Ewing Sarcoma: A Retrospective Study

12
Acta Clin Croat, Vol. 46, No. 2, 2007 211 Acta Clin Croat 2007; 46:211-222 Conference Paper EXPRESSION OF NY-ESO1 PROTEIN IN RENAL ONCOCYTOMA AND CHROMOPHOBE RENAL CELL CARCINOMA T. Bujas 1 , I. Paviæ 2 , T. Hudolin 3 , P. Raduloviæ 2 , A. Demiroviæ 2 , C. Le 4 , D.Tomas 2 , M. Belicza 2 , B. Krulin 2 1 Department of Pathology, General Hospital Karlovac; 2 Ljudevit Jurak University Department of Pathology, Sestre milosrdnice University Hospital Zagreb; 3 Department of Urology, Clinical Hospital Center Zagreb; 4 Department of Pathology General Hospital Zabok, Croatia AIM: The cancer-testis family of antigens is ex- pressed in a variety of malignant neoplasms and is si- lent in normal tissues, except for the testis. Expression of NY-ESO1 member of its family has been described in melanomas, germ cell tumors, certain carcinomas and sarcoma, but there is however little information on ex- pression in renal tumors. Oncocytoma is the most common benign solid tu- mor of the kidney, originating from the intercalated cells of the collecting duct. Macroscopically, the tumor usu- ally appears well circumscribed, surrounded with a pseu- docapsule, measuring usually up to 7 cm in largest di- ameter. A fleshy central scar is a characteristic finding in oncocytoma and may be observed in 33-54% of tu- mors. Necrosis, hemorrhage and calcification are rare findings. Serial cross sections macroscopically show ho- mogeneous mahogany colored tumor in contrast to ho- mogeneously light brown chromophobe renal cell carci- nomas (RCC). Microscopically, oncocytomas are com- posed of oncocytes, large cells with granular eosinophilic cytoplasm that show abundant mitochondria on electron microscopy. The most common appearance of tumor is arranging sheets or a tubulocystic or combined pattern. The nucleus appears smooth and round, with a minimal degree of nuclear atypia. The main differential diagno- sis is chromophobe RCC, which also may show granular eosinophilic cytoplasm. The aim of the study was investigate the expression of NY-ESO1 in renal oncocytoma and chromophobe RCC detected by immunohistochemistry. MATERIAL AND METHODS: We used computer database (Thanatos) from Ljudevit Jurak University Department of Pathology for the period from 1997- 2006 to identify all patients with diagnosed chromophobe RCC and renal oncocytoma. There were 9 chromophobe RCC and 10 oncocytomas. Male/ female ratio for oncocytoma and chromophobe RCC was 3:7 and 2:7, respectively. Monoclonal antibody NY-ESO1 was used for immu- nohistochemical staining. Melanoma and testicular tissue were used as posi- tive controls throughout the study. Immunohistochem- ical staining results were semi quantitatively expressed as follows: Negative reaction was marked with (-); Slightly positive reaction (up to10% of tumor cells) as (+); Moderately positive reaction (>10-50 % of tumor cells) as (++); Strong positive reaction (>50% tumor cells) as (+++). RESULTS: The average age of patients with onco- cytoma was 66.5 years (ranged 57.0 to 77.0). The size of tumor ranged from 0.9 to 8 cm (mean 3.6 cm). The expression of NY-ESO1 was observed in onco- cytoma tissue with strong reaction in 5 cases (50%), moderately positive in 2 (20%) and slightly positive in 3 cases (30%). Table 1. Immunohistochemical expression of tumor antigens NY-ESO1 in renal oncocytoma CASE AGE SEX TUMOR SIZE NY-ESO NY-ESO (years) (female/male) (diameter, cm) tumor normal renal tissue 1 62 Female 5.0 + + 2 57 Male 4.0 +++ 3 65 Female 3.0 +++ + 4 61 Female 1.7 ++ 5 77 Male 0.9 +++ + 6 68 Female 2.2 +++ ++ 7 68 Male 3.0 + + 8 55 Female 8.0 + + 9 69 Female 6.5 ++ + 10 70 Female 1.5 +++ ++

Transcript of Ewing Sarcoma: A Retrospective Study

���������������� ��������������������� ���

��������������� ������������� �������� ����

����������������� ���������

������������������

��������������������

���������

������������ ������������������� ��������������������������������� ����������!������"#�����$��%����

����&�'���'��(� ')���*+��,��������&�'��$����"-���������'�.��/�0������'+���&�'���'��(� ')���*+��1�'����������"��0������'+���&�'��2*��3-����&�'���'��(0����*+�������"����&�'�����'���2*��3-� ��&�'���'��( ')���*+�,��������&�'��23�/�����'�

��������� ������������ ������� ��� ��� ��� ��� �!������"�����#������������� �������������"����������������������$��%��!������������������&�'!���������()�'*+�����,��������������������,���"����,�"����������%� ���������$���%�����������������"������%�,$������������-�#���������������������!���������������$���&

+���������������������������,�� �����"��$�����������.�"��%��� ���� ������������������"��������������������� �"$��&���������������%������$���$�$�������������-�������$����,�"%��$�$"�"�-���������$�"�����$��%�����$� �$�$�����$�������������� ����"�������&����������������������������������������"� �������������"�����,���,��#�"���//�0�1�����$����&�(������%������� �� �"�������������� ��� ����"� �&�*������������������������������������-������ ���$������ ��������"��$�������������������� ���$������ ���,�-���������,���������������������23��4&���������������%�����������������������"������������%��� ��������-���� �$��������������������������������-��,$"����������"��������������������&�����������������������������$������� � �������������$,$��������������,��"������&

����$���$�����������������"��$"%�-������������"� ������$�����������&���������"����������"�� �����������������,��3��%�-�����������������-� �$�����������������������&

�����������������$"��-����#���� ���������!���������()�'*+�������������������"���������,��3��"������"�,�����$��������������&

���'3��5��(6��'�7+6*��8��$��"�����$��"���,����2�������4�����95:$"�#���;$�.<�=�#�����6������������������ �������������"������>>���� ���� �"������ ���� ��������-����"�� ���"� ��������,�3����"��������������&������-���>���������,�3����"�� �����������&

