Universidad de Buenos Aires

Facultad de Ciencias Veterinarias

Buenos Aires

Área- Disciplina: Epidemiología

Evaluación de Riesgos aplicado a la prevención y la vigilancia de la

encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en los países de la región de las

Américas

Luis Fernando Leanes

Director: Dr. Eduardo Vicente Moras

Co-directora: Lic. Nidia Nora Abbiati (M. Sc.)

2010

AGRADECIMIENTOS:

A Eduardo Vicente Moras y a Nidia Nora Abbiatti por la orientación indispensable para concluir con éxito

esta tesis.

A los expertos: Pablo Bergonzelli, Sebastián Maresca; Ángela González Gentile; Carlos Waldemar

Ameri y Ximena Melón por el tiempo y la valiosa información para estimar parámetros.

A los amigos que, quizás sin saberlo, me dieron por lo menos una idea de valor para esta tesis: Abel

Arguelles, Abraham Falzuk, Albino Belotto, Alejandro López, Alejandro Schüdel, Antonio Mendes, Antonino

Caminiti, Carlos Van Gelderen, Gastón Funes, Guilherme Marques, Guillermo De Luca, Horacio Repetto,

Hugo Tamayo, Jorge López, Jorge Torroba, José Naranjo, Juan Garza, Juan Gay, Juan Manetti, Julio Pompei,

Laura Weber, Leo Barcos, Leo Mascitelli, Marcelo de la Sota, Marco Vigilato, Marcelo Dagostino, Mariano

Ramos, Matías Fernández Madero, Miguel Tenaglia, Mónica Martini, Mónica Ponce, Oscar Domínguez

Falcón, Ottorino Cosivi, Pablo Verde, Ricardo Maresca, , Ricardo Sal, Victor Saraiva, Virginia Pérez, William

Valderrama y Saskia Yadón.

A la encargada del CEDOC-PANAFTOSA, Astrid Pimentel por el apoyo en la búsqueda de los libros y

artículos.

A Judy Mercer, Fernando Leanes (h), Facundo Leanes, Delfina Leanes, Francisco Leanes y Sofía

Leanes por el apoyo en la edición, copias y gestiones para la tesis.

A los jurados: Ana María Pereyra, Emilio Leon y Marcelo Signorini por la minuciosidad y la paciencia para

revisar el manuscrito, atender la disertación y enriquecer la discusión.

A la Facultad de Veterinaria de la Universidad de Buenos Aires, en especial a Rosana Castillo y a todo el

personal del Departamento de Posgrado y de la Catedra de Enfermedades Infecciosas por el inmenso apoyo.

A la OPS/OMS por incentivar el proceso.

DEDICATORIAS:

A EVM:

Cada uno de sus alumnos puede contar con su ejemplo, apoyo y amistad. Siempre. Este caso lo

prueba.

A BGC:

La prevención de BSE en Argentina tuvo continuidad de política de estado con hitos claves que se

identifican en esta tesis. Es elocuente que se hayan producido en los años de 1990 a 1996 y de

2001 a 2003 de la política agro-sanitaria de Argentina.

A JLM:

Por todo.

A ti,

Apreciado lector potencial que abres esta página (disculpa el tedio).

Un abrazo

LFL

ii 

 

Declaro que el material incluido en esta tesis es, a mi mejor saber y entender, original,

producto de mi propio trabajo (salvo en la medida en que se identifique explícitamente las

contribuciones de otros), y que este material no lo he presentado, en forma parcial o total,

como una tesis en ésta u otra institución.

Luis Fernando Leanes

iii 

 

INDICE GENERAL 

CAPÍTULO 1x

INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 3

 

CAPÍTULO 29

ANTECEDENTES Y TRABAJOS RELACIONADOS ............................................................. 9

2.1 Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) .................................................. 9

2.2 Síntesis histórica ............................................................................................................ 10

2.2.1 Identificación de las EET........................................................................................... 10

2.2.2 Graserías, alimentación animal y riesgos ................................................................. 11

2.2.3 Experimentación con EET......................................................................................... 12

2.2.4 Comunicación del riesgo de EET como zoonosis anterior a EEB............................. 13

2.2.5 EEB en el RU ............................................................................................................ 14

2.2.6 EEB en países de la UE fuera del RU: ..................................................................... 18

2.2.7 EEB fuera de la UE: .................................................................................................. 22

2.3 Etiopatogenia de las EET............................................................................................... 25

2.3.1 Priones ...................................................................................................................... 25

2.3.2 Patogenia .................................................................................................................. 28

2.4 Epidemiología de vECJ.................................................................................................. 32

2.5 Revisión de evaluaciones de riesgo y modelos estadísticos aplicados a EEB.............. 33

2.5.1 Evaluación de Riesgo Geográfico de EEB (RGE)..................................................... 34

2.5.2 Modelo Harvard-USDA ............................................................................................. 41

2.5.3 Evaluación de riesgo de EEB en Canadá (Morley et al, 2003) ................................. 46

2.5.4 Evaluación de Riesgo Producto de EFSA................................................................. 50

2.5.5 Modelo de Vigilancia de EEB adoptado por la UE y la OIE ...................................... 52

2.5.6 Estimación bayesiana de la prevalencia de EEB en los EEUU (USDA, 2006)

CAPÍTULO 356

PROPUESTA DE MODELO ESTADÍSTICO ....................................................................... 56

iv 

 

3.1 Términos de referencia .................................................................................................. 56

3.2 Esquema del proceso epidemiológico ........................................................................... 58

3.3 Componentes del modelo, árboles de escenarios y ordenamiento temporal ................ 58

3.4 Desarrollo de los componentes...................................................................................... 62

3.4.1 Estimación de incidencia de EEB ............................................................................. 62

3.4.2 Riesgo de animal infectado en fecha i objeto de rendering en fecha j...................... 64

3.4.3 Estimación de la infectividad importada liberada en fecha j...................................... 71

3.5.4 Estimación del número de casos secundarios por caso primario ............................. 74

3.5.5 Estimación de la prevalencia en la fecha j ................................................................ 83

CAPÍTULO 490

APLICACIÓN DEL MODELO Y RESULTADOS: ................................................................. 90

4.1 Estimación de riesgo de EEB en Argentina ................................................................... 90

4.1.1 Incidencia de EEB en animales importados.............................................................. 92

4.1.2 Riesgo de que un animal infectado en fecha i, sea rendering en fecha j.................. 93

4.1.3 Importación de HCH desde países afectados de EEB.............................................. 94

4.1.4 Número de casos secundarios por caso primario ..................................................... 94

4.1.5 Estimación de incidencia y prevalencia en la población bovina................................ 94

4.2 Análisis de sensibilidad .................................................................................................. 98

4.3 Comparación resultados RGE y modelo de la tesis....................................................... 99

4.3 Simulación situación en el Reino Unido....................................................................... 102

4.3 Estimación de riesgo de EEB bajo escenarios hipotéticos .......................................... 103

CAPÍTULO 5108

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: ..................................................................................... 108

REFERENCIAS.................................................................................................................. 115 

 

ANEXO:

CUADROS Y FIGURAS DEL CAPÍTULO 4

v 

 

Índice de Cuadros:

Cuadro 2.1: Niveles de desafío externo considerados por el RGE............................. 36

Cuadro 2.2: Estabilidad y evolución esperada de la prevalencia de EEB según tasa de reproducción básica estimada en el RGE............................................................... 38

Cuadro 2.3: Variables más relevantes para la aplicación del modelo de Evaluación de Potenciales Riesgos de Diseminación de EEB en los EEUU ................................. 43

Cuadro 2.4: Variables incluidas en la evaluación de riesgo residual de EEB aplicado por EFSA (2005). ........................................................................................................ 49

Cuadro 2.5: Relación entre animales infectados y animales no infectados en cada grupo de muestreo para distintas edades considerado por el modelo de Vigilancia de EEB adoptado por la UE y la OIE ................................................................................ 51

Cuadro 2.6: Evolución de la incidencia observada en el RU a partir de la prohibición de HCH y supuesto de disminución de la incidencia en EEUU ................................... 53

Cuadro 3.1: Estimación del número de DI50s bovinas aportadas por 1 animal infectado incluido en el rendering ................................................................................ 71

Cuadro 3.2: factor de ponderación de la carga infectante del MER............................ 75

Cuadro 3.3: Proporción de infectividad en órganos de cabeza, columna vertebral y vísceras........................................................................................................................ 76

Cuadro 3.4: Proporción de MER incluido en el rendering .......................................... 77

Cuadro 3.5: Reducción de la infectividad de TSE según sistema de rendering ......... 78

Cuadro 3.6: Parámetros de distribuciones beta para modelar proporción de HCH en alimentos para rumiantes............................................................................................. 88

CUADROS EN ANEXO (Corresponden al Capítulo 4)

Cuadro 4.1: Importación de bovinos desde países afectados de EEB a Argentina...... A2

Cuadro 4.2: Prevalencia de EEB relativa al pico en RU en países exportadores de bovinos a Argentina según el RGE ................................................................................ A3

Cuadro 4.3: Parámetros de prevalencia de EEB asumidas por RGE .......................... A3

Cuadro 4.4: Prevalencia de EEB en animales importados .......................................... A4

Cuadro 4.5: Supuestos de estructura de población ganadera. ..................................... A5

Cuadro 4.6: Probabilidad de muerte en campo de bovinos de edad e (años) .............. A6

vi 

 

Cuadro 4.7: Tasa de faena de bovinos de edad e (años) ............................................ A6

Cuadro 4.8: Probabilidad de incubación de EEB > e (años) y tasa de mortandad por EEB ................................................................................................................................ A7

Cuadro 4.9: Probabilidad de que un animal infectado en fecha i sea objeto de rendering en fecha j ...................................................................................................... A7

Cuadro 4.10: Estimación de la carga infectante, probabilidad de rendering y riesgo transcurrido un lapso de tiempo e entre la infección y el rendering............................... A7

Cuadro 4.11: Columnas de la matriz cuyos elementos son estimadores del riesgo de que un animal infectado en fecha i libere infectividad en fecha j .............................. A8

Cuadro 4.12: Importación de toneladas de harinas de carne y hueso desde países afectados de EEB a Argentina y estimación DI50 importadas liberadas en fecha j....... A9

Cuadro 4.13: Estimación de proporción de muertes en campo; faena de emergencia y faena normal .............................................................................................................. A10

Cuadro 4.14: Estimación de proporción de incidencia de síndromes nerviosos y no nerviosos causales de muertes a campo y en faena de emergencia ............................ A11

Cuadro 4.15: Estimación de proporción de cabezas, columnas, visceras y otros MER incluidos en el rendering de la faena normal ........................................................ A12

Cuadro 4.16: Estimación de proporción de MER en rendering correspondiente a animales muertos en el campo y faena de emergencia ................................................ A13

Cuadro 4.17: Factores de ponderación para el cálculo de MER en el rendering.......... A14

Cuadro 4.18: Cálculo de X: proporción de MER incluido en el rendering .................... A15

Cuadro 4.19: Cálculo de Y: Proporción de la infectividad después del rendering ........ A16

Cuadro 4.20 Cálculo de Z: Proporción de HCH a alimento para rumiantes.................. A17

Cuadro 4.21: Cálculo de casos secundarios por casos primarios de EEB .................. A19

Cuadro 4.22: Cálculo de nuevas infecciones de orden k .............................................. A20

Cuadro 4.23: Total nuevas infecciones por año............................................................ A21

Cuadro 4.24: Infectividad liberada por año por infecciones de orden k ........................ A22

Cuadro 4.25: Infectividad total liberada por año ........................................................... A23

Cuadro 4.26: Infectividad total liberada por año a bovinos ........................................... A24

Cuadro 4.27: Estimación de la prevalencia total y casos por millón ............................. A25

Cuadro 4.28: Estimación de la prevalencia de casos detectables y casos por millón de adultos. ..................................................................................................................... A26

vii 

 

Cuadro 4.29: Estimación bayesiana de incidencia y prevalencia período 2004-2008.. A27

Cuadro 4.30: Análisis de sensibilidad ........................................................................... A28

Cuadro 4.31: Comparación de estabilidad utilizando el RGE y el modelo de la tesis.. A29

Cuadro 4.32: Escenario similar al del RU ..................................................................... A30

Cuadro 4.33: Número de casos detectables aplicando el modelo a un escenario hipotético similar al del RU............................................................................................. A31

Cuadro 4.34: Comparación de estimaciones de incidencia para años seleccionados con el escenario base y escenarios hipotéticos de riesgos de EEB. ............................ A31

Cuadro 4.35: Comparación de estimaciones de prevalencia para años seleccionados para el escenario base y escenarios hipotéticos ................................... A32

Cuadro 4.36: Comparación de percentiles de prevalencia de EEB para el escenario base y escenarios hipotéticos de riesgos de EEB ......................................................... A33

Indice de figuras:

Figura 2.1: Exportación de harina de carne y hueso desde el RU .................................. 18

Figura 2.2: Sistema EEB-Población bovina asumido por el RGE ................................... 44

Figura 2.3: Árbol de escenarios para el análisis de riesgo de liberación-exposición de EEB en Canadá. .............................................................................................................. 46

Figura 3.1 Esquema del proceso epidemiológico de EEB ............................................... 56

Figura 3.2 Árbol de eventos del modelo de la tesis ......................................................... 58

Figura 3.3 Ordenamiento temporal de los componentes del modelo............................... 59

Figura 3.4 Período de incubación de EEB (años). Función de densidad y acumulada ... 64

Figura 3.5 Infectividad de EEB en función del período de incubación ............................. 65

Figura 3.6 Esquema de clasificación de orígenes y destinos del MER............................ 74

Figuras en el Anexo que corresponden al Capítulo 4

Figura 4.1: Valores mínimo, medio y máximo para modelar la prevalencia de EEB enpaíses exportadores de bovinos ....................................................................................... A35

Figura 4.2: Prevalencia de EEB en animales importados. Mediana (P50) y percentiles 0,05 y 0,95 (P05 y P95) ................................................................................................... A35

viii 

 

Figura 4.3: Probabilidad de que un animal infectado en fecha i sea objeto de rendering en fecha j........................................................................................................................... A36

Figura 4.4: Probabilidad de que un animal infectado en fecha i libere infectividad en fecha j multiplicado por la carga infectante ....................................................................... A36

Figura 4.5: Prevalencia importada como harinas de carne y hueso ................................ A37

Figura 4.6: Casos secundarios por caso primario............................................................ A37

Figura 4.7: Incidencia de EEB.......................................................................................... A38

Figura 4.8: Infectividad de EEB liberada para todo destino ............................................. A38

Figura 4.9: Infectividad de EEB liberada para alimentación de bovinos .......................... A39

Figura 4.10: Prevalencia de EEB, casos clínicos y subclínicos por millón....................... A39

Figura 4.11: Prevalencia detectable de EEB: casos clínicos por millón........................... A40

Figura 4.12: Incidencia de EEB obtenida por datos de muestreo, evaluación de riesgos y bayesiana.......................................................................................................................... A40

Figura 4:13: Análisis de sensibilidad................................................................................ A41

Figura 4.14: Comparación entre R0, número de casos primarios por caso secundarioentre distintos períodos asumidos por el RGE para la evaluación de Argentina y estimados con el modelo desarrollado en la tesis ............................................................ A42

Figura 4.15: Unidades de Riesgo de EEB en ganado nativo en distintos períodos. estimados con el RGE para la situación de Argentina usando los supuestos deestabilidad del RGE de Argentina y la estimación obtenida con el modelo de la tesis ..... A42

Figura 4.16: Casos de EEB detectables por millón estimados para Argentina estimadoscon el RGE usando los supuestos de estabilidad del RGE de Argentina y la estimación obtenida con el modelo de la tesis ................................................................................... A43

Figura 4.17: Casos de EEB totales por millón estimados para Argentina estimados conel RGE para la situación de Argentina usando los supuestos de estabilidad del RGE deArgentina y la estimación obtenida con el modelo de la tesis .......................................... A43

Figura 4.18: Número casos detectables por año estimado para un escenario hipotético similar al del RU y valores observados ............................................................................ A44

Figura 4.20: Comparación de incidencia de EEB, nuevas infecciones por millón en 4escenarios hipotéticos....................................................................................................... A45

Figura 4.21: Comparación de la tasa prevalencia, casos totales, clínicos y subclínicospor millón, entre 4 escenarios hipotéticos........................................................................ A46

Figura 4.21: Comparación de percentiles seleccionados del número de casos por millón A47

ix 

 

en el período 2004-2009 entre 4 escenarios hipotéticos ..................................................

