1. Adaptado de D. Julius et al., en S. B. McMahon y M. Koltzenburg. Wall and Melzack's Texbook of Pain, 5.ª ed. Londres: Elsevier; 2006, p. 35.

COEXISTENCIADELDOLORNOCICEPTIVOYDELDOLORNEUROPÁTICO

Ambos tipos de dolor coexistenen numerosasafecciones(dolor mixto)

DOLOR NEUROPÁTICODOLOR NOCICEPTIVO

Webster, L. R. Am J Manag Care 2008;14 (5 supl. 1): S116 a S122.Ross, E. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 1529 a 1530.

EJEMPLODEDOLORMIXTO:LUMBALGIACONRADICULOPATÍASECUNDARIAAHERNIADISCAL

Freynhagen, R. y R. Baron. Curr Pain Headache Rep 2009; 13: 185 a 190.

TRANSICIONDELDOLOR

AGUDO CRONICO

EL DOLOR CONTINUO

•Es un mecanismo de protección. •Presencia habitual de una lesión

nociva manifiesta.

•No cumple una funciónprotectora.

•Deteriora la salud y la funcióncorporal.

DOLORAGUDO

Lesión

DOLORCRÓNICO

≥ 3 a 6 meses

McMahon, S. B. y M. Koltzenburg. Wall and Melzack's Texbook of Pain, 5.ª ed. Londres: Elsevier; 2006, p. 205, 235 a 236.

SENSIBILIZACIÓNCENTRALSensibilizacionperiférica

Lesióntisular

• liberación fibra-C• Hiperalgesia (1°, 2°)• Alodinia• Activación de

receptores NMDA Médula espinal

SENSIBILIZACIONCENTRALØNEUROPLASTICIDADeslacapacidadquetieneelcerebrodeadaptarsecontinuamentealanuevainformación yalasexperienciasquerecibe

ØSerefiereaaquelloscambiosdinámicosyaseanfuncionalesy/oanatómicosquetienenlugarenelsistemanerviosocomoconsecuenciadeunaenfermedad

ØLaPLASTICIDADNEURONALserefierealacapacidaddelasneuronasparacambiarsufunción,estructuraoperfilquímicoanteunacircunstancia

ØTienelugaren:Ø NeuronasdelastadorsaldelaMEØNociceptores periféricos(Sensibilizacion Periférica)ØEstructurascerebralesqueparticipanenelprocesonociceptivo:médularostralventromedial (NVR),cortezadelcínguloanterior(CCA)oamígdala

ØVíasdelSNCySNPnolesionadas:PROCESODEREORGANIZACIONCOMPENSATORIA

SENSIBILIZACIONCENTRAL

AUMENTOPROGRESIVOENLARESPUESTADELSISTEMAALESTIMULOREPETIDO

PLASTICIDAD(DEPENDIENTEDELAACTIVACION:AUTOSENSIBILIZACION)

RESPUESTADENEURONASESPINALESAUNAESTIMULACIONREPETIDADE

FIBRASC,CONAUMENTODELTAMAÑODELOSCAMPOSRECEPTIVOS

YACTIVACIONNMDACENTRAL.SEDESARROLLAENHORAS

PLASTICIDADNEURONALYDOLOR1.-CAPACIDADDELASNEURONASPARAVARIARSUFUNCION,

PERFILQUIMICOOSUESTRUCTURA2.- RESPUESTAALOSESTIMULOSDOLOROSOS/INFLAMACION3.- TODOELLOCONTRIBUYEAALTERARLASENSACIONDEDOLOR

1.- ACTIVACION: iniciorápido,granintensidaddolorà reviertefácilWind-up(sumación )

2.- MODULACION: estimulos repetidosintensos,à revierteconlentitudSensibilizacion periféricaycentral

3.- MODIFICACION: estimulos intensosrepetidosyprolongadosolesiónnerviosaàmuyduradero

Dolorpersistente,neuropaticoWoolf and Salter, Science 2000; 288: 1765-1768

PLASTICIDAD(DEPENDIENTEDELAACTIVACION:WIND-UP)

MODULACIONDELSISTEMA:Cambiosreversiblesenlaexcitabilidaddeestructurasperiféricasycentralesmediadaspormodificacionespost-transduccionales dereceptoresycanalesiónicos,activadasporcascadasdeseñalesintracelulares.