����?���������������������������"���������,�3���-���/����"����%��������#���&

������������,�"��()�'*+��-���$��"�������$��������������������� &

���������"�������$�������$��-���$��"�����������#������������$ ��$��������$"�&����$��������������������� ���$����-��������@$�������#�����!�����"��������-��A (� ���#���������-�����.�"�-����2�4�A *�� �����������#���������2$����� 1�����$��������4

���2B4�A ��"�������������#�� �������2C� �0 �1���� �$��

�����4����2BB4�A *�� � ������#�� ������� 2C0 1� �$��� �����4� ��

2BBB4&3'*=5�*�������#�� ��� �������������-��������

�������-�����&0������2� �"�0�& ������& 4&�������D�����$���� �"����� &>����E����2����/&����4&

�����!����������()�'*+��-����,��#�"�������������� ����$��-���� ��� � ������� �� 0� ������ 20 14%��"�������������#������2� 14��"���� �����������#���/�������2/ 14&

����������� ���� ���������������� �� ���� ���������������������������� �� ��� �

��*' �F' *'G �=�+3�*�H' ()�'*+ ()�'*+2����4 2������?����4 2"������%���4 �$�� �������������$�

�� �� I����� 0& B B�� 0� ���� �& BBB A�/ �0 I����� /& BBB B�� �� I����� �&� BB A�0 �� ���� &> BBB B�� �E I����� �&� BBB BB�� �E ���� /& B B�E 00 I����� E& B B�> �> I����� �&0 BB B� � I����� �&0 BBB BB

��� ���������������� ���������������������

��������������� ������������� �������� ����

�������������$"����$�$"� ���������$��-��� ���#������� �����������#�&�2��,���4

�����#�� ��� �������������-������������,��3��-���0�&�� ����� 2� �"���� ��� ��4&����� ��D�� ��� �$��� �"������&�����������2����0&����4&

�����!����������()�'*+��������-�����������0������������������,��3�������$���200&�14%���� ����������#�� �� �� 2��&�14%���"������� ������#�� �� ��2��&�14%��"���� ���������#������������2��&�14&

'!��������������"�-���� �"� �����$��%�,����"����������"��$������"���� ���!������&

�����!���������$"����$�$"� ���������������-������ ���������$�������$�&��2��,���4

�+(�5=*�+(*���������$"��"��$��������������������������!����������()�'*+�������������������������,�����$��������������%�-������������!������������������,��3���-��������"�����-������&

������#������� �-�����$"���������������������������� � �����9��� �����������#�<����9��� �������<&*$�$"� ���������$��������"�,����-���������&������:����������������,��3���������������-�"���!����������()�'*+�������&

()�'*+���!����������$����� ����#����"�����"-������ ��� �"�&���������,��3�������$�����-�"��� �������-���!����������()�'*+�������������$��$"� ���������$�&

I$������$"���������"�"�����!��������������#���$�� ���()�'*+�� �� "���������� � ���������� �����������,������������������&

����������

�& 7=6+5�(��%������&����$����������������!�����������$����� �����F'���&���F'��/?���"�()�'*+����������$��"�,�� ��������������$�&�������������/��E%� �&

�& )�J�3'K��7�'%������&�'!����������������F'�����"�()�'*+������������������� �����*��$��+#����(��������&�������������3������>&��0/�� %� /&

/& ;=3'��L��%������&��������������$������������"���� ������$���������������"��������-����������������,�"���&5�����+�����&� �� >%� /&

�& �3F=(��%������&�7���� ���$���!����������F�F'%�()�'*+��%���F'����"�**G��������� ���������������������������$�������&��&�;&��������E%��/���E%�� �.

���������������������������

���������������������

����������������������

!�����0*����������!��!�4�����������������5��6�/�����!�*��'�0*������� �����$��%���7

���&�'���'��(� ')���*+��,��������&�'��5�/���-���&�'���'��(� ')���*+�������"����&�'��8���/-���&�'���'��(�0����*+��,��������&�'��5�/���- ��&�'���'��(�,+��"���*+�������"����&�'��8���/-����������� ��0������'+���&�'���'��(� ')���*+�������������������0������'+���&�'���2*��3�����'�

�(�3+6=���+(��=���������"� ���������"���!��"�A���������$��$������������������������������������ �#���,�����!�$���������������� ����������"������������!���"�A���������������&

��*'�3'�+3���8�������������������0�������"���-��������"����������������� ����������-����$��������������������������������#��$��"�����������:$�&���������#��$������ ��������-�"�� �����"�"������$����������� ������$��$���"���,�������!��������� ��$"������ ��#���� ���567%�7�F��"��I�&+����������-���������"&

F�����%������-��������$����"%��������"��������"%� ���������"$�������$�"�$������%0������ �� ���

����������� ���� ���������������� �� ���� ������������������������� �� �������������������� �

��*' �F' *'G �=�+3�*�H' (=�5'�3 ()�'*+ ()�'*+2����4 2������?����4 2"������%���4 F3�6=* �$�� �������������$�

�� �� I����� ��&� F/ A BB�� � I����� �0& F� BBB BBB�/ �� ���� ��&� F� B BB�� �/ ���� � & F� A A�0 �� I����� ��& F� A A�� � I����� ��& F� BB BB�� �� I����� ��&0 F� B A�E 00 I����� ��&0 F� A B�> �� I����� ��&E F� A A

���������������� ��������������������� ���

��������������� ������������� �������� ����

"������%����!����"�������&�����������������$��$�-���������"�����������@$����$����%��#���������"��������-������� �"%� #����$���$����&�������������-��� ����$�����������������������#�����#�����%�*�� ��"��������������������,�&�����%���������������-��,��.���������� ����#���� 20������������7�I4&���� �����������%��� �"����,�"������%� ������ � � �������� �� �������-���� �,$"��%� ����� ����������� �"�������������$�����"��������"����-��������#����������,�"���������"�,����%� ������ ����(I����� �"��%��I�%7�F��"��5��&�*�!���������������������������������-���%�-����$���� ���������"������&

����������������������

����������������������������

������������������

$����������$��./����������!)�������������/������9�%'�: ����������������������2��!������"�����./�����

���&�'���'��(� ')���*+�����+'���*+��,��������&�'��������������-����&�'���'��(�0����*+��,��������&�'����������������1����/�����������'�

�(�3+6=���+(��������������� #����� ��$�������������������������������#����������������-������-����"����2�&E14&�����"� ��������������$������� ������� ��@$����� �������"&������ #����� ��$������������������������ �� �"����������-����� � ����#��,���#�����������$�$�����"�� ���"����� ����� ����"��������"�������"�-���������� ����&

��*'�3'�+3���������������"����������������������"�-�����$�,�������������������������%�-����$�������$����"�����������-�"��$���$�����������������.�"��&��������$"�-����"���������������-���������"�������&�������� ����!����������� ���� ����.�"����#����"� ����$����������������#�������$�� �$������������������ ����"������&���������������%���� ������ ����� ��� �$��� �������"� ��� ��#������$��������� ��������-������������������ �������-�����"�����&��$�������$����������"�.�"������������%����������"�-����#���$����#��������������������#������%����������������$�%����-����������#����"�$����-������������������������"������� �� ������������"��&�+����������������������������������"�#�����"��$�������������������������$������-���������� ��������������"�����������������#���������$����������������&

6�*�=**�+(��������������� �-��� ������ ����������������������������� ����$�����������

� ���2,����%��#��4��"������$ ��$����� �"�������������-%���������-����������$��������$�$�������������"#���"���� �����"������&

����������

�&��'3'H��+(��'5�6%������&���"��������� ���>��>��0 /&

�&�7+5��(F�*%������&�;�=���� ����0���/��&

/&��'3'H��+(��'5�6%������&����;������������� ������E��>�&

���������������������������

��������������������������

����������

��� 4�����1�������3%������������:;�*������!��$��'�/��$��,��%�����!��13���:!'������������������'����������3��������;��$����"�

���&�'���'��(� ')���*+����3���0������'+���&�'��2*��3-����&�'���'��(�<�&)����*+��!��/���0������'+��&�'���2*��3-����&�'���'��(�<�&)����*+����3��0������'+���&�'���2*��3�����'�

�����3���������#�� �������� ��� .�"���,�������� ��6������������������ �%�6$,�#��=�#������7�������%H� �,%��������-���������"����"���������@$������.�"���"����������������"��������������-�����������������$"���&

�'�7+6*������ ������������ ��� "�� �����-����"��������,�������������� �������������27M'%���*%������ �������� �"� ;���� �����4%� ���$���$��������� 2� F%� � �%� � �%��/%���@%� ��,�� �%� ��,$��%.������"����,"���� ��������4��"��������������������������&�����"����-����������"���������3������������ ��3� ����%�6�������� ���������� �%�6$,�#�=�#������7�������%�H� �,&���������"����������� /��������� ��-�������D�"������"���@$�������"����������������������������� ���"�� ����&

�3'*=5�*�������������0���.�"���,��������-��������D�"�2/>>����#��.�"���,���������"���0��������,�������4&����0�2�%>14�,��������2E����#���"������������,�������4������-�����.�"�������$�&�I$�����#���$�����-���������"����>>�2/>�����#���"�� E���������4�,�������&������������@$���"�� ����������#�.�"���,��������-���� ������������2� %�14%������-�",�������������� ������ ����$�����������2��%�14%�����,��$�� ����$���������� 2�%�14%� �$�$�� �������2�%�14%����������� ��"�������20%�14%�"��,����������������2/%E14%��������,����2/%/14%���$����$,$���������2/%/14%���������������2/%/14��"���$�������$�� ����$���������� 2/%/14&���������� ��@$��

�� ���������������� ���������������������

��������������� ������������� �������� ����

"�� ���������������.�"���,��������-�����$����$,$���� �:$�� 2�/14%� �����-�"�,�� ��$��� ����$��� �:�����2>%/14%���$����$������:������2�%014%���������� ���������"������"�2�%014%��������� ������ ����$������������2/%�14%�������$�����,������!������2�%E14%���������� ���� ���������� 2�%E14%� ����������� ��,����� �"�$,$������������� ������� 2�%>14%� �������,���2 %>14��"�� ������������2 %>14&

�+(�5=*�+(*��+$�"�������������,���������,� ����=*����$"��2�4%��!������������� ������������������������������@$���.�"���"����������$���$"��"��������$�����������=*����$"�&���������$������������������������������������#��8�����I������$"�2�4%�-����� ������������-�������������������&������������������$,�����"�"���������������.�"���,��������&

����������

�& ;'(('��'��;����������7���������N��������� ���������.�"��� ����� �&

�& ��'33'��*��������J�"�������������� �����> 0&

����������������������������

���������������������������

����������������������������

�����������

$�������������!)�������$��./�������!��5�/���������./�������������%�����2��!������"������$��%�����!������"#�

���&�'���'��(� ')���*+�����0����*+��,��������&�'���������������1����/������-������������ �0������'+��&�'���'��(� ')���*+�������������������0������'+��&�'���2*��3�����'�

�(�3+6=���+(��'"���������������2'(4������������$,$��������������"����������$.�-�������� �%� �"� ��� ��� ���������"�-���� ������"� ��@$���� ��$��������������������$����$����������&�7������ �������%�������������!������$,$�����"�"���$������������,��������������������������"� &�7���������������������������������"���""�����D�"����������������������"���������������"� ���'(������&�3����������� �������,��#�"����� ����@$��������������-�������������������%����-�����������������-����$��������������������������������#����������"������� ��&��������������$"��-����������D�������������� ���� ����������-����$�������������������� ����$���$������������"��"��������������&

���'3��5*��(6��'�7+6*��8�� ����D�"��0��������2��IO� �04�-����$��������������������$�����$���������������*��#��.��P�"���$���-���$�"�-�����������������������"�����+���,��� ��������� � �%� �"� ������"� ����� ��� ��� �������2��IOE��4�-����$��������� ����������������� ���H� �,� 2"���� ����5:$"�#��� ;$�.�=�#������6������������������� ������������������"�� /�� �4&�*���������-����$��������!�"%���,�""�"���������%��$��"������"�-�����������!�����"�������"��������������������"%��"��!����"�,���� ������������&