 

x 

 

ABREVIATURAS

ADN: ácido desoxiribonucleico

AAR: cadena de aminoácidos alanina-alanina-arginina

BsurvE: estimador de prevalencia de EEB basado en muestreo

CE: Comisión Europea

CJD/SU: Unidad de Vigilancia de enfermedad de Creutzfeldt Jacobs del Reino Unido

CRS: Servicio de Investigación del Congreso de Estados Unidos

DEFRA: Departamento del Medio Ambiente, Alimentación y Asuntos Rurales

DH: Departamento de Salud del Reino Unido

DI50: dosis infectante 50

DTI: Departamento de Comercio e Industria de Estados Unidos

ECJ: enfermedad de Creutzfeldt Jacobs

EEB: encefalopatía espongiforme bovina

EET: encefalopatía espongiforme transmisible

EEUU: Estados Unidos

EFSA: Autoridad Europea de Inocuidad Alimentaria

FAO: Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación

FAO-STAT: Sistema de Estadísticas de la FAO

FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos

FFI: insomnio familiar fatal

GAO: Oficina de Auditoria General de Estados Unidos

HCH: harina de carne y hueso

HSM: Servicio de Higiene de Carnes

Log10: logaritmo de base 10

MAFF: Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación del Reino Unido

xi 

 

MER: material específico de riesgo

OIE: Organización Mundial de Salud Animal

OMC: Organización Mundial de Comercio

PrnP: gen que codifica la proteína priónica

PrP: proteína priónica

PrPC: proteína priónica isoforma celular

PrPSc: proteína priónica isoforma scrapie

R0: tasa reproductiva media

RGE: riesgo geográfico de EEB

Rmax: valor máximo para la tasa reproductiva media

RTI: Instituto Triángulo de Investigación

RU: Reino Unido

SEAC: comité asesor en encefalopatías espongiformes del Reino Unido

SENASA: Servicio Nacional de Sanidad y Calidad Agroalimentaria

SLR: sistema linforeticular

SNC: sistema nervioso central

SPS: Sanitario y Fitosanitario

SSC: Comité Científico Director de la Comisión Europea

UE: Unión Europea

UR: unidades de riesgo relativas al pico de incidencia de EEB en el Reino Unido

USCA: Corte de Apelaciones de Estados Unidos

USDA: Departamento de Agricultura de Estados Unidos

VEB: vísceras específicas bovinas

vECJ: Variante de la enfermedad de Creutzfeldt Jacobs

VRQ: cadena de aminoácidos valina-arginina-glutamina

xii 

 

 

RESUMEN Se desarrolló un modelo bayesiano para evaluación de riesgos de EEB. Conjuga registros y

opinión experta con datos de muestreo. Se compararon percentiles de probabilidad de EEB

obtenidos con la evaluación de riesgo, muestreo y Bayes a partir de datos de Argentina y

de escenarios hipotéticos. Bajo un escenario hipotético de incertidumbre, la importancia del

muestreo y de la estimación bayesiana fue evidente. Los resultados ratifican la coherencia

del Código de OIE y la condición de Argentina de riesgo insignificante y muestran la

conveniencia de aplicar regularmente modelos similares.

2 

 

ABSTRACT

A Bayesian model for BSE risk evaluation was developed. It conjugates records and expert

opinion with sampling data. EEB probability percentiles by sampling, risk evaluation and

Bayes were compared using data from Argentina and from hypothetical scenarios. Under a

scenario of uncertainty, sampling and Bayesian estimation importance was evident. Results

ratify coherence of the OIE Code and Argentinean condition of insignificant risk and show

the convenience of applying similar models regularly.

3 

 

CAPÍTULO 1

INTRODUCCIÓN

La Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB) fue diagnosticada por primera vez en

1986 en el Reino Unido. Pertenece al grupo de encefalopatías espongiformes transmisibles

(EET) que afectan a los animales y al hombre (Wells et al, 1987). La EET prototipo es el

prurigo lumbar de los ovinos y caprinos (scrapie) reconocida en Europa desde hace más de

dos siglos (Parry, 1983). Estas enfermedades son producidas por la acumulación en el

sistema nervioso central y en el sistema retículo-endotelial de una partícula proteinácea

infectiva, carente de acido nucleico, denominada prion que produce lesiones espongiformes

en el cerebro (Prusiner, 1997), son fatales y de largo período de incubación.

Probablemente originada en la década del 70, la EEB se difundió en el Reino Unido

(RU) por exposición oral a un agente infeccioso del tipo del scrapie, contenido en

concentrados elaborados con harinas de carne y hueso (HCH) resistente a las

temperaturas utilizadas para su elaboración (Wilesmith et al, 1991 y SSC, 2001). La

epidemia de EEB en el RU registró la máxima incidencia en 1992 con 37.280 casos.

Secundariamente generó epidemias menores o casos esporádicos en otros países de

Europa, Asia y Norteamérica por la importación de HCH o animales infectados (OIE, 2006).

En 1996 se asoció a la exposición con el agente de la EEB a 10 casos de una nueva

4 

 

variante de una conocida encefalopatía espongiforme del hombre, la enfermedad de

Creutzfeldt Jacobs (ECJ). La variante de ECJ (vECJ) se diagnosticó en personas menores

de 42 años (SEAC, 1996a y SEAC, 1996b). Hasta el 6 de julio de 2009 se habían

registrado 209 casos de vECJ considerados zoonóticos y 3 atribuidos a transfusiones de

sangre infectada; 174 de los casos zoonóticos residieron más de 6 meses en el RU

(CJDSU, 2009).

A cada revelación explícita sobre las características o distribución de la EEB se

asoció una importante alteración en los mercados internacionales de carnes y alimentos

para animales: en 1986, cuando se descubrió la enfermedad en el Reino Unido, en 1996

cuando se develó su carácter de zoonosis, en 2000 cuando por aplicación de muestreos

más exigentes se reveló su existencia en varios países de Europa, y en 2003 y en 2004

cuando se diagnosticaron casos nativos en Canadá y en Estados Unidos (Carter y Huie,

2004).

En los países de Latinoamérica el riesgo de EEB ha sido bajo o moderado pues en

la época de mayor diseminación del agente era escasa la importación de HCH y de bovinos

infectados del RU; la utilización de concentrados en la alimentación de bovinos no era

común por las formas de producción extensivas prevalecientes (Van Gelderen et al, 2003) y

la utilización de material específico de riesgo (MER) como tejido nervioso e ileon distal en la

producción de HCH era reducida. Tradicionalmente los MER en los países de

Latinoamérica se comercializaron in natura para consumo familiar. Igual, EEB en

Latinoamérica significa una carga para los países pues agrega costos a la industria y a los

gobiernos para las acciones de: a) prevención de su ingreso y diseminación y b)

demostración de ausencia de su agente en productos exportables.

5 

 

La prevención de la EEB, debido a las características del reciclado del agente,

involucra reglamentar, controlar, intervenir y registrar de manera integral y continuada,

importaciones, faena, producción de grasas y HCH, y alimentación animal. Estas

intervenciones deben cumplir los criterios establecidos por la OIE y requisitos establecidos

por los países importadores y tienen alto costo para la industria y para los gobiernos. Como

algunos requisitos no consideran las ventajas estructurales de los países de nulo o mínimo

riesgo de EEB de Latinoamérica, los obligan a esquemas de prevención que podrían

resultar injustificadamente onerosos comparados con esquemas equivalentes menos

costosos que permitirían ofrecer igual o superior nivel de protección.

La demostración de la ausencia del agente y de la enfermedad, o de su nivel de

prevalencia, se rige por el Código Sanitario para Animales Terrestres de la Organización

Mundial de Salud Animal (OIE) y por reglamentaciones nacionales o multilaterales. El

criterio para establecer el número de cerebros a analizar, variable determinante del costo

del muestreo, se ha ido optimizando mediante incorporación de información adicional

obtenida de la evaluación de riesgos del país o muestreos dirigidos:

desde 2002, el Código de la OIE considera la información de riesgo del país (OIE,

2002);

desde 2004 la reglamentación europea (Anónimo, 2007), y desde 2005 el Código de

la OIE (OIE, 2005), requieren menor cantidad de muestras de países con bajo

riesgo y establece un esquema de puntajes que da mayor peso a las muestras

obtenidas de animales con mayor riesgo de padecer EEB con base en un modelo

estadístico ad hoc (Wilesmith et al, 2004);

6 

 

en 2006 el Departamento de Agricultura de EEUU (USDA) desarrolló un modelo

estadístico que conjuga la información del muestreo con una estimación del efecto

de la prohibición de alimentación al ganado, así logra más precisión para estimar la

prevalencia de EEB con igual número de muestras (USDA, 2006).

Aunque existen modelos y métodos de evaluación de riesgos y estimadores

bayesianos de prevalencia para aprovechar información anterior al muestreo, los

desarrollados hasta ahora no permiten que países con riesgo nulo o mínimo utilicen

información que tienen disponible en su beneficio. Como los países que registraron algún

caso de EEB deben incorporar esquemas de muestreo masivo y analizar cientos de miles

de cerebros, se da la situación de que éstos pueden contar con estimaciones de

prevalencia en apariencia más precisas que los de riesgo nulo o mínimo que no usan

modelos estadísticos que conjuguen la información del análisis de riesgos con las del

muestreo. Sólo a efectos de ilustración: una estimación bayesiana asumiendo una

distribución beta no informativa del percentil 95% de la prevalencia de EEB en Argentina y

en Austria que sólo considere la información de los cerebros analizados en los años 2000 a

2006 daría 105 casos por millón para Argentina contra 8 casos por millón para Austria;

porque Argentina analizó sólo 28.000 cerebros, todos negativos, contra 735.213 de Austria

de los que 2 fueron positivos. El muestreo aleatorio dentro del contexto de estimación

bayesiana de prevalencia, implica emplear una estimación bayesiana con distribución beta

no informativa (Johnson y Kotz, 1969). Aun dirigiendo el muestreo hacia categorías de

animales de mayor probabilidad de estar enfermos e incorporando la información de

categorización de animales muestreados, mediante el estimador desarrollado por

Willesmith et al (2004), o la del efecto de la prohibición del uso de las HCH desarrollado por

USDA (2006), la comparación de prevalencias estimadas puede no beneficiar la posición

7 

 

relativa de países de riesgo insignificante si la diferencia en el número de cerebros

analizados es grande.

En función de lo expuesto, esta tesis propone un estimador de prevalencia de EEB

que conjugue la información surgida de la evaluación de riesgos y del muestreo de

cerebros en países de nulo o mínimo riesgo, para abordar la prevención y la certificación de

estatus de esta enfermedad y confrontarlo con algunos estimadores disponibles.

Para ello se establecieron los siguientes objetivos:

a) Revisar las metodologías cualitativas y cuantitativas de evaluación de riesgos de

EEB y las evidencias y supuestos sobre los factores de riesgo conocidos.

b) Proponer una metodología de evaluación cuantitativa de riesgos de EEB factible

de ser utilizada en países con baja, mínima o insignificante probabilidad de

ingreso de casos primarios de EEB y de propagación o amplificación del agente

para:

1. Categorizar la situación de un país respecto de la enfermedad.

2. Plantear alternativas costo / beneficio eficientes de mitigación de riesgos.

3. Obtener un estimador de prevalencia de EEB que conjugue la

información surgida del análisis de riesgos y del muestreo de cerebros

en países de nulo o mínimo riesgo.

Se postula como hipótesis que:

8 

 

Es posible mantener (o mejorar) las garantías de mínimo riesgo de EEB con menor (o

igual) costo aplicando el concepto de equivalencia y evaluación de riesgo contenidos en el

Acuerdo SPS de la OMC.

Para cumplir los objetivos y probar la hipótesis, en el Capítulo 2 se revisan trabajos,

de los que se tomarán elementos para desarrollar el modelo. Se indaga específicamente

sobre los que describen la epidemiología de las encefalopatías espongiformes

transmisibles y particularmente de la EEB. Además, se analizan distintas metodologías de

análisis de riesgo, particularmente las referidas a EEB, y los estimadores bayesianos que

conjugan información experta y del análisis de riesgo con el resultado de muestreos. Sobre

la base de la información e instrumentos presentados en el Capítulo 2, en el Capítulo 3 se

propone un modelo estadístico apto para estimar la prevalencia de EEB combinando los

resultados del análisis de riesgos con el muestreo utilizando estimadores bayesianos. En el

Capítulo 4 se aplica el modelo propuesto sobre un caso concreto, un conjunto de datos

relativos al perfil de Argentina y se comparan los resultados del modelo con los obtenidos

con el RGE. Luego se plantean distintos escenarios. En el Capítulo 5 se interpreta el

significado de los resultados en el contexto actual y se enumeran las principales

conclusiones del trabajo.

9 

 

CAPÍTULO 2

ANTECEDENTES Y TRABAJOS RELACIONADOS

En este capítulo proponemos el marco de trabajo de la tesis y presentamos los

instrumentos para el desarrollo del modelo estadístico que se planteará en el Capítulo 3. Se

describen las enfermedades transmitidas por priones, las principales características de la

epidemiología de la EEB, los métodos generales para la evaluación de riesgos y la

estimación bayesiana y específicamente se analizan los modelos estadísticos y trabajos de

evaluación de riesgos aplicados a EEB.

2.1 Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET)

Las EET o enfermedades priónicas del hombre y los animales son un grupo de

enfermedades fatales neurodegenerativas caracterizadas por largo período de incubación y

lesiones vacuolares irreversibles en el sistema nervioso central. La enfermedad prototipo

del grupo es el scrapie reconocida en ovinos y caprinos desde el siglo XVIII (Stockman,

1913). Las EET que afectan al hombre son la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ)

familiar, esporádica, iatrogénica y variante, el síndrome de Gerstmann-Sträussler-

Scheinker, el insomnio familiar fatal (FFI por su sigla en inglés) y el kuru; las EET que

10 

 

afectan a los animales son el scrapie, la encefalopatía transmisible del visón, la

enfermedad desbastante crónica que afecta a especies de ciervos y la EEB cuyo agente

sería también el de encefalopatías espongiformes en varias especies incluyendo la variante

de la enfermedad de Creutzfeldt Jakob (vECJ).

2.2 Síntesis histórica

Algunos hechos relacionados con la epidemia de EEB y vECJ son relevantes al

análisis de riesgos, particularmente: 1) la identificación de las EET, 2) la evolución de la

industria de la graserías y de elaboración de piensos para animales, 3) las experiencias de

transmisión de EET, 4) las comunicaciones de riesgo de transmisión de las EET de los

animales a las personas antes de la aparición de EEB y 5) las acciones que rodearon el

descubrimiento de EEB y vECJ.

2.2.1 Identificación de las EET

Scrapie fue la primera EET identificada. Stockman (1913) cita 1732 registros de una

enfermedad de los ovinos con las características de scrapie; en 1759 se asumió su carácter

transmisible y se recomendó la separación y sacrificio de los animales con síntomas

(McGowan, 1922 citado por Detwiler y Baylis, 2003).

En 1920 dos científicos alemanes, Creutzfeldt y Jakob, describieron por primera vez

y en forma independiente, desórdenes demenciales causados por alteraciones

neurológicas degenerativas que constituyen los primeros casos de ECJ (Creutzfeldt, 1920 y

Jakob, 1921, citados por Will et al 2004); en 1928 se describió por primera vez el síndrome

11 

 

de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, una forma familiar de ECJ (Gerstmann et al, 1936

citado por Kong et al, 2004).

En 1957 Gajdusek y Zigas (1957) reportan por primera vez el kuru en nativos de las

tierras altas orientales de la Nueva Guinea australiana y la gradual desaparición de la

enfermedad como resultado del cese de ritos caníbales (Gajdusek, 1977). El insomnio

familiar fatal fue descripto por primera vez en 1986 por Lugaresi et al (1986). El

determinante genético de esta enfermedad se asocia a cierto polimorfismo del ADN

(Goldfarb et al, 1992).

La EET del visón se observó por primera vez en 1947 en granjas comerciales en

Wisconsin, EEUU, en donde se registraron numerosos brotes de la enfermedad (Hartsough

y Burger, 1965). La enfermedad desbastante crónica del ciervo fue reportada por primera

vez en 1980 por Williams y Young en Wyoming, EEUU (Williams y Young, 1980).

2.2.2 Graserías, alimentación animal y riesgos

Durante siglos los productos de grasería, normalmente a base de despojos de faena

y cadáveres de animales muertos en el campo o faenados enfermos, se destinaron

exclusivamente a la fabricación de velas y jabón. En el RU, desde 1865 comenzaron a

aprovecharse los subproductos proteicos para alimentar cerdos y desde 1900 en la

alimentación de rumiantes. Esta práctica se hizo más frecuente en la segunda guerra

mundial (1939-1945) para utilizar lo menos posible productos de consumo humano en la

alimentación animal (Inquiry, 2000).

12 

 

Desde mediados de los 70 en el RU y en Australia se generalizó el uso de HCH

como arrancadores de la alimentación de terneros desde la primera o la segunda semana

de vida. Esta práctica era menos prevalente en Europa continental y en los Estados Unidos

y es una de las causas a las que se atribuye la diseminación del agente de la EEB en el RU

(SSC, 1999 y DEFRA, 2001). El reemplazo de las proteínas de la leche por otras más

baratas durante las primeras semanas de vida de los terneros ha sido un objetivo

permanente en la producción de ganado lechero.

Dos situaciones anecdóticas muestran hasta qué punto era, antes de hacerse

efectivas las prohibiciones, escaso o inexistente el control de las harinas de carne incluidas

en los piensos para animales. El primer caso es descripto por Colchester y Colchester

(2005). Ellos presentan evidencias indirectas de la posibilidad de ingreso al RU, en los 60 y

70, de restos humanos procedentes de la región del Ganges en la India incluidos

inadvertidamente en alimento para animales. Estos también pueden haber sido utilizados

en Australia. El segundo caso registrado por publicaciones periodísticas consideradas

como evidencia por la Corte de Apelaciones de los Estados Unidos, da cuenta del hallazgo

de cadáveres de un elefante de circo, un caballo de la policía y perros encontrados muertos

en la calle, entre la materia prima lista para procesar en una grasería en Baltimore (USCA,

2005).

2.2.3 Experimentación con EET

No es improbable que los experimentos de transmisión de agentes de las EET

hayan contribuido a su diseminación entre especies antes de la aparición de EEB y vECJ.