MODIFICACIONDELSISTEMA:Alteracionesalargoplazoenlaexpresióndeneurotransmisores-canalesiónicos-receptoresoenlaestructura, conectividadosobrevidaneuronal

PLASTICIDADDEPENDIENTEDELAMODULACION DELARESPUESTANOCICEPTIVA

ESLAADAPTACIONALOSPROCESOSNOCIVOSINMEDIATOSODIFERIDOS

MODIFICACIONESANIVELDEASTAPOSTERIOR

AUMENTOENLAEXCITABILIDADDELASNEURONASDELASTAPOSTERIOR

PROPAGANDOSEAOTROSGRUPOSNEURONALES

PERDIDADEESPECIFICIDADYLOCALIZACION

PLASTICIDADDEPENDIENTEDELAMODIFICACION DELARESPUESTANOCICEPTIVA

vEXPRESIONDEGENES: regulaciónpositiva(upregulation)delaproteínadelcanaldelsodioespecíficodeneuronasyTPVR1.vCAMBIOFENOTIPICO(SWITCH):SP,CGRPyfactoresneurotróficosderivadosdelSNCdefibrasgrandesmielínicas detipoAyexpresióndelreceptoralfaadrenérgicoenlosaxones.vCONEXIONESSINAPTICASALTERADASenelastadorsal(SPROUTING)vMUERTECELULARdeinterneuronas enelastadorsaldebidoaexcitotoxicidad.

EnlaSENSIBILIZACIÓNelfenómenodeTOLERANCIA alosopioides yel

DOLORPATOLÓGICOesunaexpresiónde

PLASTICIDADNEURONAL.

1º Activación KINASAS

2º Inicio Fosforila NMDA receptores

1º Activación KINASAS

2º Inicio Fosforila NMDA receptores

Esto INCREMENTA LA EXCITABILIDAD NEURONAL por 10,20 o 30’ hasta que cesa el estimulo que lo ha iniciado.

3º MAP kinasas regulan la Hipersensibilidad a LONG-TERM

4º NMDA receptores à ENTRADA Ca2+

Este CIRCULO VICIOSO potencia la función de los rNMDA y su EFICACIA, por DEFECTO tambien AUMENTA la SENSIBILIZACION DOLOROSA.

SENSIBILIZACIONCENTRAL

ESTADODOLOROSOPERSISTENTEOCRONICOPUEDEDEBERSEAALTERACIONESDELSNCYNOAUNA

EXCITABILIDADNEURONALAUMENTADA

(OHIPEREXCITABILIDAD)

SINTOMADOLOR(MÁSQUEUNASENSACIÓNDESAGRADABLE)

• Disminuyeelcomfort,aumentalasalt psicosoc.

• Aumentodelamorbilidad

• Cronificación deldolor

• Aumentoestanciahospitalaria

• Aumentogastosanitario

ALTAPEVALENCIAINTRA-EXTRAHOSPITALARIA

CONSECUENCIASDELDOLOR

vCARDIOVASCULAR:Taquicardia;HTA,Trabajocardíaco

vPULMONAR:Hipoxia,Atelectasias,NeumoníavGASTROINTESTINAL:Náuseas,Vómitos,Ileo.vRENAL:Oliguria,Retenciónorina.vEXTREMIDADES:Dolormuscular,TVPvENDOCRINO:Catabolismoyconsumo02vSNC:Ansiedad,Temor,Fatiga.vINMUNOLOGICO:Disfunción.

CONCEPTODEDOLOR1.- Doloresunaexperienciamuycompleja

2.- Existenmuchosfactoresquedeterminanestasensaciondesagradable

3.- Elsistemanerviosotienecapacidadparaadaptarseadiferentessensaciones/estimulos

4- Existentambien aspectosambientalesysociologicos quedeterminánsupercepcion

PLANIFICACIONDELTRATAMIENTO

OBJETIVOSTERAPEUTICOSYLINEASDEFUTURO

CANALESDELSODIO:1.1,1.6-1.91.7:TipoN(Ziconotide);TipoT

SUSTANCIAP:◦ Menordeplección yliberacióndeNT

RNMDA:Sensibilidadcentral

OPIOIDES:RECEPTORSIGMA1Seexpresaenelastadorsal,locuscaeruleusAntagonistas:HaloperidolAgonistas:Pentazocina yFluvoxamina

GABA

INHIBIDORESRECAPTACIONMONOAMINAS

OBJETIVOSTERAPEUTICOSYLINEASDEFUTURO

CANALESTRP

FACTORCRECIMIENTONEURONALSeunealacombinacióndeTrkADoloragudoycrónico:AR,Espondiloartropatía,CistitisHemorrágicaTANEZUMAB(AcIGG2)

RECEPTORESANGIOTENSINAAT1YAT2:ElAT2estápresenteenelastadorsal,nervioperiférico,pielyvíscerasReceptorEMA401

UNIDAD DEL DOLOR

ESPECIALISTA

MEDICO DE ASISTENCIA PRIMARIA

fisiopatologia del dolor - ACMCB

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