3'*=5�*���� �$�����������������*��#��.��P�"��$������������2��IOE��4�-��������"������ ���"�����/� ������ 2��IO���4�-��� �������"����� �������*��#��.��P�"&�+$����������������������"������ ��%���,��$��$���"���������2I�64�-����,���#�"�����������2��IO���4%�0�2��IO���4���������"�"������-�������� �������� �����������������"�/2��IO���4�������-���-�����������������&��-����������������"������ ������*��#��.��P�"����-�"����,��$��$���"�����������������������"����������-���-����$�������������� ��&�����#��$������$����D���� �$�������������-����I�6�-����&/�����/&0���-����� �$��-����$�������������� ��%��"�/����� �$�������������-��������������������� ��������������&��� �$�����������������H� �,���2��IO0��4��"�I�6�������������%���2����4���"���������������� �"��� ������ 2��IO���4�-���-����$�� ���� ������� ��&��$�����D�������� �$�������������-����I�6�"���������������-�������%��"������� �$��������������-����$�������������� �������#��$������$������D��-���0&����&

�+(�5=*�+(����������������-���������@$��������$"��� �$������������������"������ ����"I�6������"����� �$�&������������������������ ����"��"������������������-�������$�������������������$�"�,���$��������D�"����� �������&

����������

�& K=J'5�L��������&�I"��������!����>>��/ ��>/�� &

�& �+��L� ��������K����-������� ����E����E&

/& J3=Q5�(�!������&����;�*$ ��������� �����/���>&

���������������� ��������������������� ��7

��������������� ������������� �������� ����

������������������������

����������� ������������������� �

�����������������������������

�����������������

2��!��%����������������� ������ �������������������4�/���������������������=�&�������������

����������� ��0������'+���&�'���'��(� ')���*+�������������������0������'+���&�'���2*��3-��,��������&�'�$����"�����'�

�=3�+*'��*�������#����������.����� �����������$�������������$������������������������$����,��"�"�&�������#���,����� �������������� �������������$�����"���"�@$������������@$�������������.�����"�� ���������#�����"�����$��&�������"�$�,������������������������ �$��������-�����$"�����������������$����#���#�������&���������������$"��-���������������������������$������������"�����$��������������� 2���'4� �� �#���#�� 2���4� �"����#���#�2���4����������$������������������������$����,��"�"�%�-�������$�"���#��������������������"�� ��������������������#����&

�'�7+6*��'����������-�����$��"������������������E������"��������$�������������������,����",�� ���$������ �������&� *��������-��� �$�������!�"%���,�""�"���������%��$���"������"�-�����������!�����"�����������"&�����������������$�������������"� ������!��$��$�,�� ��� �����������-���"������"�,������ �����-�������$���������$"���-���� ��������� 2� G4&�'��������� ��$���-��������"���������#��$�����������"��� ����-������"27�I%�� G4��"���>��":������������7�I�&�'��������$�,���-������������"������-�2R/ ?� �7�I�4%���"������2/ �� ?� �7�I�4����� ��2C� ?� �7�I�4&

3'*=5�*�������#�� ��$�,����������������� ��$������������ �7�I��-�������������"�>�����������������&���� �������������%�����������������$��-����-������2�0& 14��"���"���������2�0& 14���������%,$������!��,���"����� ��$�,���������������%�-��������������������������������������$��-�����-���/2��&�14%���"���������2��&�14��"��� �������2��&�14�����&�����%�����������O� �������������������������7�I�-���������"�"������#���#���������%�����������������2��&�14���������#���#����������&

�+(�5=*�+(��+$���$�����$ ������"����������������������������$��,��-��������"�����$����������,��""������&�I$�����#���� ���������� ����$�,������������������@$��"���������������$���$������������"�� ���������#����&

�����������������������

�����������������������

����������������������������

����������������

���!>�������=���������:���4���������$��%����

���&�'���'��(� ')���*+��0������'+���&�'����3��-����������� �0������'+���&�'���'��(� ')���*+�������������������0������'+���&�'���2*��3�����'�

����+I��7'�*�=6)������#���� ���������,���"���������� �� �!������� ��� �-��� ������ ��������� ������ �.�%� "���������� ��#$�� �"����� ���������&

���'3��5��(6��'�7+6*���-���������%����������"�����������%��������������,�#��������" �$���-����!����"������������!���������� �-��������������&�������$����������$����������������-������-�������@$�������#�������"�-��������"�-�����������������������������"�%����$"� ����A������"�J$�.���8�������(+K������%�-����������#������� ��������R % 0&

3'*=5�*� �(6��+(�5=*�+(�� ���� ��$������-�"� ����� �����-��� ���� ����!���������� �-�������� ������� ������ ����������%� ������"-����"������������#$���"�������.�&������-����������"�-����,����χ��A�������"�J$�.���8�������(+K�����&���������-������$"�������������� ���,����������,������������#���������$���������� �����������"�"������������#$��#��� �-�������������������� �����&�8����� ����$ ������$"�������� ��$�,���������������,����"�&

���������������������������

�����������������������������

������4��:��/������������4�����

���&�'���'��(�8�������"�����1")�����(����'�'�+��0������'+�(�2*��3-������������ ��0������'+���&�'���'��(� ')���*+������������������0������'+���&�'���2*��3

����"� ����87+������������������$,��2+534����������$����������������$�����&������������������$"��-������"����������,������� ���������������+53�������,��"����� ������!������������������'FI3��� �&�'!�����������$"�"�� ���������-������������"������������� �����������"�"�� ��������+53&�3���$����-���������"�-���������� �$�����/ ��������"�� ���"�-����������$.����.��%�#�����"������$.����.��������!&�����������������!��������-������"���������

��? ���������������� ���������������������

��������������� ������������� �������� ����

�!���������������������,P���,��-�����������������������$,�����$��253�4��"�������$,������#$�253'4&�'FI3���� ��-���"������"�,��5*�P����$���������������������"�� ����� �������� ������-�#��#�&����������������!�������� ��-�������������!������"%�"��������������#�� �� �$����������� ������$�������"�� ���#�������������,���������&��������� �$��������-���$������"���� ���������������$��������&�������������������� ���!�������-����"���"������������!�����������������%�,$��������#������������"�-���������!���������������.���������������&������,������$"�"�������$��������"��!����������'FI3��� ����+53����������������������"���$�����������������-��������������������$"� ������ ��������������&

�����������������������������

������������������������

���������������������������

�������������������

����3��": �'�)�����$�4������.��2��3�":!����������������$��%����

���&�'���'��(� ')���*+��,��������&�'�� ���� ��-����������� ��0������'+���&�'���'��(� ')���*+�������������������0������'+���&�'���2*��3�����'�

����������������������������� ���������������������������������������������"�� ��������,���������&P���$����������"���������������"$������#���#��,�����������%���� �-�����!���� ����%������������""��������������� ��� ������� �����"�"� ���"���� $���������������,�� �,�������� �����������������,�������&��������$�"�,�������$����������$����������������������������,����"�,����"�������,�������"���������������������������#����D���������&������� ������������������������$������#���,���,���� ������������ �������� ��� ����� ������� ��$"� �$���� ��"�%�-�����������"�����$�������������������&���������$"�����������������,��������������"���������������,�� ���� ���2��������������,��"����%����,��������,�������� ���"�������� ��"����������4-�������D�"�,���� ������������&�3��$��������$���$"���#�����-��� �������"�����������������������������$������������������� �,��-�������� �$���",�� �,�������� ��� �$�&������-���������"�,����������������������"�%� -����� ���$"�" χ�� A� ����� �"J$�.���8�������(+K������%�-����������#���������������R & �&��$�����$"���������-����������$����

������ ����$�������������,���������� �$�%�����$������#���� ��������$�"�,��������"��������D���������"� �"�������"$���%�-���������"�������#�����"��� ������������"������&

��������������������������

���������!�����������������"

��������������������������

������������������������

@��,�"�:0��'��8����3���5��*����������#����A*��#��.�� ��3��8'���

��&�'��0��.�����������������B��1&��

�(�3+6=���+(������"����������"�� ��������$��������$ �����������"�#���%�-���������������"��������,�� ���������������������� �������"�����&I�-���������#��,����$,�����"�� �"� �������"����������������� ���������������������������$ &�8���������������� �����"� ���������������������������������������D� ���������$ &

��*'�3'�+3�����0��������"�-����-���� �������������������� �"�����&�7���������"��������������-�"���������������������������������&�����������"�� ����"��������"����������&�=�����$"� $�"�"������"������������������ ��-���������"�$�� ������ �$ ����"��&���������������-��������"�,������"��&F&F&������"���"����$�������������������-���������"�$�� ������������#����,������,�"���&������ ��� I�"� ��� I(�� ������ -��� ����$��� �"���-�"�����$����� ��������-�������"���������"������&����"���������"�������-������"��������$���-�������������"��������������&�����$���������%�������������"����������������������� $���-������"&����$�����������������$"�������-�"��������"���������-����������#�������������$��������������������"�#������,$�-���� ���#���������.����%�"������"�*�� �������&�����"�� �������������������%����������� �����"�� ���"�������$��������������������$"������"�� ���������������������-��������"&

6�*�=**�+(�����������"����"����������"������� �"������������ ������� ���$���"� �� �� �� ����������������������$������I(������������ �"����R���1&����������"���������������-����������"���������� ���$�� �$����������%�����"����������"��� �����������"���������������������,���!�����"&�������������"�� ��������,���"��"���������:�������������������,��������� ��������%��"���� ����"������� �����"�� �&�����������$"����-��������������-�"�-�����"��

���������������� ��������������������� ��C

��������������� ������������� �������� ����

� ����&�*��������������@$����������#�������#���#�%������#���$���$����"�� ���������$������������&

��������������������������

�����������������������������

����������

���$������5����&���

��*�1'�����0������'+����&�'���'��(� ')���*�"����'��+���*���'��

�(�3+6=���+(����5��#���������$������������ ,���� ���� �������� 2P�4� ��� �� > %������� ��� �,$���$��������������#�����������������"�����$������������$ �&

�������������$��������-�������#��$����������"�����"����$�������$ �����$�������������"����#��$���������� ������������!� ��$������$�����������$ ������������������&

�'�7+6*��8����#������D�"�>���$���������������������"�����"����$��������$ ����5��#������������������� ��2����� �&�� �&4&�8����#���#��$���"����������������������%�������� ��"��$����������$ ��������������"�-�����?���"����$����������������������-�����J�?� %��6� %��*�%�#�����%��?'��-��"��&�6����������!� ��$������$�����-�����$��"����������"�����"� ����������$���!�����"�����/�"�� ���&������� ������-��� ��.�� ��������"�� �$ �&3��$����-�������D�"��������������&

3'*=5�*�������������������������������$ �-������ ������� ������ � ��� 2�014%�.�"��� 2�/14%� $�2�014��"�������:�������������-����"���������&I����������� ��������/E1����������-���������������������$ �&���������$ ������-����$ ��������������"�����1%�,$��������������-������ �1�����������&����1�����������$ ������-������"�� ���"�"$� ���������N������"$���������������������������D����&�����#���$���������������"$��%����.� ��"�����������$�����-����#��������"����$�����,���.������"��!� ��$��"������������������$ �����.�"�%����7+56��"�P�&��������-��������� ��������$�����-�������"�"� ���,$��!� ��$��"��������-����,����"����������������������� ���������

��+(�5=*�+(*���&����$�����D�"�����"������������������"����"��������$ ��$����-���/����"�$ ������������-������,��"�-��������������������"������ ��$������"� &��&������-�����"����������������������!� ��$������$�����������������������,���$���#���$ �"��������"������������2�O % E>4

��������������������

������������������������

����������

<��1��4�����!��5�)�������5��8#��'�����9�������:./�%������;�������9�� ��������$'�%�����,��.����:��/���

���&�'���'��(������*+-����&�'���'��(���'���*+���@�3�+���*+��1")�����(�!���"�����2*��3�����'�

��$����"�����!��������������������������������������������"������������ �����#���� �����&����$���#��$��-�.�-���#���� ���"���������� ���������������0��D�����"���20�D��4���������,�"�#��������%� �"�"����#��"� �����������#������������ �����2�*�4%������$ ��������.�-������������ �#������ �"������������������������� �&��������-�.%�-���#����� ���"��������$������������������ ������,���������$����"������������$#�#��&����� ��������������!���������-������"�������-�����������������"����������$������,�������������������� ���,��-���������$���"�������&�0�D���-���"�����#�"����P*��"��:����"������������� ��� �� ���������� ��� 0�� ?. � ,�"�-�� �������� �������"���$��������������/����"�����"�������� �����������#���&��*��-���"�����#�"���P*��"��"�������"�����,�����0�D�����������������������0�� ?. &��������-��������"�-�����P*����������� ��������"���&��������-���.����"�����"��,�����,���&�I����������$��2�$#�#��%����$�����"�����"��������4�-���"������"&�����$�����"���0�D����$��"�/ 1��&$&�"�����%�������������������-���������,���������0�D��%��"����$��,��%����������� ����*���$��"����������1��&$&�"�������"��#���01���������&+������������"%��������"���������0�D�����0�D���"��*�����,��������$��"�����&$&�"�����������������&�����������,������"�������-�"�� 1���������$�#�#��&�������$���%�������$�����"������������,������$������,��������������������$��������#���� ���"������� ��&

��D ���������������� ���������������������

��������������� ������������� �������� ����

#��!����������������������

��������������������

�����������������������������

���;�������9�������:./�%����������*������;������!��5�)�������<��1��4��������$'�%�����,��.����:��/����9�� ���

���&�'���'��(������*+�����&�'���'��(���'���*+���@�3�+���*+��1")�����(�!���"�����0������'+��(�2*��3��2*��3����'�

���"������#���� �����������$�����������������������������"�#������������������������������������������������"�-����#��$��"�����6(��"����������� � � ��� 0��D�����"��� 20�D��4&�8�� �#���� ���"� �����������������������������������������������,���������������$ ������@$���������������!������������������������ ������$�������� ��2��(�4&�*� ���"������0�D���20�� ?. 4�-����:����"������������������ �#��"���������������"�������"�0���� �������&�����������-���.����"�������� ���"������ �������&����������-�������"�������$�������������������������������!�����������������(�&�8����#������D�"������������ ������ #���,��� ��� #��$���"������ 2K#4%� $�� �8��,��N��$����$������������-�����������������&�*��������������������-���������"�$�� �����*�$"��N���������2�R & �4&��������������0�D���������"�������� ����������$��"��������$����"�#����������������$������������������������������������������A���,����&�7�-�#�����#��$���"���������������(��������#�������,����������-����� ����������� ����������������2�R & �4&�����������$���-����,����"�-������������������"������"���0��"�����#��$���"������-����� ���������� ����������-���������������,$�������-��������������"������"�����2�R & �4&�+,��#�"���� ����������������#�� �����,����� ������ #��$���"������ �� ������������������������������0��D���������������-�����$����#��$����$�����,����"�$�� ������������ �����#���,�����$�������"������2*���������%�������&4��"���������$������������������������������� ���������� $����������"�#�������&

���������

�& *'3��(�5%�������� ������������������

����������������������

��������������������������

����� � ���

�����@�����1���/�"�"�

� "�(�"�!�����!�������'�����*�����")�����E01�F-�G�'����0������'+��(����')�1"���"��� ���������E01�F

�����$ �������������� ��%� �����"� ���"����� ������������"������������������������������������&P���"�������������"��$#�������%�����������$����"��������������,���������������-�����������������$����������������#������2� �������"��4��"��������$��$������-���������������$���������������*���5���2"�� ���������� �������4��"�P��$ ��8������2#��������������� ������4�&�=� ��������������������������������@$������� ������"�� ���"�����������������$,������"�������,����������"?�������������!������������������������������������������>>��� �20��������������4&�������������������������������"���!��%���������"��"������ ���-��������������������"���%��,�����������������%�����������������?��������%��"������������������������&�������������������������������� �������� ������D�%��$����"$��%�������-������ ���,�-������"��"���������������&���������������������"��������������������������������������-������������@$���$������������&���������������"�����$,�$�,���"�������������"����"�� ���� ���� �,"�����%� ���#��%� �"� �������� ��#���� ��� ���@$��������$���"&���������@$��������"�����������"���"�$����"$��������������������������$�����&����$�������� ���������������������������� ��������� ����� ��������������$,�"$�������"$���� ��2$�����0���������� �4��#����"����������������-�������#�����������$�����2+�����7����#�$���4��"��$ ���#���������������%������$ ���"�$"���� ����$�� �������2�7�� ���4�������������$ ����"&�%/

����������

�& )5���5+�F������������������$����P$������� 0�0 �/ &

�& P+8'(�5�����������$� �������� 0�0��E��&

/& P=�J5'*�'5������&�;�����&����&�� ���/0��E/&

���������������� ��������������������� ��H

��������������� ������������� �������� ����

������������$��������������

�����

��������/���������#���������$��!����"��������4��������'�����������4�����1��1��I��')�

��)������J���&�'��2*��3-����'�'�'���(� ')���*+��!���"�1")����0������'+��(�2*��3��2*��3�����'�

P��JF3+=(6��3������%��-�����������'-� ������?�('��"�� ����� �"� ��������-��� ����"$��"&�*�����>>E%� ���$���������������#������������'*?�('��"�� ����%�$�� ��6>>%� ��� �$�������������"�����$������$��&�*�����"�� /%������$���������"��23����3����'8*?I5��4�-������"$��"&���� /%���� ������-����"����"����$"� ������$����������������"$���"��������"��������$���&����"����������,�������,�����������������$�����%�-��������"�����������������#���"���������������#���������&

����'(�*��(6��'�7+6*���E�'-� �������?�('�%�"�� ���"�������������$������������� �%���"����*������=�#���������H� �,��"������"������������"�N�7��������H� �,%�����������"������>> ����� �%�-�����$"�"����������$"�&�+����������D�"��$���%�E�-���!��������&�3���������#���%�-���$,�����"�������������"�$��������������,�������$����������������"�������$����������&����$�����������������������-����$�������$������������D�"��������&�3����3���$�"����,��$������$����������"�������������"������� &�I��� /%� �� �����>����������A� �$��� ����$�%���������,���"��"��E�,������-��-�������D�"�����������������������������&