En 1935 se preparó una vacuna contra louping ill con cerebros de corderos provenientes de

13 

 

un ensayo de transmisión lateral de scrapie; más de 1000 ovejas vacunadas presentaron la

enfermedad, incluso algunas razas raramente afectadas de scrapie (Greig, 1950).

En 1936 Cuille y Chelle (1936) inocularon médula espinal de animales infectados de

scrapie en animales sanos que reprodujeron la enfermedad y desde 1966 se realizaron

experimentos de transmisión de encefalopatías humanas a animales: primates no humanos

(Gajdusek et al, 1966; Gajdusek y Gibbs, 1972 y Gibbs et al, 1980), gatos y cabras (Mitrova

y Mayer, 1977 citado en Inquiry, 2000) y hamsters (Manuelidis et al, 1977).

El conocimiento de la inusual resistencia de los agentes de las EET es posterior a

los primeros ensayos de transmisión experimental del scrapie: recién en 1946 se reportó la

resistencia al formol, en 1954 la transmisión por material filtrado a través de filtros para

bacterias y en 1959 la resistencia a temperaturas mayores a los 100 grados centígrados,

cloroformo, fenol y acetilenamina y a la extracción con éter (Gordon, 1946 y Pattison, 1965;

Sigurdsson, 1954 y Stamp et al, 1959).

2.2.4 Comunicación del riesgo de EET como zoonosis anterior a EEB

En 1959, Hadlow (1959) trazó el paralelo entre scrapie y las EET humanas. En ese

año ya se conocía la existencia de varias cepas de scrapie y Dickinson y Meikle reportaron

interacción entre las cepas de scrapie y líneas genéticas de ratones inoculados con éstas

(Dickinson y Meikle, 1969).

En 1974 Herzberg et al (1974), comentando sobre un trabajo de Kahana et al

(1974), sugirieron una posible relación entre la costumbre de comer ojos de oveja y la alta

incidencia de ECJ en judíos libaneses respecto de judíos de otros orígenes que vivían en

14 

 

Israel (i.e la incidencia en judíos libaneses era de 31,3 casos por millón contra 1,9 y 1

casos por millón en judíos de otros orígenes).

En 1976 Gajdusek recibió el premio Nobel de medicina por sus trabajos en kuru.

Durante la conferencia de premiación citó la posición de Herzberg et al (1974) y los

hallazgos de Kahana et al (1974) para llamar la atención sobre la posibilidad de que las

EET en humanos pudieran tener origen en el scrapie de los ovinos y ser diferentes cepas

de un mismo agente. Alertó en ese momento sobre los riesgos de transmisión zoonótica de

los entonces llamados “virus no-convencionales” (Gajdusek, 1976).

2.2.5 EEB en el RU

Los primeros casos probables de EEB se diagnosticaron en diciembre de 1984 en

Sussex, Inglaterra, como enfermedad neurológica fatal sin confirmación del diagnóstico. En

junio de 1985 ocurrieron los primeros casos confirmados por histopatología como EEB en

1987 y publicados por Wells et al (1987), los autores eran funcionarios del Ministerio de

Agricultura, Pesca y Alimentación del Reino Unido (MAFF por su sigla en inglés), y el

artículo se publicó en la revista inglesa Veterinary Record como primera comunicación

científica sobre EEB.

Inicialmente, la EEB era considerada una forma bovina del scrapie prevalente

entonces en ovinos del RU. La razón del salto de especie se atribuía a modificaciones en la

composición de la materia prima y a los procedimientos de producción de HCH utilizados

en la alimentación de bovinos (Wilesmith et al, 1988).

15 

 

Bajo el supuesto de que el mismo agente causaba EEB y scrapie, se consideró

poco probable la transmisión de esta nueva EET al hombre que en el RU consumió sesos

de ovejas, con alta incidencia de scrapie, sin asociación con la ocurrencia de EET en

humanos. En los primeros tiempos la información sobre la EEB circuló en forma restricta en

ámbitos del MAFF del RU. Si bien se consideraba incierta la posibilidad de su transmisión

al hombre, el temor principal estaba asociado al impacto en los mercados (Inquiry, 2000).

Recién en marzo de 1988 se planteó al Ministro de Salud la emergencia de la EEB y

la necesidad de establecer si representaba riesgo para el hombre. El 20 de junio de 1988

se estableció el Grupo de Trabajo Southwood con el objetivo amplio de “asesorar sobre las

implicancias de la EEB y asuntos subsiguientes relacionados”. El 18 de julio de 1988 se

aplicó la primera prohibición de alimentación de rumiantes con harinas de rumiantes para

proteger la salud animal (MAFF, 1989).

El 18 agosto de 1988, por recomendación del Grupo de Trabajo Southwood se

estableció la obligatoriedad de faena de animales sospechosos de EEB con el objetivo de

separar a los animales enfermos de la cadena de alimentación humana (DEFRA, 2004).

Con una visión distinta de la prevaleciente en el MAFF, más sensible a los asuntos

relacionados con la salud pública, el 9 de febrero de 1989 se presenta el informe final del

grupo de trabajo Southwood. Basado en la conclusión de que EEB era un tipo de scrapie,

consideró improbable que EEB tuviese implicaciones para la salud humana. También

consideró que no se justificaba un tratamiento especial para la carne de animales faenados

sin síntomas clínicos, pero recomendó que se excluyeran las vísceras de rumiantes en la

elaboración de alimentos para bebes (MAFF, 1989). Esta recomendación dio lugar a la

prohibición más amplia de consumo de ciertas vísceras específicas bovinas (VEB) que,

16 

 

suponiendo similitud con scrapie, se consideraban con mayor probabilidad de infección

(DEFRA, 2004).

El 3 de abril de 1990 se estableció el Comité Asesor en Encefalopatías

Espongiformes (SEAC por su sigla en inglés) con el objeto de asesorar al MAFF en asuntos

relacionados a encefalopatías espongiformes (DEFRA, 2009).

Una de las recomendaciones del Grupo de Trabajo Southwood se refiere al

monitoreo de los casos de enfermedades neurológicas y vigilancia específica de grupos

ocupacionales considerados de riesgo acentuado de exposición a EEB. Esta

recomendación dio lugar al establecimiento, en mayo 1990, de la Unidad de Vigilancia de

ECJ en el Hospital General de Oeste en Edimburgo y a un sistema de vigilancia de casos

atípicos de ECJ (MAFF, 1989 y DEFRA, 2004). El mismo mes se reportó el primer caso de

encefalopatía espongiforme felina lo que dio lugar a especulaciones sobre la posibilidad de

transmisión de la EEB al hombre (Aldhous, 1990). En septiembre de 1990 se comprobó

experimentalmente la transmisión parenteral de EEB a un cerdo (Meldrum, 1990) e

inmediatamente y por recomendación del SEAC se prohibió la alimentación animal con

productos conteniendo VEB y la exportación de alimentos para animales con estos

productos a países miembros de la UE; esta prohibición se extendió a terceros países en

julio de 1991 (DTI, 1991).

Desde marzo de 1991 se comenzaron a registrar casos de EEB nacidos después de

la prohibición de alimentación de rumiantes con harinas de rumiantes. En un principio,

estos casos se atribuían a la contaminación de piensos, producidos antes de la prohibición,

almacenados por fabricantes o ganaderos (Hoinville et al, 1995).

17 

 

Entre 1991 y 1994 se acumularon casos de EEB de animales nacidos después de

la prohibición y registro de desvíos a la prohibición de VEB en las raciones para no

rumiantes. Además, en un experimento para determinar la patogénesis de la EEB, se

comprobó que menos de un gramo de tejido nervioso de un animal enfermo alcanza para

infectar a un bovino1. Todo esto llevó a la conclusión de que los casos nacidos después de

la prohibición se debían a contaminación cruzada de alimento de rumiantes con alimento

para no rumiantes. Ante las evidencias mencionadas, a partir del 1 de abril de 1995, el

Servicio de Higiene de Carnes (HSM por su sigla en inglés) creado en esa época,

reemplazó en sus funciones de contralor de faena a los organismos municipales y

efectivizó la obligatoriedad de tinción y separación efectiva de las VEB del resto de las

vísceras y su tratamiento en graserías separadas. También, se establecieron estrictos

mecanismos de vigilancia de contaminación cruzada de piensos (Anónimo, 1995).

El experimento para determinar la patogénesis de la EEB mencionado arriba, luego

publicado por Wells (2003), permitió también comprobar preliminarmente que el íleon distal

puede infectarse seis meses después de la inoculación, lo que dio lugar a la ampliación en

la definición de VEB incluyendo intestino y timo de bovinos de más de 2 meses (Anónimo,

1994). En diciembre de 1995, como resultado de monitoreos más rigurosos en la faena, se

detectaron fragmentos de médula espinal en carne liberada para el consumo humano y se

prohibió la recuperación mecánica de carne (Anónimo, 1995).

Entre enero de 1994 y marzo de 1996 la Unidad de Vigilancia de ECJ registró 10

casos de ECJ con un cuadro clínico y patológico consistentemente distinto de los casos

esporádicos o iatrogénicos de ECJ a la que se llamó vECJ. El 20 de marzo de 1996 el

                                                            

1 Posteriormente Wells et al (2007) infectaron por vía oral 1/15 terneros con 1 mg de cerebro.

18 

 

SEAC del RU declaró que la explicación más probable, a ese momento, era que esos 10

casos de vECJ estaban ligados a exposición a EEB anterior a la prohibición de consumo de

VEB (SEAC, 1996a).

Lo anterior marcó el hito más importante para que la prevención de EEB en el RU

se haga efectiva; las medidas preventivas se hicieron rigurosas y se estableció la

prohibición de consumo o uso para la alimentación animal de carne y cualquier

subproducto de animales mayores de 30 meses. A partir de este hecho, la incidencia

estimada de nuevas infecciones de EEB y vECJ en el RU se redujeron drásticamente

(DEFRA, 2007).

Sin embargo, persistió la ocurrencia de casos nacidos después de las prohibiciones

de 1996. Aun cuando no se llegó a una conclusión definitiva sobre la causa de dichos

casos, la considerada más probable es la ingestión de alimentos contaminados remanentes

en plantas de producción y establecimientos u originados en fuentes exógenas (Hill, 2005 y

SEAC, 2005).

2.2.6 EEB en países de la UE (Unión Europea) fuera del RU:

Los primeros casos de EEB fuera del RU se registraron en 1988 en Irlanda, país

que, a partir de ese año, registra casos importados y nativos. En 1990 se descubrió por

primera vez la EEB (casos importados) en Suiza y Portugal; en 1991 se registró por

primera vez en Francia (5 casos nativos); en 1993 la enfermedad es descubierta en

Dinamarca y Alemania; en 1994 se descubre en Italia (caso importado); en 1997 por

primera vez se registran casos nativos en Bélgica, Luxemburgo y Holanda y en 1998 en

Liechtenstein (OIE, 2008).

19 

 

En 2000 se establecieron las condiciones mínimas de vigilancia de la EEB en la UE,

y la mejora en la vigilancia permite registrar los primeros casos de EEB en Dinamarca y

España y aumentar el registro de casos en Francia de 31 a 161 y en Irlanda de 91 a 149.

En 2001 los casos registrados en Bélgica aumentaron de 9 a 46, en Dinamarca de 1

a 6, en España de 2 a 82 y se registran por primera vez casos en Austria (1 caso), Italia (48

casos); Eslovenia (5 casos) y Grecia (1 caso).

En 2002 se registraron por primera vez casos en Polonia.

La diseminación global de la EEB fue favorecida porque se produjo un auge en la

exportación de HCH desde el RU al prohibirse la alimentación del ganado británico desde

1988 (Figura 2.1). Además, hasta 1992 estas HCH incluían a los tejidos de mayor riesgo y

en este período, 1988-1992, se registraba el pico de la enfermedad en el RU. También se

mantuvo por bastante tiempo la exportación de animales desde el RU, algunos enfermaron

en los países importadores y fueron registrados como casos importados; otros

probablemente ingresaron como animales infectados y fueron faenados y procesados

diseminando y amplificando el agente de la EEB pues, mientras en el RU se ajustaban las

prohibiciones de alimentación de animales en 1996 (DEFRA, 2004), en los países de la UE

recién se ajustaron en 2000 y 2001 con la aplicación del Reglamento 999 (Anónimo, 2001)

aunque las prohibiciones se habían impuesto en 1994 (CE, 1994).

20 

 

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1998: Prohiben en el Reino Unido la alimentación de bovinos con HCH

2001: Se descubre la EEB en varios países. Japón deja de importar HCH

1988

Figura 2.1: Miles de toneladas métricas de HCH exportadas desde el RU (Datos de

FAOSTAT, 2007)

Desde que se atribuyó carácter zoonótico a la EEB y se corroboró la (predecible)

diseminación de la enfermedad, se comenzaron a aplicar medidas efectivas de prevención

del ingreso y diseminación de EEB. El descubrimiento de la vECJ fue determinante también

para el fortalecimiento de los sistemas de salud pública veterinaria de la UE y de terceros

países (Chalus y Peutz, 2000).

En 1996 y 1997, inspecciones de la Comisión Europea a países miembros pusieron

de manifiesto deficiencias en materia de vigilancia y de aplicación de la prohibición de uso

de proteínas de mamíferos en la alimentación de rumiantes y se consideraba que, debido a

21 

 

los intercambios comerciales de productos como HCH o animales vivos, la posibilidad de

EEB no podía excluirse en ninguno de los países miembros.

En 1997 el parlamento europeo requirió a la Comisión Europea una reformulación

de su sistema de toma de decisiones para asegurar la independencia de sus asesores

científicos. El cuerpo asesor quedó conformado por ocho comités científicos específicos y

un Comité Científico Director (SSC por su sigla en inglés). El SSC debía asesorar a la

comisión en asuntos relacionados a la salud pública que, como EEB, no recaían sobre los

comités asesores específicos o involucraban a más de uno: la EEB fue una de las

prioridades del SSC desde su creación y sus opiniones fueron determinantes para el

fortalecimiento de la vigilancia epidemiológica, el control de la alimentación animal y de la

producción de grasas animales y HCH en los países de la UE y en otros países.

En 1998 el SSC desarrolló un indicador cualitativo de la probabilidad de presencia

de EEB en un país. Se lo llamó análisis de riesgo geográfico de EEB (RGE) y su propósito

era evaluar en forma transparente la probabilidad de que el agente de la EEB sea

introducido en un país y el potencial de que sea reciclado y potencialmente amplificado o

eliminado. Varios países miembros de la UE no habían detectado la enfermedad pese a

que los resultados del RGE demostraban alta probabilidad de endemismo.

En función de lo anterior, en mayo de 2001, el Parlamento y el Consejo Europeo

establecieron un cuerpo normativo consolidado y reforzado para la prevención, control y

erradicación de EEB y otras EET. Esta normativa se aplicó con base en los resultados del

RGE: a mayor riesgo mayores restricciones, e implicó el refuerzo en la vigilancia y la

prevención del reciclado del agente de las EEBs. A lo establecido en normas anteriores en

materia de vigilancia se agregó la obligatoriedad de realización de pruebas rápidas de

detección de EEB sobre los cerebros de carcasas destinadas al consumo humano de

22 

 

animales mayores de 30 meses de países de riesgo (EFSA, 2007a). La prevención del

reciclado mejoró por normas en los procedimientos de faena, de extracción de grasas y

HCH y alimentación animal (Anónimo, 2001).

2.2.7 EEB fuera de la UE:

Fuera del continente Europeo, la EEB se presenta por primera vez en animales

ingleses importados a Islas Malvinas y Sultanado de Omán en 1989. En América del Norte

la primera vez que se registra EEB es en 1993 en Canadá (un caso importado). En 2001 se

registró el primer caso clínico en Japón, lo que dio lugar al muestreo de todos los animales

destinados a faena y al descubrimiento de 2 casos subclínicos. En 2002 se registraron por

primera vez casos en Israel. En 2003 se presentaron los primeros 2 casos nacidos en

Canadá y descubiertos uno en Canadá y el otro en Estados Unidos, y en 2005 el primer

caso nativo en Estados Unidos (OIE, 2008).

Las medidas de prevención de EEB en países que son fuertes exportadores de

carnes bovinas, como los de Sudamérica, Estados Unidos, Canadá, Australia y Nueva

Zelanda, siguieron lineamientos propios, los de la OIE y, debido a la mayor experiencia y a

las exigencias establecidas para el comercio con el bloque europeo, los establecidos por la

Comisión Europea.

En Argentina se prohibieron las importaciones de animales y productos desde el RU

a partir de 1989. En 1991 se realizó en la Argentina el primer análisis de riesgo de EEB

documentado y en 1992 comenzó a funcionar un sistema de vigilancia cooperativo. Éste

involucra al servicio veterinario oficial, a organismos de investigación y al sector privado

para la toma de muestras y la capacitación y divulgación de las características de la

23 

 

enfermedad dirigido a veterinarios oficiales y privados, ganaderos y trabajadores del sector.

En 1995 se impusieron medidas de seguimiento de animales importados y se prohibió la

alimentación de rumiantes con harinas animales; desde 1998 rige un sistema de vigilancia

de alimentos y piensos para animales. En 1996 se creó un Comité Científico Asesor

Internacional que periódicamente revisa las medidas de vigilancia y prevención de la

enfermedad (Van Gelderen et al, 2003). Hasta la fecha, julio de 2010, Argentina obtuvo las

mejores calificaciones de estatus de EEB bajo la norma europea y de la OIE.

En Brasil las medidas de prevención contra la EEB comenzaron a implementarse en

1991. Desde 2000 se implementa un programa de seguimiento de reproductores

importados. Desde 1996 se prohíbe la alimentación de rumiantes con HCH de rumiantes.

Esta restricción se extendió en 2001 al uso de harinas de mamíferos en general. La

vigilancia de EEB se incluye en la de síndromes neurológicos y comenzó en 1992. En 1997

se reforzó la vigilancia activa (Van Gelderen et al, 2003).

En Uruguay se prohibieron las importaciones desde el RU en 1988. Sólo 9 bovinos

habían sido importados hasta esa fecha y fueron sacrificados y enterrados en los

establecimientos de destino. La prohibición de alimentación de rumiantes con harinas de

mamíferos rige desde 1996 aunque, por las características pastoriles de la ganadería

uruguaya, se asume que no se utilizaban estas harinas (Van Gelderen et al, 2003). Hasta

la fecha, julio de 2010, Uruguay obtuvo las mejores calificaciones de estatus de EEB bajo

las normas europea y de OIE.

En Estados Unidos la EEB fue declarada enfermedad de denuncia obligatoria en

1986, se establecieron restricciones a las importaciones en 1989 y la vigilancia activa

comenzó en 1990. En 1997 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por su

sigla en inglés) prohibió el uso de proteínas de mamíferos en la elaboración de alimentos

24 

 

para rumiantes y todos los productos que las contienen deben tener un rótulo que dice: “No

alimentar bovinos u otros rumiantes”. Este rótulo no es obligatorio para productos

destinados a la exportación que llevan uno que dice: “Sólo para exportar” (Cohen et al,

2001a). En 2001 el FDA comprobó que el incumplimiento a las normas de producción de

alimentos para rumiantes era significativo (FDA, 2004). En 2002 la Oficina de Auditoría

General (General Accounting Office: GAO) en un informe al Senado de los EEUU resaltó

que, mientras las medidas de restricción de importaciones y vigilancia epidemiológica se

habían aplicado con anticipación, la prohibición de alimentación de rumiantes resultaba

más permisiva que la de otros países (GAO, 2002). En 2003 se registró el primer caso de

EEB en EEUU en un animal importado de Canadá en 2001. En diciembre de 2003 el FDA

lanzó el plan de respuesta a emergencias involucrando productos regulados por esa

agencia (incluyendo alimentos para animales) (FDA, 2004). En 2005 se registró el primer

caso en un animal nacido en los EEUU (Texas) en 1993 (USDA, 2005 y CRS, 2005).

En Canadá el programa de vigilancia de EEB se instaló en 1992 y el primer caso de

EEB se registró en 1993 en un animal importado del RU en 1987. La prohibición de

alimentación de rumiantes con harinas de rumiantes se estableció en 1997. El primer caso

nativo se registró en 2003 (EFSA, 2005a).

Australia suspendió las importaciones de bovinos del RU en 1988, desde otros

países europeos a partir de 1991 y de otros países con EEB desde la fecha en que la

notifican a la OIE. La vigilancia activa comenzó en 1990 y en 1998 se reforzó mediante el

Programa Nacional de Vigilancia de las Encefalopatías Transmisibles. En 1996 se

estableció una restricción voluntaria al uso de componentes rumiantes en la alimentación

de rumiantes. En 1997 se establecieron leyes de prohibición en todas las jurisdicciones

australianas. En Nueva Zelanda también se prohibieron las importaciones del RU a partir

25 

 

de 1988. La prohibición de uso de proteínas de rumiantes a rumiantes se hizo efectiva en

enero de 2000. La EEB es enfermedad notificable desde 1999 y todas las EET son

notificables desde 1993. Australia y Nueva Zelanda se mantuvieron sin casos de EEB y

obtuvieron las mejores calificaciones otorgadas por la normativa Europea y por la OIE. Sin

embargo, la probabilidad de reciclado del agente en el RGE se consideró alta hasta la

implantación de prohibiciones estrictas de reciclado de HCH en alimentos para animales

(EFSA, 2005 a, b y c).

2.3 Etiopatogenia de las EET

2.3.1 Priones

El agente etiológico de las EET es una isoforma aberrante producida por

plegamiento de una proteína normal del organismo hospedero; a la proteína priónica (PrP)

normal se la denomina isoforma celular (PrPC) y a la aberrante isoforma scrapie (PrPSc),

(Prusiner, 1982; Prusiner, 1997 y Collinge, 2005).

Antes de que Prusiner postulase la denominación de prión en 1982, las

características inusitadas del agente de las EET habían llamado la atención por su inusual

resistencia al formol (Gordon, 1946), pasaje por filtros (Sigurdsson, 1954), resistencia a

temperaturas mayores de 100 grados centígrados, cloroformo, fenol, acetil-etil-amina y

extracción por éter (Stamp et al, 1959), radiaciones ionizantes y luz ultravioleta (Alper et al,

1966). También por no generar respuesta inmune (Porter et al, 1973 y Kasper et al, 1982) y

porque su replicación no es dependiente de ácidos nucleicos (Alper et al, 1978).

26 

 

El pionero de la idea de autorreplicación de una proteína codificada genéticamente

por el hospedador fue Griffith (1967).

Gajdjusek (1977) presentó a los agentes de las EET como “virus no convencionales”

en un trabajo que muestra las principales características distintivas de los agentes de las

EET respecto de los virus convencionales.

Hasta 1982 se conocían propiedades de los agentes de las EET pero no su

conformación molecular. Prusiner y su equipo del Departamento de Neurología de la

Universidad de California, San Francisco, EEUU, trabajaron sobre la idea de Griffith,

cambiaron la denominación del agente de las EET de virus no convencional a prión

(Prusiner, 1982), identificaron a las moléculas de las proteínas PrP: PrPC y PrPSc asociadas

al scrapie (Bolton et al, 1982 y Prusiner, 1982) y estudiaron en detalle sus características.

Plantearon la estructura tridimensional de la proteína normal PrPc como integrada por

cuatro regiones con forma de espiral, denominadas hélices alfa, mediante estudios de

predicción de modelos moleculares (Gasset et al, 1992 y Huang et al, 1996). También

plantearon que la isoforma PrPSc posee dos láminas denominadas beta en reemplazo de

dos de las cuatro hélices de PrPC (Huang et al, 1996). PrPc y PrPSC tienen ambas la misma

secuencia de aminoácidos (Pan et al, 1992 y Pergami et al, 1996).

En la conferencia dada por Prusiner al recibir el premio Nobel de Medicina en 1997

(Prusiner, 1997) se resumen las principales características del agente de las EET y sus

argumentos para fundamentar la teoría de que éste es fundamental o únicamente PrPSc:

1) El agente de scrapie (prión) se purifica con los mismos métodos que PrPSc.

2) Las propiedades inusuales de PrPSc mimetizan las de los priones. Varios

procedimientos diferentes para hidrolizar o modificar PrPSc inactivan los priones.

27 

 

3) La concentración de PrPSc de una solución es proporcional a los títulos de

infectividad de scrapie.

4) No hay evidencias de partículas virales ni ácido nucleico genómico en

soluciones infectantes.

5) La acumulación de PrPSc está invariablemente asociada a la patología de las

enfermedades priónicas incluyendo a las placas amiloideas de PrP que son

patognomónicas.

6) Las mutaciones del gen PrP están ligadas genéticamente a enfermedades

priónicas hereditarias y forman PrPSc.

7) La presencia aumentada de PrPC aumenta la formación de PrPSc y acorta el

período de incubación de encefalopatía espongiforme. La eliminación del gen

PrP elimina el substrato necesario para la formación de PrPSc, previene la

enfermedad priónica y la replicación de priones.

8) La variación entre especies en la secuencia de los genes PrP causa, al menos

en parte, una barrera de especies cuando los priones pasan de un hospedador a

otro de distinta especie.

9) PrPSc se liga con mayor afinidad a PrPC homólogo resultando en la formación de

nuevo PrPSc.

10) La manipulación o eliminación del gen PrP cambia la susceptibilidad a los

priones.

28 

 

11) La diversidad de cepas de priones está codificada en PrPSc. Las cepas pueden

generarse por pasajes a través de especies con genes PrP diferentes y se

mantienen por la interacción de PrPC y PrPSc.

12) Priones humanos de pacientes con ECJ familiar y FFI otorgan propiedades

distintivas a genes PrP de ratones transgénicos lo que provee un mecanismo de

propagación de cepas.

Para la transformación de PrPC a PrPSc es necesaria la interacción física de PrPSc

con PrPC (Prusiner, 1982) y de una proteína denominada X que acompaña el proceso

(Telling et al, 1995).

2.3.2 Patogenia

La vía de transmisión más importante y probablemente excluyente para explicar la

diseminación de la EEB es oral e involucra el consumo de alimentos contaminados. Otras

formas de transmisión como la de madre a hijo no pueden descartarse pero no tendrían

eficacia en condiciones de campo para sostener la enfermedad (Wilesmith y Ryan, 1997).

El conocimiento limitado, que existe sobre la diseminación del agente de la EEB se

basa en observaciones y experimentos de patogenia del scrapie en ovinos (e.g. Heggebø

et al, 2000; Heggebø et al, 2003 y Andréoletti et al, 2000) y ratones (e.g. Okamoto et al,

2003) y en experimentos de inoculación del material infectante de EEB en bovinos y

ratones seguido de sacrificios seriados (Wells et al, 1998; Wells, 2003 y Terry et al, 2003).

Después de la inoculación experimental, por cualquier vía que no sea neurológica,

se detecta replicación del agente de scrapie en el sistema linfo-reticular (SLR). Cuando la

29 

 

introducción es localizada se involucra, primero, el SLR que drena el área de inoculación. A

partir de ahí, el agente se amplifica en el SLR y se disemina por vía linfática y sanguínea a

todo el SLR, lo que precede a la invasión del sistema nervioso central (SNC) que se

produciría desde el sistema nervioso periférico (Wells, 2003).

En estudios de exposición oral, el sitio donde primero se detecta la replicación del

agente es el tejido linfoide asociado al tubo digestivo y se atribuye al sistema nervioso

autónomo periférico la conducción del agente al SNC. En ovejas preñadas infectadas por

scrapie se detectó PrPSc en placenta en aproximadamente el 80% de los casos (Race et al,

1998) pero exclusivamente en el endometrio materno y en la membrana externa de los

cotiledones fetales. Esto implicaría que el feto, por el tipo de placentación, no se infectaría

“in útero” sino que los corderos se infectarían después del nacimiento (Tuo et al, 2001). El

rol que juega el SLR en la replicación y amplificación inicial del agente del scrapie en

ovinos, explica la amplia diseminación del agente en tejidos periféricos de ovejas afectadas

de scrapie. El agente de la EEB inoculado en ovejas también tiene amplia distribución

(Jeffrey et al, 2001 y Foster et al, 2001).

Existen distintas cepas de scrapie. Se diferencian por el período de incubación y la

distribución de lesiones que producen en un linaje de ratones inoculados

experimentalmente y por propiedades bioquímicas del PrPSc (Hsiao et al, 1994 y Bruce,

2003). Son varias las cepas que producen el scrapie en la naturaleza y su aspecto podría

variar con el tiempo como lo sugieren hallazgos de nuevas cepas (e.g. Bruce et al, 2002 y

Benestad et al, 2003). Los métodos de diagnóstico utilizados en la vigilancia “masiva” de

EET no permiten diferenciar cepas por lo que la variación de éstas en el campo está

probablemente subestimada.

30 

 

Se asume que la mayoría de los casos de EEB son causados por una única cepa

(Orge et al, 2000 y Debeer et al, 2003) pero podrían existir otras según sugieren trabajos

de inoculación en ratones que mostraron propiedades diferentes a la cepa más frecuente

(Asante et al, 2002) o cuadros patológicos y propiedades bioquímicas de PrPSc atípicas en

bovinos (Biacabe et al, 2003 y OIE, 2003).

En las ovejas, la susceptibilidad y el período de incubación de scrapie está

relacionado con el genotipo (Parry, 1983), probablemente en forma exclusiva con el gen

que codifica la proteína priónica (PrnP). La mayor susceptibilidad se da en ovejas que

poseen dos copias del alelo PrnP que en los codones 136, 154 y 171 poseen los

aminoácidos valina (V) arginina (R) y glutamina (Q) respectivamente. A estas ovejas se las

denomina VRQ homocigotas. Las ovejas más resistentes tienen dos copias del alelo PrP

con alanina (A), R y R en las mismas posiciones y se las llama ARR homocigotas. No se

encontraron en la naturaleza casos clínicos de scrapie en ovejas ARR homocigotas

(Wilesmith et al, 2003 y EFSA, 2003).

Estas ovejas también son resistentes a la inoculación experimental del agente de

scrapie y de EEB excepto cuando se las inocula directamente en el SNC, entonces sí se

afectan pero con período de incubación muy largo (Houston et al, 2003). Las ovejas

heterocigotas presentan susceptibilidad intermedia a scrapie y a EEB relativa a las

homocigotas ARR y VRQ. Para reducir o eliminar la susceptibilidad de EET en ovejas se

ejecutan programas de selección sobre los alelos PrnP que influencian la susceptibilidad a

scrapie y EEB (Dawson et al, 2003).

Las vacas presentan uniformidad en el PrnP y las escasas variaciones encontradas

no tienen asociación con la susceptibilidad o la resistencia a las EET (Goldmann et al,

31 

 

1991; Neibergs et al, 1994 y Takasuga et al, 2003): todas las vacas son susceptibles a la

EEB y resistentes a scrapie. No hay excepciones documentadas.

En humanos el genotipo tiene una fuerte influencia en la susceptibilidad a las EET.

Varias mutaciones puntuales en el PrnP se asocian a enfermedades priónicas hereditarias

y, en el codón 129 del PrnP, la homocigosis a metionina o valina se asocia a mayor riesgo

de ECJ esporádica (Palmer et al, 1991 y Parchi et al, 1996) y hiatrogénica (Alperowitch et

al, 1999). Hasta la fecha, todos los casos de vECJ son homocigotas a metionina en el

codón 129 del PrnP (National CJD Surveillance Unit, 2001). Es posible que los individuos

que presentaron vECJ tengan en común otros genes distintos del PrnP además de ser

homocigotas a vanina en el codón 129. Se vio en ratones que varios genes distintos del

PrnP tienen influencia en el período de incubación (Stephenson et al, 2000 y Lloyd et al,

2001). La rareza de estos genes en humanos explicaría la baja incidencia observada de

vECJ hasta la fecha (DH, 2005) pese a la gran cantidad de material específico de riesgo

(MER) consumido (Cooper y Bird, 2002a, 2002b y 2002c).

Es más difícil transmitir agentes de la EET entre individuos de distinta especie que

entre la misma especie. Una vez producida la transmisión a una nueva especie, los tiempos

de incubación se acortan en sucesivos pasajes entre individuos de la misma especie. Esto

es llamado barrera de especies.

La EEB bovina se transmite con facilidad a ratones pero la barrera de especies hace

que los ratones sean unas 500 veces menos susceptibles que las vacas (Wells, 2002) y el

período de incubación se acorta significativamente en sucesivas transmisiones entre

ratones (Manolakou et al, 2001 y Bruce et al, 2002).

32 

 

2.4 Epidemiología de vECJ

Se presume que la vECJ se transmitió de bovinos a humanos por carne o productos

cárnicos bovinos contaminados porque los primeros casos aparecieron 10 años después

del comienzo de la epidemia de EEB en Gran Bretaña, y porque el agente de la EEB es

indistinguible del de vECJ (Cooper y Bird, 2002 a, b y c).

Con excepción de un conglomerado de 5 casos de vECJ registrados en

Leicestershire, 4 de ellos aparentemente expuestos por carne contaminada con tejido

cerebral adquirida en la misma carnicería (Hagenaars et al, 2000), el resto de los casos de

vECJ son aislados (CJD SU, 2001). La incidencia de vECJ en el norte de Gran Bretaña

duplica a la del sur. Hasta la fecha no se puede atribuir esta diferencia al tipo de dieta ni a

otro factor (Cousens et al, 2001).

Aunque a la fecha el número de casos de vECJ reportados es reducido (162 al

30/11/2007: www.cjd.ed.ac.uk/figures) se considera que pueden haberse producido y

continuar produciéndose casos no diagnosticados. Una investigación de la presencia de

PrPSc en tejido linfático de tonsilas de pacientes de 10 a 50 años, encontró 3 especímenes

infectados en 12.674 muestras (Hilton et al, 2004) (~250 casos por millón).

El genotipo condiciona la incidencia de vECJ. Hasta ahora todos los casos son

homocigotas a metionina en el codón 129 (National CJD Surveillance Unit, 2001), aunque

este atributo es compartido por el 37% de la población de Gran Bretaña (Palmer et al,

1991). No puede descartarse que otros genotipos sean susceptibles aunque con mayor

período de incubación y es muy probable que genes distintos del PrnP contribuyan a la

susceptibilidad o brevedad del período de incubación de vECJ en las personas

33 

 

homocigotas a metionina en el codón 129. Esto explicaría la baja incidencia de vECJ

registrada hasta la fecha 15 de julio de 2009.

Hasta el año 2000 el número de casos de vECJ crecía exponencialmente, en 2000

se alcanzó el pico más alto y en 2002 se confirmó la tendencia declinante (Andrews et al,

2000 y Andrews et al, 2003).