3'*=5�*�����$����������������%������$���������������-�"���"����������� �������#���%�-�����'8*?I5�����$�"����,��"��������"����&��I�����������������$,�����"�����"� ���������-��� �����%�/>�-��������#��,��3����3%���� ������� ����������,���"�������&���������������$������������������,���"��������������"�"��������������#�&����-��"�� ������������,����������"����$�����������������@$�#�������������������,�$��������$���������$�����������������"��������������&

�+(�5=*�+(�� ���"$����� ��������$��� ������@$�����,��"�$��������#�������"�� ��������,�����"����"������"���������"�"�����������������������#��"������"$�� ���������������������#�"������������"�"���������� ����&

���������������������������

��������������������������

�����������������������������

���������

��� �����2��!��%���� ������������.��!'�������=�&���!��5�4���������������$��%�����!������"#

�������'�.��/�0������'+���&�'���'��(� ')���*+��1�'����������"�����&�'���2*��3�����'�

+#����������%���,������-�.�����#��,��������� ���������������������� ���������������"���"���"!����&������$ ��!�������������������������������� ����� ���,���$������������������������������,������%������"���"���������������������������!�������������$��"�������� �����"$�&��������$��%���#�������������������!���#���-���"�#�����"����$������$ ������������� �&�*�#������������������"���"$�� �������������!���#����"������ �� ��������$ ������������� �&�*���������������!���#����������"$��"����$������������������������"����������������� �� ������,��"� �"�,����"�������� ���%���$���"$�� �����!���$�������,������-�.������������������������� ��&�������������������������D�"�$���"����������������������������������������@$��"��������#���������$����"��������������$�&

�����������������$"��-���������������������������� �������������������"�-����������!������"�������!�"�����������$,����$���2I*4%������"���!������$,�����$���2G*4���������"�9��!�����,���$,����$���<�2*I4��"��!���������� 1�,$����"����$������������"���"��2I4%�����"�,��!�����2G4�������"�9������������!����<�2�I4&

I�#���$ ������������ ������"����"�������������� ��!����"�0� ���������#�� ���$������� 29��D�� �������<4����������2������$����"������"� ��������������"� ��"%� ���� �"���������%������������ �!����������������������� ��"��"�$���.�,����"����� ��"4��������"�,���I��"�,����������������������������!���#���"#�����"����I*�2��������������I*�������%� ���!��%���������%��������4��"������"�,�G*�2��������������G*��������������"���,�4&�����,��"��$"�%������������ ��������"�������������$"� �����$�����$�����%�������������"������%�$�����"�����%��������������� ���%��������������� ���%��#������������� ���"��#���������� ������������&����#������� ���I�����#�"����� ����#�� ��������!���������������������"�����$������,����-����*I�������"����-�������I&�6������$�"�$�� �����I��"�G�-�������"$����������� ����������������������-��������$�!�����"����������������-������#������"������&

��K ���������������� ���������������������

��������������� ������������� �������� ����

I$������$"���������� ��$�,������������������"�"������������������������� ��-����"���������!����#����"���������� �����"#�����"����I������*$,�����$����"�G�����*$,����$��&

������%�������������������

��������

���.���/������,��'�����������/���,��.�������/������ ��$��')���������G�'#������9���'�����$��;����/��

��&�'���'��(���'���*+����@�3�+���*+��1")�����(�!���"����2*��3�����'�-����'�'�'���(�!'����� )+�"��0������'+��(5��������'��-���&�'���'��(��)���'�+�������")���'�+�1")�����(�!���"�����2*��3�����'�

�(�3+6=���+(��(6������3��.�N�����������������������$��������$���5��"� ������&�������$��"��$�������������������������������$"�����"&��������,����$"�������������������������������"�����(�-H����"�-������,,��&�7�-�#�%�������$�"�,�������"��$��������3��.�N�������������������������2�&�&��"������&4���#��,���"������"&�����������������,�����!� ��������������#���,�����D��2���������/�µ�4&���������������"������������� ������������"�"�������#���$������,��&� *��������� �� �� ��� ������� ��$�"�,���$"� �� ���������������"?�� ����$���$�����5��"� �����&����������� ���.����"������$�,�%���������$��"���������������3��.�N���������%������������������������������&������������ �$� ��$"��-��� ��� ������3��.�N��������������������-���������������� ��������"�������,�������������������-������������"����"����,��$���#���D��������&

���'3��5*��(6��'�7+6*��������� ,���.���#��,�������#�"�������������#�����������$���,���������26���&�7������ ���"�'�,���� �%�*�����������"�����%�=�#���������H� �,4&����,��������-����������#�"������$�����������$���"�������� ��������#�"���������&����� �������� �$�� �������"���� /��������,���.���� ���� �������������"����������"�>����������,���.�����������$���,���������,����"������������-�������,��$���#�� �D��������&����� ����$�� �������-�����!�"�������F�"����!���#�&��������,���.��-��

�������"����������������%��S������.&�������������-�������"��������"����"������"�����"� ��������"����"�����N�������"&������ ����� %� ���� ���"���-��� �,���#�"�,����,���$�������������2(�.��'��������� 4&

3'*=5�*���������� �������%��� � $������������$��������������������$�����$"� ��$���������� ������$�"�,���,��#�"&�8�����5��"� ������%�����"����������������3��.�N������������$�"�,�����&�����#������:���������������������-���������"�-���������������������5��"� � �����&�7�-�#�%� ���� �������� 2���$��� ���������4���$�"�,���,��#�"�������$���$����������������&������������������,��$���#���D��������%������������������������"���9��!�"�������<������������$���$�,$���&����������������%���������"����������$�,����3��.�N�� ��������-��� ������-� �"$��"&���������"�������"�������"�2������#������:�������������4����������� ���������$�����9*������������������"���<&��������� ��%� �� ������ �������%� �� �,$"��� ������� ��3��.�N������������$�"�,����$"&