Los modelos de proyección del número de casos futuros de vECJ mostraron

resultados dispares y un alto nivel de incertidumbre expresada en intervalos de confianza

demasiado amplios. Los primeros resultados oscilaban entre pocos cientos a un millón de

casos (Ghani et al, 1998). Hasta 2003, aún cuando se redujo, la incertidumbre se mantuvo

alta: Ghani et al (2003) estimaron 10 a 7.000 nuevos casos futuros para la epidemia actual

en Gran Bretaña. Para el actual grupo de riesgo, el estadístico principal del Centro para las

Infecciones del Departamento de Protección de la Salud del Reino Unido realizó una

proyección, para 2009 de 0 a 2 casos de origen zoonótico en el grupo genético actualmente

afectado, esto es, esta proyección no incluye a grupos genéticos que puedan tener mayor

período de incubación, ni a casos transmitidos de persona a persona como fueron los

atribuidos a transfusiones de sangre infectada (Andrews, 2009).

2.5 Revisión de evaluaciones de riesgo y modelos estadísticos aplicados a EEB

Presentaremos las características de los siguientes modelos de evaluación de

riesgos cualitativos o cuantitativos utilizados por países miembros de la OIE para definir

regulaciones sanitarias: la Evaluación de Riesgo Geográfico de EEB (RGE) instrumentada

por la Comisión Europea (SSC, 1999, 2000, 2000a, 2000b y EFSA, 2007a), el modelo

adoptado por USDA-APHIS (Cohen et al, 2001b y Cohen y Gray, 2003), el de CFIA-

34 

 

Canadá publicado por Morley et al (2003), la evaluación de riesgo producto de EFSA

(2005), el modelo de muestreo aplicado en la UE (Wilesmith et al, 2004 y 2005) y luego

adoptado por la OIE (OIE, 2007) y, basado en este último, el modelo bayesiano de

estimación de prevalencia de EEB en EEUU (USDA, 2006). Estos modelos utilizan

parámetros estimados a partir de datos de la epidemia de EEB en RU y Europa (e.g:

Wilesmith et al, 1988; Wilesmith et al, 1991, Wilesmith et al, 1992a, Wilesmith et al, 1992b, ,

Wilesmith et al, 1992 c, Anderson et al, 1996; Wilesmith y Ryan, 1997a; Ducrot et al, 2008;

de Koeijer, 2007; Taylor y Woodgate, 2003; Ferguson y Donnelly, 2003;) y de la

etiopatogenia de la enfermedad reproducida experimentalmente (e.g. Wells et al, 1998 y

1999, Wells, 2002, Wells, 2003 y revisión de van Keulen et al, 2008).

El análisis de estos modelos es relevante para este trabajo. Conviene que el modelo

que se propondrá en el siguiente capítulo sea coherente con el código de la OIE y con el

RGE (ambos influyen al comercio) y considere y aproveche los componentes que ya fueron

desarrollados y utilizados por los países.

2.5.1 Evaluación de Riesgo Geográfico de EEB (RGE)

Como se señaló anteriormente el RGE es un indicador cualitativo de la probabilidad

de presencia de uno o más casos, clínicos o subclínicos, de EEB en un país o región en un

momento dado. Fue diseñado y aplicado por el SSC originalmente con cuatro niveles: RGE

I: altamente improbable; RGE II: improbable pero no puede excluirse; RGE III: probable

pero no confirmado o confirmado a bajo nivel y RGE IV: confirmado a nivel alto.

El RGE, aplicado a 65 países, fue validado en la práctica pues mostró su eficacia al

anticipar para Alemania, Italia, España, Polonia, República Checa y Eslovenia el nivel RGE

35 

 

III antes de detectar los primeros casos clínicos de EEB. Se basa en la evaluación de

situación y tendencia de dos factores:

a) Desafío Externo: probabilidad de que el agente haya ingresado, cuánto y

cuándo, y

b) Estabilidad: potencial de reciclado y amplificación o eliminación.

En 2006 el RGE fue revisado por la EFSA. Quedó alineado con el artículo 2.3.13.2

del Código Sanitario de Animales Terrestres de la OIE y dejó de asignar niveles de riesgo

(i.e, RGE I a IV) para evaluar el riesgo esperado de EEB en ganado nativo y su evolución

en países, zonas o compartimientos (éstos según se definen en el Artículo 1.1.1 del Código

de Animales Terrestres de la OIE (2007)), (EFSA, 2007a).

El modelo simplificado del sistema EEB-Población bovina considerado por el RGE

se presenta en la Figura 2.2.

36 

 

Figura 2.2: El modelo simplificado del sistema EEB-Población bovina asumido por el RGE

(traducido de EFSA, 2007a). MRE: MER, materiales específicos de riesgo; HCH: harina de

carne y hueso

Los principales supuestos del RGE son los siguientes:

1. El desafío externo está únicamente representado por dos rutas de

introducción del agente de la EEB a un país: importación de animales

infectados o HCH como tal o contaminando otros productos. El desafío

externo puede evitarse.

2. El único medio de transmisión de EEB es la alimentación del ganado con

proteínas animales contenidas en HCH. Otras fuentes de contagio,

incluyendo harina de sangre no contaminada, semen, embriones y

37 

 

transmisión vertical no juegan un rol significativo en la diseminación de la

enfermedad.

Las variables evaluadas son Desafío Externo y Estabilidad. Para su estimación se

utiliza información provista por la autoridad competente del país evaluado y registros

externos que son ponderados y clasificados en diálogo con las autoridades del país.

Desafío Externo:

Los datos anuales de importaciones de animales vivos y HCH desde países

infectados o probablemente infectados, en distintos momentos, son ponderados en función

de la mejor estimación de incidencia en el país exportador y la probabilidad de ingreso al

sistema bovino para obtener un valor normalizado (equivalente de animales importados

desde el RU en el pico de la epidemia). Se estima en 3 pasos:

a. Obtención de datos de importación.

b. Exclusión de volúmenes no ingresados al sistema bovino.

c. Estimación de Unidades de Riesgo (UR) de infectividad, relativa a animales

importados del RU durante el pico de la epidemia cuando asumen una

prevalencia del 5%: 1 UR = 1 tonelada de HCH o 1 animal importado del RU; 20

UR equivalen a un animal infectado. Una planilla de cálculo contiene los

coeficientes correspondientes a cada país afectado limitándose a la escala

logarítmica: 1, 1/10, 1/100, 1/1000, 1/10.000 y 0. Por lo tanto, las prevalencias

que considera son: 1/20, 1/200, 1/2.000, 1/20.000, 1/200.000 y 0.

38 

 

d. El desafío externo expresado en UR en un período de 5 años se transforma a

una escala cualitativa de nivel de desafío externo que va de “extremadamente

alto” a “insignificante” (Cuadro 2.1).

Cuadro 2.1: Niveles de desafío externo considerados por el RGE según el número de

Unidades de Riesgo (UR) importadas en un período dado de 5 años. 1 UR equivale a un

animal con probabilidad de EEB equivalente a la del RU en el período 1988-1993.

Nivel de desafío externo

Unidades de riesgo importadas

Extremadamente alto >10.000

Muy alto 1.000 a <10.000

Alto 100 a <1.000

Moderado 20 a <100

Bajo 10 a <20

Muy bajo 5 a <10

Insignificante 0 a <5

Estabilidad:

Se vincula a R0 tasa de reproducción básica: número de casos secundarios a partir

de un caso primario en una población homogénea y susceptible. Si R0 es mayor que 1 el

sistema es inestable y el número de casos crecerá, si es menor que 1 el sistema es estable

y disminuirá el número de casos y si es igual a 1 el sistema estable mantiene el número de

animales infectados. Los 3 factores con efectos más importantes de la estabilidad son:

39 

 

1. Inclusión de MER en el rendering (factor x)

2. Supervivencia del agente al sistema de rendering (factor y)

3. Inclusión de HCH en alimentos para rumiantes (factor z)

La estabilidad también toma como referencia a la epidemia del RU. Por observación

de la evolución de la epidemia antes de 1986 se deduce que cada caso primario dio lugar a

14 casos secundarios (R0=14). La inclusión de los MER en el rendering (x) era del 70%, el

rendering no destruía el 10% de la infectividad (y), y aproximadamente el 20% del

rendering se utilizaba para alimentar rumiantes (z). El modelo utilizado es una simplificación

del propuesto por de Koeijer et al (2004) y asume que los tres factores de estabilidad son

independientes y diluyen sucesivamente la máxima tasa de reproducción concebible (Rmáx)

que sería el número de casos secundarios, por cada caso primario, si todo el material

infectante se utilizase para alimentar bovinos sin ningún tipo de reducción de la infectividad

en el procesamiento. Entonces R0 sería:

R0= Rmáx x y z [2.1]

Y, utilizando los datos del RU se puede obtener un Rmáx de uso universal:

Rmáx= 14/(0.7 0.1 0.2)=1000 [2.2]

Con estimadores de x, y y z obtenidos de la información de los países sobre

inclusión de MER en el rendering ( x ), sistemas y volúmenes de rendering ( y ) y

alimentación de rumiantes ( z ) se puede obtener el estimador 0R para un país.

zyxRR máx ˆˆˆˆ0 [2.3]

40 

 

Según el valor de 0R obtenido se considera que el sistema es óptimamente estable

a extremadamente inestable (Cuadro 2.2).

Cuadro 2.2: Estabilidad y evolución esperada de la prevalencia de EEB según tasa de

reproducción básica estimada ( 0R ) en el RGE (EFSA, 2007a)

Estabilidad Nivel de estabilidad 0R Evolución de la prevalencia

Óptimo 0 a 0,05 Disminuye muy rápidamente

Muy estable >0,05 a 0,2 Disminuye rápidamente

Estable: el sistema reduce la infectividad

Estable >0,2 a 0,5 Disminuye lentamente

Neutralmente estable

Neutro >0,5 a 2 Se mantiene constante

Inestable >2 a 5 Aumenta lentamente

Muy inestable >5 a 15 Aumenta rápidamente

Inestable: el sistema amplifica la infectividad Extremadamente

inestable >15

Aumenta muy rápidamente

Se anota que no es consistente con las categorizaciones realizadas con el RGE la

valoración de que bajo un sistema inestable, asumiendo un R0 de 2 a 5, la prevalencia

aumente lentamente. Ese valor de R0 implica, por ejemplo, que en el 2000 habrá 32 a 625

veces la prevalencia de 1980. Mucho mayor resulta la inconsistencia implícita en la

condición de muy inestable o extremadamente inestable que se aplicó a muchos países,

(multiplica la prevalencia inicial entre 625 y 50.625 veces) con esa evolución de

prevalencia, aún cuando el desafío inicial fuera insignificante, varios países a los que se les

41 

 

asignó la categorización de altamente improbable o improbable (ex RGE I y II) hubieran

sido categorizados como de alta prevalencia2.

La interacción del desafío externo y la estabilidad se presenta en una tabla que

originalmente se utilizaba para determinar el nivel del RGE (I, II, III y IV). Desde 2007 la

norma europea de EEB (Anónimo, 2007) es coincidente con el texto del Código de la OIE

en lo que se refiere a clasificación de riesgo de países y contempla sólo tres categorías:

riesgo insignificante, riesgo controlado y riesgo desconocido.

En la versión revisada (EFSA, 2007a), el desafío externo, la estabilidad y la

interacción entre ambos se plantea en forma cuantitativa y, para lustros entre 1981-1985 a

2006-2010 permite estimar o predecir la prevalencia de casos clínicos o subclínicos por

millón.

2.5.2 Modelo Harvard-USDA

En 1998 el USDA se involucró en un acuerdo de cooperación con el Centro de

Análisis y Evaluación de Riesgo de la Escuela de Salud Pública de Harvard para conducir

el análisis y evaluación de riesgo de los programas de USDA relacionados con EEB. En

1999 el Centro de Harvard subcontrató a la Universidad de Tuskegee (Tuskegee, 2007), en

2001 se publicó la primera versión del producto (Cohen et al, 2001a) que fue revisada por

un grupo externo (RTI, 2002) y editada por segunda vez con revisiones en 2003 (Cohen y

Gray, 2003).

                                                            

2 A Argentina se le atribuyó valores muy inestables entre 1980 y 2002 e inestables desde julio de 2002. SENASA hizo gestiones frente a la CE para ajustar las estimaciones (Mascitelli, comunicación personal).

42 

 

Los objetivos de la evaluación incluyen:

1. Investigar posibles vías de ingreso de EEB y otras EET al rodeo bovino de

EEUU.

2. Determinar si R0 sería mayor o menor que 1.

3. Identificar las opciones de gestión de riesgos y las fuentes de incertidumbre

de mayor impacto.

El modelo consta de cuatro componentes:

1. Caracteriza el ciclo de vida del ganado bovino en EEUU, cuantifica la

infección potencial en diferentes momentos de la vida del animal y

caracteriza el deceso: faena; muerte debida a causas naturales seguida de

descarte o rendering de la carcasa; o muerte por EEB seguida de descarte o

rendering de la carcasa.

2. Describe cómo los animales que van a faena son procesados. Los tejidos

pueden ser: descartados; enviados a rendering o preparados para consumo

humano.

3. Caracteriza al material enviado para rendering que puede salir del sistema

(exportado; utilizado para alimentar especies no susceptibles; descartado) o

terminar siendo utilizado para alimentar bovinos.

4. Cuantifica la infectividad en alimentos potencialmente utilizados para

consumo humano.

43 

 

La probabilidad de ingreso del agente no se considera una variable aleatoria: los

autores manifiestan que es muy baja y determinan valores fijos hipotéticos de número de

animales o DI50s ingresados planteando distintos escenarios (e.g.: ingreso de 5, 10, 50

animales infectados).

Para evaluar el potencial de diseminación del agente el modelo plantea numerosas

variables y supuestos que son presentados y documentados minuciosamente.

Los autores no presentan las ecuaciones del modelo, en cambio, ponen a

disposición los códigos del programa de computación utilizado. Según el grupo revisor, por

carencia de documentación y comentarios en el código fuente, resulta imposible interpretar

el diseño y estructura interna del simulador de EEB (RTI, 2002). En la respuesta a esta

observación los autores dicen: “mientras el revisor puede no disponer de tiempo o recursos

adecuados para revisar el software de simulación, mantenemos que la documentación en

el reporte y el código en si mismo son adecuados para su revisión por parte de terceros”

(traducción no oficial de página 24 de Cohen y Gray, 2003).

El modelo fue adecuándose para evaluar las implicancias de nuevas informaciones;

por ejemplo, ante la aparición de EEB en Canadá en 2003 se utilizó el modelo para analizar

las implicancias de la hipotética introducción de EEB desde Canadá planteando distintos

escenarios. Este documento en particular (Cohen y Gray, 2003) presenta tablas que

ilustran la lógica del modelo y subsanan, en parte, las dificultades de interpretación

indicadas por los revisores.

En el ejemplo del uso del modelo para evaluar la potencial diseminación de EEB en

Estados Unidos, se muestran varios escenarios hipotéticos de ingreso. El peor de los

44 

 

escenarios planteados es el ingreso de 10.000 ID50s en HCH3, 650 de ellas en alimento

para animales, en 1990. Las variables de mayor peso o relevancia y las principales

relaciones entre éstas se muestran en el Cuadro 2.3.

                                                            

3 Esas DI50s pueden estar, por ejemplo, en 40 íleos distales, 2 animales incubando o 1 solo animal muerto por EEB (según asumido por Cohen et al, 2001a, Apéndice 1, Supuestos del Caso Base, tabla 3.10.2)

45 

 

Cuadro 2.3: Variables más relevantes para la aplicación del modelo de Evaluación de

Potenciales Riesgos de Diseminación de EEB en los EEUU y relación entre éstas ante el

hipotético ingreso de 10.000 DI50s en HCH, 650 de ellas en alimentos para animales

(Cohen y Gray, 2003). Percentil 0,05; media; Percentil 0,95.

a) Epidemiología d) Fuentes de infección (DI50)

f) Destino de la infectividad (DI50)

1 Número de animales infectados: 520; 1500; 2900 2 Casos clínicos 110; 340; 660 22,7% de los animales infectados mostrarían síntomas

b) Modo de infección (número de animales)

7 Faena: 44.000; 130.000; 260.000 8 Animales muertos en el campo: 870.000; 2.700.000; 5.200.000 95% de la infectividad es aportada por los animales muertos en el campo

e) Exposición potencial del hombre (DI50)

3 Ingestión de proteína: 440; 1400;2700 93,3% de las infecciones se produce por consumo de proteínas de rumiantes infectados

c) Causa de muerte (número de animales)

12 Eliminada por rendering 830.000 ;2.500.000; 4.900.000 13 Total a alimentación de bovinos: 5.000; 25.000; 55.000 14 Total a alimentación a humanos: 2.000; 6.000; 12.000 93% de las DI50s son destruidas en el proceso de rendering 0,09% de las DI50s van a los animales 0,021% al hombre

4 Faena: 360; 1.000; 2.000 5 Muertos en campo a Rendering: 130; 390; 750 26% de los infectados morirían en el campo e irían al rendering

9 Cerebro: 5,2; 770; 2.000 10 Recuperación avanzada de carne: 960; 2.900; 5.600 11 Carne con hueso: 670; 1.900;3.500 93% de las DI50s que pasa al consumo vía cerebro (12,8%), carne mecánicamente procesada (50%) y carne con hueso (31%)

46 

 

Los autores:

1. Consideran muy poco probable el ingreso al sistema de alimentación

humana o animal de material infectante de uno o más animales infectados

importados del RU.

2. Afirman que la probabilidad de exposición de animales de EEUU a

infectividad de animales ingleses es menor que el 20%.

3. Basaron todos los escenarios, resultados y conclusiones en el hipotético

ingreso de la infección por importación, desarrollo espontáneo y salto de

especie del scrapie de los ovinos.

4. Concluyeron que los EEUU son altamente resistentes a cualquier

introducción de EEB o enfermedades similares;

5. Si ingresase, ésta se autolimitaría desapareciendo en menos de 10 años.

6. La importación de un animal infectado produce menos de un nuevo caso en

20 años.

Aunque las conclusiones parecen optimistas, el modelo y sus resultados son

coherentes con la aparición de EEB en EEUU confirmada en 2004 y 2005.

2.5.3 Evaluación de riesgo de EEB en Canadá (Morley et al, 2003)

En 2003, Morley et al publicaron en el número especial de la Revista Científica y

Técnica de la OIE un trabajo de evaluación cuantitativa de riesgo siguiendo las directivas

47 

 

del Código de la OIE relacionadas con el análisis de riesgo en general y con el específico

de EEB.

El modelo incluye:

1. Identificación del peligro

2. Evaluación de ingreso

3. Evaluación de la exposición

4. Evaluación de las consecuencias

5. Estimación de riesgo

El modelo estadístico incluye a la importación de 665 animales desde países

afectados de EEB como evento inicial (0) y a 9 variables f1 a f9 relacionadas en el árbol

de eventos presentado en la Figura 2.3.

48 

 

Figura 2.3: Árbol de escenarios para el análisis de riesgo de liberación-exposición de EEB

en Canadá (Morley et al, 2003). 0 representa el evento inicial: importación de animales de países afectados de EEB; f1: probabilidad de animal infectado, f2: probabilidad que éste pase a ser animal faenado; etcétera. S1 a S9 son escenarios de riesgo y las X representan estadios finales.

Partiendo del evento inicial, 0: animales importados desde países afectados,

resolvieron las funciones de probabilidad de los eventos sucesivos de la siguiente manera:

f1 Probabilidad de que los animales importados estén infectados: consideraron

el tipo de animal, la edad, la prevalencia en el origen y los parámetros de la

enfermedad.

49 

 

f2 Probabilidad de que los animales infectados sean faenados: consideraron el

tipo de animal y la tasa de faena.

f3 Probabilidad de que las carcasas sean incluidas en el rendering: utilizaron

opinión experta modelada con una función beta-pert.

f4 Probabilidad de que un lote contaminado de HCH sea incluido en alimento

para animales: utilizaron datos de alimentación animal y opinión experta

sobre el porcentaje de HCH utilizado para alimentar aves y cerdos. Aquí se

consideró el uso de HCH de EEUU que es del 50% del total consumido.

Consideran a EEUU del mismo nivel de riesgo que Canadá.

f5 Probabilidad de infección oral: desarrollaron un sub-modelo de la distribución

y concentración de DI50 en la HCH y datos de ración diaria promedio y

susceptibilidad relacionadas con la edad.

f6 Probabilidad de que partes no comestibles de la carcasa se incluyan en el

rendering: ídem a f3.

f7 Coincide con f4.

f8 Coincide con f5.

El trabajo incluye la evaluación de consecuencias directas (impacto en la salud

pública y en la salud animal) e indirectas (costos de control, erradicación y vigilancia,

pérdida de mercados e impacto en la industria).

En la estimación de riesgo consideran las variables del árbol de escenarios

(probabilidad de que se produzca al menos un caso nativo). La probabilidad de EEB en

Canadá por la importación de animales del RU y Europa es del 7/1000. El análisis de

50 

 

sensibilidad muestra que la variable “edad en meses” de los animales de la población es la

variable más influyente, luego, con mucha menor influencia, aparece la importación de

animales desde países infectados. Pese a que el desafío externo puede estar

subestimado4, los resultados no son inconsistentes con el hallazgo posterior de casos de

EEB nativos en Canadá.

2.5.4 Evaluación de Riesgo Producto de EFSA

El Comité Científico Director de la Unión Europea inició una evaluación del riesgo

residual de EEB en ciertos productos derivados de tejidos bovinos que fue concluido y

presentado por EFSA como documento de trabajo (EFSA, 2005). La evaluación obtiene

estimadores del número de DI50s de los siguientes productos de origen bovino: gelatina,

grasa, derivados de grasa, sustitutos lácteos con grasa, fosfato di-cálcico y HCH como

contaminante cruzado en alimentos para animales. El modelo plantea siete variables. La

estimación o asignación de valores para cada una de estas variables se presenta en el

Cuadro 2.4.

                                                            

4 En la estimación de f1 el estimador de prevalencia que utilizan es Casos/N; y consideraron a N como población de la cohorte. Eso subestima la prevalencia. N deben ser animales muestreados.

51 

 

Cuadro 2.4: Variables incluidas en la evaluación de riesgo residual de EEB aplicado por

EFSA (2005).

Variable Parámetros

1. Barrera entre especies (DI50s bovino equivalentes a DI50s humano)

Entre 1 a 10.000 (SSC, 2000c). Ante falta de información experimental asigna valor 1

2. Carga y distribución de las DI50s en distintos tejidos

E.g: Cerebro Log-Normal(5,100). (mediana y percentil 99% en DI50/gramo)

3. Prevalencia de EEB en animales faenados para consumo

Según RGE y nivel de vigilancia

4. Tamaño promedio de los lotes de materia prima en la cadena de producción

Estima el componente bovino contenido en cada lote de producto

5. Efecto del procesamiento sobre el número de DI50s

Según el proceso

6. Volumen de los lotes de producto final

Según producto

7. Volumen consumido por ingesta Según producto

El trabajo realiza un análisis de los posibles valores que pueden adoptar las

variables mencionadas (optimistas, medios y pesimistas) y plantea la resolución del modelo

con distintas combinaciones que representan situaciones potenciales hipotéticas cuyo

efecto se desea evaluar para asistir en la toma de decisiones.

52 

 

2.5.5 Modelo de Vigilancia de EEB adoptado por la UE y la OIE (BSurvE)

Aprovechando la información resultante de los programas de muestreo masivos

aplicados en la UE, en 2003 la Comisión Europea solicitó al Laboratorio de Referencia

Comunitario el desarrollo de un enfoque integrado para evaluar la situación de EEB en

países individuales.

El trabajo fue primero presentado a EFSA (EFSA, 2004) y luego publicado

(Wilesmith et al, 2004 y Prattley et al 2007a y 2007b). El modelo utiliza información

demográfica de la población bovina y los datos de vigilancia para estimar la prevalencia

(media e intervalos de confianza) y evaluar el sistema de vigilancia; considera a la

vigilancia en distintas cohortes (grupos de edad) dividida en 4 grupos: sacrificio de rutina;

animales muertos en campo, sacrificio de emergencia y sospechas clínicas. Utiliza

información de la epidemiología de la enfermedad en el RU y Europa para estimar

parámetros relacionados al período de incubación, vida probable de un animal infectado y

dinámica de la enfermedad. Estos datos se combinan con datos de vigilancia para estimar

cómo se distribuirían en cada grupo los animales infectados y los no infectados para

distintas edades. La relación entre ambos permite establecer el peso relativo en la

vigilancia de muestras de distintos grupos y edades (ver Cuadro 2.5). Sobre esta base, la

UE y la OIE establecieron un esquema de puntaje asignado a distintas categorías de

animales que permite evaluar la performance de un sistema de vigilancia en distintas

condiciones (Anónimo, 2007 y OIE, 2007).

53 

 

Cuadro 2.5: Relación entre animales infectados y animales no infectados en cada grupo de

muestreo para distintas edades considerado por el modelo de Vigilancia de EEB adoptado

por la UE y la OIE (extractado de www.bsurve.com)

Grupo de muestreo

Edad

(años) Sanos Caídos

Faena de emergencia

Sospecho-sos de EEB

3 0,08 0,31 0,55 356,92

4 0,13 0,99 1,88 1073,57

5 0,12 1,11 2,14 1035,74

6 0,08 0,77 1,49 619,70

7 0,05 0,51 0,98 357,35

8 0,03 0,32 0,61 197,20

9 0,02 0,19 0,36 102,02

10 0,02 0,13 0,26 66,97

2.5.6 Estimación bayesiana de la prevalencia de EEB en los EEUU (USDA, 2006)

Sobre la base del modelo de vigilancia adoptado por la UE y la OIE, la Unidad de

Centros para Epidemiología y Vigilancia de Salud Animal del USDA estimó la prevalencia

de EEB en EEUU utilizando un procedimiento bayesiano que, como información a priori,

supone que la incidencia de EEB en EEUU, a partir de la prohibición de HCH por FDA en

1997 disminuyó en igual proporción a la británica desde la prohibición impuesta por MAFF

en 1987 (Cuadro 2.6).

54 

 

El modelo que utilizan considera que el número de animales infectados en una

cohorte k (xk), se distribuye binomial con parámetros de prevalencia de EEB en la cohorte k

(pk) y número de puntos del muestreo en la cohorte k (Ptsk):

xk~binomial(pk,Ptsk)

Como p es muy pequeño y Pts muy grande los autores proponen la aproximación

Poisson (Johnson y Kotz, 1969). Una variable k p representa la reducción de incidencia

en la cohorte k por la prevalencia base p, anterior a la prohibición de HCH, que asumen no

informativa:

xk~Poisson(k,), k = Ptsk k p, p~uniforme(0,1) [2.4]

55 

 

Cuadro 2.6: Evolución de la incidencia observada en el RU a partir de la prohibición de

HCH impuesta por MAFF en 1987 y supuesto de disminución de la incidencia en EEUU en

cohortes posteriores a la prohibición de HCH en EEUU en 1997.

Años desde la prohibición de

HCH Cohorte RU

Incidencia registrada

Cohorte US

Proporción de incidencia

reducida por prohibición de

HCH

0 1987 39.201 1997 1,00

1 1988 16.556 1998 0,42

2 1989 11.044 1999 0,28

3 1990 5.036 2000 0,13

4 1991 4.348 2001 0,11

5 1992 3.231 2002 0,08

6 1993 2.517 2003 0,06

7 1994 1.675 2004 0,04

8 1995 444 2005 0,01

La estimación de prevalencia de EEB en EEUU utilizando el modelo BSurvE es de 7

casos (P05; P95= 3; 24); utilizando el modelo bayesiano la estimación resulta en 4 casos

(P05; P95= 1; 8).

56 

 

CAPÍTULO 3

PROPUESTA DE MODELO ESTADÍSTICO

3.1 Términos de referencia

En este capítulo propondremos un modelo estadístico para la evaluación

cuantitativa de riesgos de EEB.

Se fijaron los siguientes términos de referencia:

1. Aprovechar las características de robustez y estabilidad de los ecosistemas

Latinoamericanos frente a EEB para certificar la condición de riesgo insignificante.

2. Permitir la incorporación de información anual para estimar oportunamente los

efectos de las medidas de mitigación, adversidades o incertidumbres.

3. Alinear a OIE y Reglamento 999/2001 europeo.

4. Considerar exclusivamente:

57 

 

a. La evaluación de ingreso del agente de las EEB al país por: animales

infectados, HCH, chicharrones, alimentos para animales o alimentos para

consumo humano contaminados.

b. La evaluación de la difusión del agente de la EEB en el país por: sacrificio de

animales infectados, inclusión de materiales específicos de riesgo en el

rendering e inclusión de HCH en alimento para animales destinado a la

especie bovina (intencional o no).

5. No considerar los siguientes eventos de riesgo insignificante: transmisión horizontal

o vertical de EEB entre bovinos, ingreso de EEB por importación de material

reproductivo, riesgos para la salud pública derivados de consumo de productos que,

según el Código de la OIE (OIE, 2007), no deben ser objeto de restricciones

independientemente del estatus de EEB del país.

6. Basar las estimaciones de los parámetros de las distribuciones de probabilidad en

información sobre la enfermedad presentada en el Capítulo 2 y en la información

disponible en el país sobre el sistema de producción de bovinos.

7. Efectuar la evaluación aunque el país cuente con información imprecisa o escasa,

pues el nivel de incertidumbre se reflejará en intervalos de confianza de mayor

amplitud. En ese caso, el modelo permitirá identificar necesidades de información

de mayor precisión y certidumbre.

8. Plantear escenarios hipotéticos posibles pero pesimistas, pues el análisis de

sensibilidad permitirá identificar los eventos de mayor impacto en el riesgo.

58 

 

3.2 Esquema del proceso epidemiológico

Un caso nativo clínico o subclínico de EEB será consecuencia de importación de

animales o material infectado y difusión doméstica del agente.

Típicamente, el rendering de restos de animales infectados importados producirá

HCH infectada; ésta generará casos de EEB nativos de primera generación, su rendering

generará casos de segunda generación y así sucesivamente hasta la generación de casos

de orden K. Esto se ilustra en la Figura 3.1.

Figura 3.1 Esquema del proceso epidemiológico de EEB. HCH: harina de carne y hueso; † Rendering: muerte del animal, procesamiento de la carcasa e inclusión de HCH en alimento para bovinos.

3.3 Componentes del modelo, árboles de escenarios y ordenamiento temporal

El modelo incluye 5 componentes:

f1 i: Incidencia de casos de orden k infectados en fecha i

59 

 

f2 i,j: Riesgo5 de que un animal infectado en fecha i sea objeto de rendering

en fecha j

f3j: Productos contaminados importados liberados en fecha j

f4j: R0, casos secundarios por caso primario, en fecha j

f5j: Prevalencia de EEB en fecha j

La Figura 3.2 ilustra el árbol de escenarios tipo.

                                                            

5 En este caso riesgo será probabilidad de animal infectado por carga de infección. 

60 

 

Figura 3.2 Árbol de eventos: f1ki: Incidencia de casos de orden k infectados en fecha i; f2ij: riesgo de que un animal infectado en fecha i sea objeto de rendering en fecha j; f3j: Productos contaminados importados liberados en fecha j; f4j: R0 (casos secundarios por caso primario) en fecha j; f5j: Prevalencia de EEB en fecha j

Para el ordenamiento temporal del trabajo y debido al largo período de incubación

de la enfermedad y superposición de incidencia de casos secundarios de varias

generaciones, usamos un esquema similar al presentado en un trabajo anterior (Leanes et

al, 2005) y la siguiente nomenclatura:

a) Llamamos incidencia de orden 0 a los casos de EEB importados; incidencia de

orden 1 a los casos de EEB secundarios a los de orden 0; Incidencia de orden 2

61 

 

a los casos secundarios a los de orden 1 y así, incidencia de orden k+1, a los

casos secundarios a los de orden k.

b) Definimos K+1 órdenes “k” (k=0, 1, 2, …, K) de estimación de incidencias, éstas

a su vez se dividen en fechas i; i = 1, 2, …, I. (Ver Figura 3.3).

a. Definimos una ventana de proyección de prevalencia en donde se

estiman la prevalencia clínica y subclínica de EEB en bovinos.

Figura 3.3 Ordenamiento temporal de los componentes del modelo

62 

 

3.4 Desarrollo de los componentes

Para el desarrollo de los componentes f1 a f5 presentados en el punto anterior se

considerarán los elementos de los modelos presentados en el Capítulo 2. Si corresponde,

se hace un breve análisis de las razones de elección del estimador.

3.4.1 Estimación de incidencia de EEB

Incidencia en Animales importados (f1ki para k = 0):

La incidencia de EEB en animales importados en el año i, f10i, es el número de

animales importados infectados en el año i. Se estima como la suma de las prevalencias

estimadas de cada país de origen “ apaísiP _,

^

” por el número de animales importados desde

cada origen “ apaísiimp _, ”:

zpaísizpaísibpaísibpaísiapaísiapaísii impPimpPimpPf _,_,

^

_,_,

^

_,_,

^

0

^

...1 [3.1]

Las evaluaciones de riesgo y modelos estadísticos presentados en el Capítulo 2

proponen o utilizan estimadores de incidencia o prevalencia de EEB en países

exportadores.

La planilla de equivalencias de unidades de riesgo presentada por el RGE puede

considerarse una aproximación válida. Si no se cuenta con mejor información la expresión

[3.1] puede simplificarse y aproximarse como:

6

1

^

0

^

1i

iii impPf [3.2]

63 

 

Donde iimp son las importaciones de países con prevalencia iP^

obtenida de la

planilla del RGE (EFSA, 2007) mencionada en el capítulo anterior.

Otras alternativas que pueden considerarse si se cuenta con la información

necesaria incluyen:

1. El RGE revisado: propone una cuantificación del desafío externo y de la

estabilidad. Esto permite una estimación cuantitativa de la interacción entre

ambas y de la prevalencia.

2. USDA/Harvard: realiza una estimación del número de animales importados

infectados pero no presenta el modelo utilizado.

3. La evaluación de riesgos de Canadá: incluye la estimación del desafío

externo utilizando un estimador que considera a los animales positivos a

EEB sobre la población bovina total (en lugar de los animales muestreados)

por lo cual el estimador puede estar subestimado.

4. El análisis cuantitativo de riesgo de EFSA: utiliza, como estimación de

prevalencia de base, a la información del RGE.

5. El BSurvE: propone un estimador de prevalencia basado en datos de

muestreo. Con base en lo anterior, USDA propone un estimador bayesiano

que incorpora información del efecto de reducción de incidencia por la

prohibición de uso de HCH.

Incidencia en animales nativos (f1ki para k > 0)

64 

 

Los animales infectados, mientras viven, no implican riesgo de EEB ni para las

personas ni para los animales. La probabilidad de transmisión vertical máxima estimada es

del 2% (Saegerman et al, 2005 citado por EFSA, 2007) y no será considerada.