�+(�5=*�+(���������������%��������,�,���"$��������"�������������� �%���������"�����"����,���$���#���D�������������"�����������3��.�N����������&

�������������������������

���������������������������

���������

���.��������,��1'������9��1'�&�����������!�%/��������� ��/���

���&�'���'��(�� ')���*+���+'���*+�����+'�*���'�"�,��������&�'��L1��'����)M���������"����&�'���'��(,+��"���*+����83'�'��"��,��������&�'��L1��'����)M���������'�.��/�0������'+���&�'���'��(� ')���*+��1�'����������"��0������'+���&�'���2*��3�����'�

��/��������"���$������-����������"�����E�-.�& ��������,���$�������#��$��$���������!��������������������������"������������������������-���"����#��"&� ���-������ ����"��� ����� ���������#�""$� ���������%������������������"���#�������������������-��������#�"��������F���F��������&�=��

��������

������

�#&���� �#&�� ����&��� ���&"�� �&"�� ���' ����� �#�� ��������!���� �I ���& 0 �/&>0 ��/&/0 �/&0 ��& � ��&0 ��&� ��/&E0

*I ��/&� �/&�0 ��/&/0 �/&/ �/&/ ��&� �/& 0 ��/&�E

�#&����O�#������������ �%� �#&��O�#����� ����� %� ����&���,O����$������,��%� ���&"��O������������ "�����%� �&"��O$����� "������%�'O������������� ���%� �����O�������������� ���%��IO������������!����%�*IO��!�����,���$,����$���

���������������� ��������������������� ���

��������������� ������������� �������� ����

��������!������������E�-.� ���������#����"����-��� ���%�-�������#��,������$��-����������������%-�������������������������-�"�����$����������������$�&�������������-���������"��"��#����"������������.�������&������� ����-������ �"��!��������#���&����$ ��$�� �� ���%� ,������F� ��#���� �������"�����"�����"������"������� ����� ��#�������>> ��=?5�����E�-.� �������%������-�"�,����������$����� ��0 � ��=?5�$����"���#������/��-.� �������&������� ������� �����-�� ��� �/�0 � �-���"���#��"�"�,�������������-���������������������� ������!��������&�����������������������$��-�� ��"��� � �"� ��������� ����$��-�� ��"�0� � �� ��7�'� �����"���"�����������������������-�"�����$��������������� ����������� �%�-������������������$�����-�"������$��� ��� �� ��������� ��"�����������&� ���$���������������������������-�"������#�����$������!��������������������#����� �������J�����2E �1����������4�������(��2> ����>0�1���������4��"���� ��!��������������0/���� ��2� �14������������������������,�������������&������"���#��� ������ �-���������"������$������������#����"�"������� �����������������"����������$�&����������$�����.�"����������������"����-�"���������D� �$����������������&������"����#���,������F���#����"�����"%��"������"�� ���#���#���0�-.�������"���#��&����� �����-�$�� �����"� ����������"�-���$�#���$�&

6�*�=**�+(���-�� ��������-����������������$���"�����"���������������������&��������"����,�"�����%������� �����"�"�,�����,����&������������%���-������ �"��!�������#���%��"���$���"�����,������������%�������������&

�������������������������������

���������������

�����������������������

�����������������������

�������

<�� �&������������'���������!�/����!��$��4�����1��!����������5�/���!�����4��������.�/��

� �'���'�������*���'�"����)���'���3��'��+�������)��'���*+���&�'���'�����'�����'�'�'���(���(�����!���"�����2*��3�������'���3��'��+���&�'���'�(������(�����*+��,��������&�'�� ���� ����N���'+����'������&�'���'�����'�����'�'�'���(����(����!���"�����2*��3�� ���'�����'�'�'���(����(�����!���"����2*��3�����'�

���$"�����,����������2����4������������������������������������-������������$����������"������

���������������"�2'6��4������� $����"�,���"�"�������"�,����������� ���������&���'6�������������������$�����,�"����"�����"��������������������,��F���,?�����������!� �"$��"����������� � ������� � �$�������������&�������$��-��������"�����������!��������� &��1������� ��������$�������"�������������������������-�����������"�����,����������2�&0���14&�������������$���$"��-�������#��$������������"���� ���'6�������� �� �$���������-���� �������"����,����������-���-�������"�����$���,����������������������������,�"������� �����!�����������"&������������$����'6����"�������"�,���"������������� �-����,���"�������!��������-���"���������������&�'6��������-������������E?��/�2��&�14���������&�����"�����"�������������������$�"���-���,���!��$"�"������-���"�� ���"��������-���������,���������� ��� �#��"���"����� �#��$�����%� �������"�$ ���������"$����"��#���������������$���������"�#�"$���-�������������������$��� ��������&

����������

�& J������K��������������,�"���%��������������,������"�� ������%5&� ������%� �"&%� �7� P��.�%� K��� � ������"���� �,7%I����$�?���%�F����

�& ;&�8���.�F���D��%�K&�7$ �����3�$������������� �������"�������������������� ���"��$"���������������������%�6&��&7���� %��"&�6�#�����&%������"������%��>>�&

/& �&������������&�'�����"�������������������"���$����������������������"������"����"������2'6������64�����#�������� $��������������-����������������������������������"�$�����������#������!�#�#����-�����,���"%����������P���������&�� /�;��0�2�4�/ �� &

�������������������������

�����������������

���������������������

�������

2����*������������4����

���������� ��0������'+���&�'���'��(� ')���*+�������������������0������'+���&�'���2*��3

���������������� �����"�� ������������"��5��������"����,���"�$���"����������������������������������� ������"�%� ���������"���������� ����� �� �"����� &

=�� ��� ���"��"���*������ ������������,������"��������������������������"�������$��&�I������"��������������������"��5�������"%�������$,�����-���

��� ���������������� ���������������������

��������������� ������������� �������� ����

.���$������ �����2J�+�4%��������� ��������������������� ���"������ %�"���"� �$��������������������"����$��"&���������������%�����������������"

��"����"����������� �������������������"� �� ����$��%����� �����������������������"�"�D� ����������"$����������� &