Entonces, para estimar la incidencia de EEB en animales nativos de orden k, para

k>0, haremos lo siguiente:

a) proyectaremos, partiendo de la incidencia en la fecha i, la infectividad que

se libera en la fecha j (f2ij);

b) sumaremos la infectividad correspondiente a alimentos para animales y

HCH importados en la fecha j (f3j);

c) estimaremos el número de casos secundarios por caso primario en fecha j

(f4j).

3.4.2 Riesgo de que un animal infectado en fecha i sea objeto de rendering en fecha j

(f2ij)

Este componente es el que proyecta la infectividad producida en la ventana de

estimación de incidencias a la de proyección y toma cuenta la temporalidad del modelo.

La proyección depende de: a) la probabilidad de que un animal infectado en fecha i

muera en fecha j y b) de la carga de infectividad a la fecha j.

La muerte se puede producir por: a) sacrificio para faena, b) por enfermedad distinta

de EEB, o c) por EEB, de lo que resulta necesario conocer o modelar la tasa de faena, la

tasa de muerte en campo y la duración del período de incubación y de la fase clínica.

65 

 

El análisis de riesgo geográfico de EEB de la UE (RGE) y los modelos utilizados en

EEUU y Canadá adoptaron distintos criterios para el manejo de la temporalidad y

proyección de infectividad.

El RGE plantea las estimaciones en períodos de 5 años (tiempo de incubación

promedio) a los que llama t, y proyecta al desafío interno y externo oct-1 al período siguiente

oct mediante la tasa reproductiva (de Koeijer et al, 2004)) en el período t, R0t, sumando la

infectividad externa en el período ect:

oct = ect + [R0t oct-1]

El modelo USDA/Harvard (Cohen et al, 2001(a)) y el canadiense (Morley et al, 2003)

consideran la dinámica de la población (tasa de faena y tasa de muerte en campo), la

distribución de probabilidad del período de incubación (pinc) de la enfermedad propuesta

por Ferguson et al (1997) a partir del modelo planteado por Medley y Short (1996, citado

por el anterior), con parámetros 1, 2 y 3 ajustados a lo observado en la epidemia de EEB

en el RU (Ecuación 3.4, Figura 3.3). Para el período sintomático el modelo USDA/Harvard

considera una distribución uniforme de 2 a 4 meses.

3

1/2

3

22

1

3

/2)(

pincepinc

ee

pincf

[3.3]

66 

 

Figura 3.4 Período de incubación de EEB (años). Función de densidad f(pinc) y acumulada F(pinc), según modelo de Medley y Short (1996) resuelto por Ferguson et al (1997) y presentado por Cohen et al (2001).

La infectividad depende de la evolución del tiempo de incubación. La información

disponible, utilizada por todos los modelos presentados en el Capítulo 2, es la producida

en experimentos de patogénesis de EEB con 30 animales de 4 meses infectados oralmente

con 100 gramos de mezcla de cerebros contaminados (Wells et al, 1998 y 1999). A partir

de los seis meses de la inoculación experimental, aparece la infectividad limitada al íleo

distal, esta infectividad se mantiene sin aumentar significativamente hasta casi el final del

período de incubación cuando aumenta exponencialmente (Figura 3.5) partir de datos de

Cohen et al, 2003). Para períodos de incubación más largos que 36 meses, Cohen et al

(2003) atribuyen valores de infectividad correspondientes a la proporción del tiempo de

incubación transcurrido. Por ejemplo, si pasaron 25 meses de un período de incubación de

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

2 3 4 5 6 7 8 9 10pinc (años) 

F(pinc) 

f(pinc) 

67 

 

50, se asume la infectividad correspondiente a 18 meses de incubación del experimento de

Wells et al (1998, 1999) cuyo tiempo de incubación era de 36 meses.

256

10.000

0 1 6 32 36

meses

DI5

0

Figura 3.5 Evolución de la infectividad de EEB relacionada con el período de incubación. Datos de Cohen et al (2003a) a partir del experimento de Wells et al (1998, 1999).

Plantearemos la estimación de f2ij en función del período de incubación, la tasa de

faena, la tasa de muerte en campo y la infectividad al momento de la muerte (inf). Para la

estimación de pinc e inf usaremos los datos de Cohen et al (2003), para faena y campo la

información del país; la otra variable a incluir es el tiempo entre la fecha i, de infección, y la

fecha j de rendering: Tij.

Como la mayoría de las infecciones se producen antes del año, este análisis se

limitará a los animales infectados con menos de un año.

68 

 

f2 ij expresará: a) la probabilidad de que un animal infectado en fecha i sea objeto

de rendering en fecha j: “Sij”, multiplicado por b) la carga infectante de ese animal medida

en DI50s en la fecha j: “cij”.

f2ij = Sij cij [3.4]

Sij, depende de que el animal muera en fecha j por 2 eventos mutuamente

excluyentes:

a) por haber completado el período de incubación y clínico de EEB o,

b) por faena normal o en el campo por causas distintas de EEB.

Las distribuciones de probabilidad de las dos causales son independientes y por lo

tanto la probabilidad de sobrevida a ambos eventos puede expresarse como producto:

P(sobrevida)=P(sobrevida a EEB) x P(sobrevida a faena y en campo) [3.5]

Para animales que se infectan en el primer año de vida, esto puede estimarse para

distintas edades “e”, para e=0, 1, 2,…, E, a partir de datos de tasa de faena, fae, muerte en

campo cae y distribución de un período de incubación de EEB igual a e, Pince, como:

P(sobrevida a edad e)= (1- Pince ) x (1- fae-cae) [3.6]

Esto se puede generalizar para animales infectados h años después del primer año

de vida como:

69 

 

P(sobrevida a fecha e)= (1- Pince ) x (1- fae+h-cae+h) [3.7]

Entonces, la probabilidad de que un animal de edad h (h=0, 1, …) sea objeto de

rendering en una fecha j puede estimarse como la probabilidad de que el animal muera, por

cualquiera de las causas arriba mencionadas, a la edad e, o sea, la probabilidad de que

sobreviva a la fecha e-1 y no a la fecha e, que, para e1 se puede calcular como la

diferencia:

Se,h = (1- Pince ) x (1- fae+h-cae+h) - (1- Pince-1 ) x (1- fae+h -1-cae+h -1) [3.8]

Para e<1 se calcularía aplicando la Ecuación [3.7] directamente.

Se, se puede estimar como promedio ponderado por la probabilidad de infección a

edad h y, ordenando adecuadamente los índices, se obtendrá Sij como:

Sij = Se=j-i [3.9]

Debe notarse aquí que Sij expresa la estructura y la dinámica de la población bovina

que a lo largo de los años puede sufrir modificaciones. En dichos casos puede ser

necesario estimar más de un Sij.

Como referencia para la estimación de la carga infectante en distintos momentos

“m” del período de incubación se cuenta con los resultados de Wells et al (1998, 1999)

resueltos por Cohen et al (2003a) para períodos de incubación de 36 meses. (Figura 3.5).

Para períodos de incubación, de duración pinc distinta de 36 meses, m puede re-escalarse

proporcionalmente a la longitud del período de incubación, esto es:

m' = m 36 /pinc [3.10]

70 

 

Entonces, partiendo de la infectividad de referencia de la carga en el momento m, cm

(m= 1, 2, …, 36), obtendremos cim’. Luego, para un valor determinado de e=j-i, la carga

infectante se puede calcular como el promedio ponderado de las cim’ utilizando como

coeficientes de ponderación la probabilidad de distintos períodos de incubación pinc por la

probabilidad de estos valores obtenida de Cohen et al (2003), esto es:

'

'

1'

)'( m

M

mije cimpincPci

[3.11]

También es conveniente la adecuación de los índices como en [3.9].

Multiplicando la probabilidad Sij por la carga infectante correspondiente a un período

de incubación, pinc= Tij , obtenemos f2ij para el que proponemos el estimador:

ijijij ciSf^^^

2 [3.12]

La infectividad de las fechas i que proyectan a la misma fecha j se suman

obteniéndose la carga total en fecha j, “Cj”:

1

1112211 1212...1212

j

iiijjjjjjj ffffffffC [3.13]

71 

 

Con los elementos f1ki, se pueden formar los vectores F1k(Ix1) y con los f2ij, la matriz

F2(JxI), estimados respectivamente como:

kI

k

k

Ixk

f

f

f

F

^

2

^1

^

)1(

^

1

...

1

1

1 ;

JI

I

I

J

xIJ

f

f

ff

f

f

f

F

^

2

^1

^

12

^

1

^

21

^11

^

)(

^

2

2

22

2

2

2

2 [3.14]

La carga infectante producida por animales infectados de orden k para distintas

fechas j de la ventana de proyección puede estimarse como vector:

kI

k

k

JI

I

I

J

xIIxJ

kJ

k

k

Jxk

f

f

f

f

f

ff

f

f

f

FF

c

c

c

C

^

2

^1

^

^

2

^1

^

12

^

1

^

21

^11

^

)1(

^

)(

^

^

2

^1

^

)1(

^

1

...

1

1

2

2

22

2

2

2

12...

[3.15]

3.4.3 Estimación de la infectividad importada liberada en fecha j, f3j

La HCH y los alimentos para animales importados que la contienen son en general

liberados al mercado y consumidos en fecha próxima a la de importación, dentro del año

(EFSA, 2007). Por lo tanto, trabajando con datos anuales es razonable asumir fecha de

importación igual a fecha de liberación para el consumo.

72 

 

Igual que para el caso de los animales importados, para estimar la infectividad de la

HCH o alimento importados, la información de la prevalencia de EEB en países

exportadores es la mejor información disponible.

El RGE pondera las importaciones llevándolas a una escala de infectividad

equivalente a la que prevalecía en el RU en el pico de la epidemia de 1988 a 1993. En ese

período la prevalencia era ~ 5%; el RGE considera 1 Unidad de Riesgo al número de

animales o toneladas de HCH de igual infectividad que la de 1 animal o tonelada de HCH

de un sistema con 5% de prevalencia. O sea, 1 Unidad de Riesgo = 0,05 de animal

infectado. Por ejemplo, si la prevalencia en el año de exportación en un país exportador era

del 0,5%, entonces 10 toneladas de HCH serán consideradas 1 Unidad de Riesgo (UR).

Para expresar la equivalencia de UR a DI50s, es necesario conocer la composición

de la faena que dio origen a la HCH y determinar en qué momento del período de

incubación se encontraban los animales ya que la carga infectante es muy variable: de 256

a 10.000 DI50 (ver Figura 3.5).

Si no se cuenta con mejores estimaciones, en este trabajo proponemos asumir

distribución uniforme de los animales infectados con distinto período de incubación, faena

de animales con más de 24 meses de infectados y proporcionalidad en los estados de

incubación, como lo proponen Cohen y Gray (2003) y utilizando sus datos (Figura 3.5), la

carga infectante promedio de 1 animal infectado (C) puede estimarse como:

36

25

^^

12i

iCC [3.16]

Para los datos de Cohen et al (2003a), esto se resuelve en el Cuadro 3.1. No se

considera variabilidad o incertidumbre que pueden modelarse con una distribución distinta

73 

 

de la uniforme. Los estadios más infectantes, asociados a enfermedad clínica, no serán

incluidos a partir de la fecha en que el país exportador de HCH inició programa de

vigilancia y exclusión del MER del rendering.

Cuadro 3.1: estimación del número de DI50s bovinas

aportadas por 1 animal infectado incluido en el rendering de

acuerdo a la evolución del período de incubación (datos de

Cohen et al, 2003)

Mes faena DI50s

25 256

26 256

27 256

28 256

29 256

30 256

31 256

32 512

33 1.077

34 2.264

35 4.758

36 10.000

_

x 1.700,25

La equivalencia entre 1 UR expresada por el RGE y las DI50 sería:

1UR=1700,25 0.05 DI50 C = 85 DI50 [3.17]

74 

 

Si se cuenta con el número de toneladas de HCH importadas desde países de

riesgo, “ apaísihch _, ”, con las prevalencias estimadas de estos “ apaísjP _,

^

” las DI50s

importadas en la fecha j, se estima como:

^

_,_,

^

_,_,

^

_,_,

^^

)...(3 ci zpaísjzpaísjbpaísjbpaísjapaísjapaísjj hchPhchPhchPf [3.18]

Si no se cuenta con registros precisos de importaciones, se pueden usar

estimaciones:

^

_,

^

_,

^

_,

^

_,

^

_,

^

_,

^^

)...(3 ci zpaísjzpaísjbpaísjbpaísjapaísjapaísjj hchPhchPhchPf [3.19]

3.4.4 Estimación del número de casos secundarios por caso primario: f4j

El número de casos secundarios por caso primario en la fecha j depende de la

exposición de animales susceptibles a alimento para animales contaminados con HCH

producida con MER infectado.

El RGE (EFSA, 2007) presenta una tasa reproductiva de referencia (Ecuación [2.2]

del Capítulo 2), basada en los casos secundarios producidos por cada caso primario en las

condiciones observadas en la epidemia del RU.

Tanto el RGE como el resto de los trabajos presentados en el Capítulo 2 y el Código

de la OIE presentan varios factores de disminución de la infectividad desde el rendering

hasta el alimento para los bovinos.

En este trabajo utilizaremos la misma referencia y nomenclatura que utiliza el RGE:

el R0 de referencia basado en los resultados de de Koeijer et al (2004) aplicados en el RGE

75 

 

y estimadores para “x”: porcentaje de MER incluidos en el rendering, “y”: remanente de

infectividad del rendering, y “z”: proporción de HCH en alimento para animales. Para la

estimación de x, y y z utilizaremos un conjunto de variables que incluyen a todos los

factores presentados en el Capítulo 2.3.13.2 del código de la OIE. El listado de variables

considera algunas particularidades de los sistemas de producción de bovinos observados

en los países de Latinoamérica. Es de carácter general y no exhaustivo, por lo tanto, debe

revisarse para cada país en función de la información relevante disponible. Las

estimaciones de los parámetros de las distribuciones de probabilidad podrán obtenerse

mediante estimadores bayesianos utilizando opinión experta, registros y la combinación de

ambos. En algunos casos los parámetros se estimarán a partir de información relacionada.

Por ejemplo, estimar la cantidad de HCH incluida en alimentos consumidos por mascotas,

cerdos y aves para obtener, por diferencia, una estimación de HCH que puede ser incluida

en alimentos consumidos por bovinos.

Estimación de proporción de MER incluido en el rendering en la fecha j (factor xj)

La infectividad producida por animales infectados que mueren en la fecha j, sólo

tendrá chance de ser incluida en el alimento para animales si los MER son incluidos en el

rendering.

En la Figura 3.6 se presenta un esquema elemental de clasificación de origen y

destino de los MER. Las carcasas bovinas tienen 3 orígenes mutuamente excluyentes:

animales muertos en el campo, faena de emergencia y faena normal. A éstos les

asignamos proporciones X1, X2 y X3 respectivamente; X1 y X2 pueden estar influenciados

por síndromes nerviosos (en proporciones X11 y X21) o por otras patologías (en

76 

 

proporciones X12 y X22) y ser trasladados para rendering (en proporciones X111, X121,

X211 y X221) o no (en proporción complementaria). La faena de animales mayores de 24

meses puede enviar al rendering MER de cabeza, columna, vísceras o de otros órganos y

tejidos (en proporciones X31, X32, X33 y X34). Se asume que el MER de animales

menores de 24 meses no es infectante.

MER

Muertos en el Campo X1

FaenaEmergencia X2

No Nervioso X11Rendering X111

Nervioso (e.g. rabia) X12

Quedan en Campo

Rendering X121

Quedan en Campo

No Nervioso X21Rendering X211

Nervioso X22

No Rendering

Rendering X221

No Rendering

Faena Normal >24 meses X3

Render Cabezas X31

Render Columnas X32

Render Visceras X33

Render Otras X34

Figura 3.6 Esquema de clasificación de orígenes y destinos del MER que pueden, o no, terminar en el rendering. Los cuadros punteados representan mayor riesgo de reciclado del agente de EEB. X1, X2, … y X34, indican la proporción correspondiente a cada ramificación

77 

 

Animales infectados de EEB con síndromes neurológicos aportan más carga

infectante al rendering que animales infectados sin alteraciones neurológicas pues la carga

es mayor, por lo tanto, las proporciones de MER presentadas anteriormente y en la Figura

3.6 deben ponderarse por la carga infectante en distintos estadios del período de

incubación. El Cuadro 3.2 presenta un factor de ponderación nerv basado en los datos que

usan Cohen et al (2003a). Los coeficientes correspondientes a rendering de MER de

animales sin síntomas nerviosos se ponderan multiplicándolos por (1-nerv) y al resto de los

animales (que podrían tener síntomas nerviosos) se los pondera multiplicándolos por nerv.

Cuadro 3.2 factor de ponderación de la carga infectante del MER de animales según sintomatología

Síntomas Mes

incubación Carga

Carga promedio

Factor de ponderación

(nerv) 25 256 26 256 1-nerv = 27 256 1/(1+2)= 28 256 1= 288 0,059841 29 256 30 256 31 256

No

32 512 33 1077 nerv = 34 2264 2 = 4524,75 2/(1+2)= 35 4758 0,940159

Sí

36 10000 100%

También, en el caso de la faena de animales mayores de 24 meses, el MER de

cabeza, columna, vísceras u otros órganos debe ser ponderado de acuerdo a la carga

infectante relativa a los tejidos involucrados. Son útiles para esta ponderación los datos

78 

 

presentados por Cohen et al (2003a) sobre distribución de infectividad en los MER y efecto

del método de noqueo en la diseminación de tejido cerebral hacia otros órganos (ver

Cuadro 3.3). Se multiplica por un factor de ponderación cab, col, vísc y otr a los

coeficientes de cabeza, columna, vísceras y otros órganos respectivamente. La proporción

de infectividad en cabeza y en ‘”otros órganos” se lo pondera además por la proporción de

animales noqueados con método invasivo: “noqueo” y por un factor de diseminación de

material encefálico “encef” que, con base en resultados de Cohen et al (2003a), pueden

considerarse Uniforme (0; 0,04).

Cuadro 3.3 Proporción de infectividad en órganos de cabeza, columna vertebral y vísceras

Órgano

Proporción de infectividad (noqueo no perforante)

Proporción de infectividad total

(noqueo perforante)

Cerebro 0,6446 0,6446 (1-encef) Ojos 0,0004 0,0004

Cabeza

Ganglio trigémino 0,026 0,026

cab = 0,671

cab' = 0,671-Otr’

Médula espinal 0,256 Columna Ganglios dorsales 0,04

Col=0,296 Vísceras Íleo distal Visc=0,033

Otros Otr=0 Otr’=0,6446 encef

cab, col, visc = proporción de la infectividad en cabeza, columna y vísceras; otr= proporción de la infectividad en el resto de la carcasa; encef: proporción de material cerebral que, por efecto del noqueo, se disemina en el organismo

79 

 

La ecuación de estimación de xj se presenta en el Cuadro 3.4; el factor de

ponderación por tipo de noqueo asume la misma proporción de uso de noqueo perforante

para faena de emergencia que para faena normal. Si esto no se cumple, es necesario

desarrollar un factor ad hoc para cada tipo de faena.

Cuadro 3.4: Ecuación para estimación de xj: proporción de MER incluido en el rendering en la fecha j

xj = [x1 x11 x111 (1-nerv)] + [x1 x12 x121 nerv ]

Muertos en el campo

+ { [x2 x21 x211 (1-nerv) ] + [x2 x22 x221 nerv] }

Faena emergencia >30 meses

[“a” + x32 col + x33 visc]

+ X3*(“a”+ x32 col + x33 visc) Faena normal > 30 meses

Cabezas perforadas “a”=[x31cabnoqueo(1-encef)

no MER contaminados + noqueoencefx34] Cabezas no perforadas + [x31cab(1-noqueo)]

“a”= Factor de ponderación por tipo de noqueo

xj: proporciones de MER por origen y destino (véase Figura 3.6).nerv: proporción de casos con síntomas nerviosos; cab, col, vísc: proporción de la infectividad en cabeza, columna y vísceras; noqueo: proporción de la faena con noqueo perforante; encef: proporción del material encefálico diseminado mediante noqueo perforante.

Estimación de la proporción de la infectividad que se mantiene después del

rendering en fecha j (factor yj)

Depende del sistema de rendering. Datos de Taylor et al (1995, 1997) y de

Schreuder et al (1997) de reducción de infectividad de scrapie y EEB resumidos por CFIA

en el análisis de riesgo de Canadá (Morley et al, 2003), se reproducen en el Cuadro 3.5.

80 

 

Cuadro 3.5: Reducción de la infectividad de TSE según sistema de rendering

Sistema Factor de reducción Lote (alta presión) 1/1.259 Continuo con grasa 1/100 Continuo sin grasa 1/10 Vacío 1

La reducción de la infectividad depende de la proporción de grasa en la materia

prima, la temperatura, la presión y el tiempo de tratamiento, todos factores que pueden

presentar alta variabilidad. Morley et al (2003) modela la variabilidad total de reducción de

la infectividad en el sistema de rendering de Canadá utilizando una distribución normal

media 1,6 y desviación estándar de 0,56. El dominio de la distribución es en escala

logarítmica base 10.

Si no se cuenta con estimaciones mejores de la reducción de la infectividad en los

sistemas del país, se propone utilizar distribuciones de probabilidad uniformes con las

medias consideradas por CFIA y límites intermedios en escala logarítmica entre cero y

uno6. Llamamos Y1, Y2, Y3 e Y4 a la proporción de HCH tratada respectivamente en

sistemas de lote, continuo con grasa, continuo sin grasa y mediante vacío, ~

1y , ~

2y ,~

3y y

~

4y a la reducción de la infectividad, entonces el estimador de y, se obtendría mediante la

Ecuación [3.20].

~~~~^

44332211 yYyYyYyYy jjjjj [3.20]

                                                            

6 La Normal usada por Morley et al (2003) admite valores mayores que 1. Eso implica un imposible aumento de infectividad en el rendering y comprobamos que produce varianzas artificiosamente altas.

81 

 

Proporción de HCH en alimento para bovinos en fecha j (zj)

La proporción de HCH en alimento para animales depende del sistema de

producción de bovinos y de la efectiva aplicación de regulaciones de prohibición de

alimentación de bovinos con harinas de mamíferos.

Cohen et al (2001 y 2003) y Morley et al (2003) realizan una estimación cuantitativa

del volumen de HCH incorporado en la ración de bovinos en Estados Unidos y Canadá

respectivamente.

El RGE propone valorar la eficacia de la prohibición mediante una estimación

subjetiva de la eficacia de la prohibición de alimentación de rumiantes con harinas de

mamíferos:

1) Para una situación óptima o prohibición para todas las especies, no sólo rumiantes,

evaluada por auditoría creíble, bien implementada y auditada aplican una tasa de

0,001.

2) Misma situación que 1) pero prohibición sólo para rumiantes, aplican una tasa de

0,01.

3) Misma situación que 2), sin auditoría, aplican una tasa de 0,1.

4) En los casos 1 y 2 si la producción de HCH y/o alimento para animales se hace en

plantas dedicadas a una sola especie se aplica una reducción adicional de 0,1.

82 

 

En este trabajo propondremos una estimación bayesiana de zj. La información

anterior considerada será una distribución beta(azaj;bzaj) con valor más probable igual al

factor de reducción que corresponde al país según el criterio del RGE y percentil 95% igual

al factor de reducción que le corresponde a la categoría siguiente. En la categoría a la que

se le asigna reducción de 0,1, el percentil del 95% se fijará en 0,2 que es la situación en el

RU antes de las prohibiciones.

En el cuadro 3.6 presentamos los valores de azaj y bzaj para distintos supuestos de

valor más probable y percentil 95% de reducción de la proporción de HCH en alimentos

para rumiantes.

Cuadro 3.6: parámetros de distribuciones beta (a y b) para modelar la proporción de HCH

en alimentos para rumiantes (1)

Más probable Percentil 95 A B

0,0001 0,001 1,3671777 3672,409822

0,001 0,01 1,364272 364,907728

0,01 0,1 1,335013 34,166287

0,1 0,2 5,61922 42,57298

Esta se conjuga con datos empíricos del muestreo de contaminaciones y fraude que

se modelará con una distribución beta(azMj;bzMj) donde:

azMj=N x z_empj y bzMj= N x (1- z_empj)

83 

 

j

jj

jj

jj HCH

ZeZe

ZeZe

Zeempz

43

21

1_

[3.21]

N es el número total de muestras; Ze1j es el número de muestras positivas en la fecha j;

Ze2j el número de muestras negativas, Ze3j la contaminación media, medida en gramos de

HCH por gramo de muestra; Ze4j peso total de raciones para bovinos y HCH es el peso

total de las HCH producidas.

La distribución conjugada de la que se obtendrán los estimadores es una beta(azaj

+azMj; bzaj + bzMj).

Es importante que se asegure la independencia entre las fuentes de información a

priori y las del muestreo.

Estimación del número de casos secundarios por caso primario: f4j

Obtenidos xj , yj , zj sólo resta aplicar la ecuación presentada en [2.2] con el R0 de

referencia basado en los resultados de de Koeijer et al (2004) aplicados en el RGE:

f4j = xj yj zj R0 [3.22]

Los escalares f4j, j=1 a J, integrarán la matriz F4(Jx1).

3.5.5 Estimación de la prevalencia en la fecha j: f5j

Con las estimaciones realizadas hasta aquí (matrices F10(Ix1), F2(JxI), F3(Jx1) , y F4(Jx1))

podemos estimar, para las J fechas de la ventana de proyección:

84 

 

a) Incidencia de nuevas infecciones totales: F1T(Jx1)

b) Infectividad total liberada expresada en DI50: INF(Jx1)

c) Infectividad liberada al consumo bovino: ILB(Jx1)

d) Prevalencia total (casos clínicos y subclínicos)

i. Prevalencia de casos detectables totales (detectables y no detectables

por examen de cerebros) obtenida mediante AR: F5 (Jx1)

ii. Prevalencia de casos detectables por examen de cerebros F5 d(Jx1)

estimada mediante el Análisis de Riesgos

iii. Prevalencia de casos detectables por examen de cerebros estimada

conjugando, por un método bayesiano, la información del análisis de

riesgo y la del muestreo F5 dB(Jx1)

iv. Prevalencia total (casos detectables y no detectables por examen de

cerebros) estimada por un método bayesiano, conjugando la información

del análisis de riesgo y la del muestreo F5B(Jx1)

a) Estimación de la incidencia de nuevas infecciones totales: F1T(Jx1)

La infectividad, en DI50, disponible a la fecha j debida a HCH importada y animales

importados faenados y procesados en el país se puede estimar mediante los elementos j

de la matriz [(F2(JxI) F10(Ix1)) + F3(Jx1)]. Nótese que el equivalente en casos se puede

expresar utilizando la relación 1 caso = C x DI50, siendo C la constante obtenida en las

85 

 

ecuaciones [3.15] y [3.16]. Entonces, el número de casos secundarios de orden k=1, se

estima mediante la ecuación:

F11(Ix1) = [(F2(JxI) F10(Ix1)) + F3(Jx1)] F4(Jx1) 1/C [3.23]

El símbolo significa multiplicación elemento a elemento de matrices conformables para la

suma.

El número de casos secundarios de orden k=2

F12(Ix1) = (F2(JxI) F11(Ix1)) F4(Jx1) 1/C [3.24]

Y así,

F1k(Ix1) = (F2(JxI) F1k-1(Ix1)) F4(Jx1) 1/C [3.25]

F1T(Jx1), el vector de incidencia total se estima mediante la suma de los estimadores

de F1k(Ix1):

K

k

IxkIxT FF1

)1(

^

)1(

^

11 [3.26]

b) Infectividad total liberada expresada en DI50: INF(Jx1)

Sea )12( )1(

^

)(

^

)1(

^

IxkJxIJxk FFINF la infectividad liberada por animales infectados de

orden k, la infectividad total se estimará como:

)1(

^

0

)1(

^

)1(

^

3 Jx

K

k

JxkJxT FINFINF

[3.27]

86 

 

c) Infectividad liberada al consumo para bovinos expresada en DI50: ILB(Jx1)

Será la infectividad total aplicando los factores de reducción x, y y z presentados

arriba, entonces puede usarse f4j / R0 para despejar de la ecuación anterior.

max

)1(

^

)1(

^

)1(

^ 14

RFINFILB JxJxTJxT [3.28]

d) Prevalencia total (casos clínicos y subclínicos) F5 (Jx1)

La prevalencia para cada fecha j es la acumulación de casos clínicos y subclínicos

producidos en la fecha j y en fechas anteriores que se mantienen vivos en la fecha j, esto

incluye:

Los casos infectados en fecha j

Los casos infectados en fecha j-1 que sobreviven un período T j-1, j

Los casos infectados en fecha j-2 que sobreviven un período Tj-2, j

Y así:

Los casos infectados en fecha j-h que sobreviven un período Tj-h, j, con h = 1, 2, …,

j+1.

La probabilidad de sobrevida en un período Tj-h,j, se desarrolló en las ecuaciones

[3.3] a [3.7]. Por lo tanto, los elementos j del vector F5 (Jx1) se pueden calcular como una

suma ponderada usando el factor Sj-h, j de los elementos del vector F1T(Jx1).

87 

 

^^

1

1

1

1

^^

1)1(15 j

j

ihji

j

hhjj fSff

[3.29]

d.i) Prevalencia de casos detectables por examen de cerebros F5d(Jx1) estimada

mediante el Análisis de Riesgos

La EEB es detectable tres meses antes del período clínico y durante éste (EFSA,

2004). Asumiendo igual que Cohen et al (2003a) que el período clínico tiene una duración

de 2 a 6 meses, el período total en que un animal sería detectable podría modelarse

mediante una variable det con distribución en meses Triangular(1; 2+3; 6+3). Por lo tanto,

si consideramos a las fechas j como períodos de un año, la cantidad de casos detectables

será la totalidad de animales que completen el período de incubación por det/12 meses.

Los animales que completan el período de incubación son una fracción de los casos

infectados en períodos j’=j-1, j-2, …, 1, cuyo período de incubación, pinc coincide con j-j` y

cuya distribución de probabilidad f(pinc), resuelta por Cohen et al (2003a), presentamos en

la Figura 3.4.

12det/)(55^^^

j

hj

jj dpincffdf [3.30]

Utilizaremos la aproximación:

h

hjlll

j

hj

pinc pincFpincFdpincf ])()([)( 1 [3.31]

88 

 

d.ii) Prevalencia de casos detectables por examen de cerebros estimada conjugando,

por un método bayesiano, la información del análisis de riesgo y la del muestreo:

F5dB(Jx1)

La resolución de F5 dB(Jx1) mediante simulación de Montecarlo, resultará en un

conjunto de datos que se aproxima a la distribución a priori de la distribución binomial de

datos del muestreo: casos detectados, “kj”; y puntos obtenidos del muestreo según el

código de OIE, “nj”. Nótese que, aplicando el terorema de Bayes (Freund y Walpole, 1990),

la distribución teórica posterior de f5j tendría como función de distribución acumulada hasta

a:

jkn

jk

jj

jjjj dfff

x

nCnkfF

a

jjj 5)51(5),5,(

[3.32]

C es una constante para hacer que la integral de la función en todo el dominio

resulte igual a uno. Como el término de la combinatoria es constante respecto de f5j se

incluye en la constante a la que renombramos D; también, como kj es igual a cero, se

simplifica la ecuación cuya aproximación para un conjunto finito de datos obtenidos por

Montecarlo de f5j es:

5

min5

^

)51(),0,5,(f

f

njj fDnkfF [3.33]

89 

 

Esta función permite obtener estimadores bayesianos de los percentiles como los

valores de que acumulan el valor del percentil deseado, por ejemplo la estimación del

percentil 95% de f5j se obtendría como:

95 = Percentil 95%, cuando  95,0),05,(^

95, jjj nkfF   [3.34]

Se debe recalcar que ambas fuentes de información deben ser independientes: los

datos del muestreo no deben haber sido utilizados en la evaluación de riesgo.

Esta función de densidad permite obtener los estimadores bayesianos de

percentiles de interés para la estimación.

Si se acumula suficiente información de la vigilancia, es conveniente consolidar la

información por períodos de hasta 5 años como lo establece el código de la OIE. En ese

caso, se puede usar la suma de nuevos casos, F1T, pues, observada en un período de 5

años, la prevalencia e incidencias observadas no difieren substancialmente (el total de

casos observados en el período no difiere del total de nuevos casos).

90 

 

CAPÍTULO 4

APLICACIÓN DEL MODELO Y RESULTADOS

En este capítulo se aplica el modelo propuesto sobre un caso concreto, el conjunto

de datos relativos al perfil de EEB de Argentina. Se plantea un escenario básico que se

considera que refleja la realidad de riesgos del país al que se aplican el modelo de la tesis

y el RGE, se ejecuta un análisis de sensibilidad para verificar la robustez del modelo, y éste

se aplica a escenarios hipotéticos.

4.1 Estimación de riesgo de EEB en Argentina: Escenario básico

Argentina es país de riesgo insignificante de EEB. Esto fue certificado mediante

evaluaciones de riesgo realizadas en 1991 y actualizadas en 1994, 1996, 2002, 2004 y

2006; por evaluaciones de un comité asesor internacional independiente; por el GBR de la

Unión Europea y por recomendación de la Comisión Científica de la OIE ratificada por las

Sesiones Generales 75ª y 76ª (SENASA 2007 y OIE, 2007 y 2008).

91 

 

Las medidas de prevención de la EEB en Argentina se iniciaron formalmente en

1989 aunque, fortuitamente, previamente existían condiciones que hacían improbable el

ingreso y diseminación del agente: no se importaban animales ni productos de riesgo

desde países afectados y no se usaban HCH para alimentar rumiantes.

La importación de animales y proteínas de rumiantes desde países afectados de

EEB se formalizó en 1990. Argentina es un exportador neto de carnes y productos por lo

que las importaciones son escasas.

La producción de HCH y grasas incluye escaso material específico de riesgo pues

los cerebros fueron tradicionalmente comercializados para consumo.

La inclusión de HCH en alimento para rumiantes es de bajísima probabilidad porque

las pasturas, suplementadas o no con granos, fueron tradicionalmente la alternativa más

rentable de alimentación y porque las HCH se comercializan en condiciones favorables

para la exportación, o para alimentación de aves, cerdos, peces y mascotas.

Para la aplicación del modelo de evaluación de riesgos se utiliza información

presentada por SENASA a la OIE (SENASA, 2007), información de trabajos presentados

en el Capítulo 2 y opinión experta obtenida a propósito de este trabajo mediante entrevistas

e intercambio de correspondencia con los siguientes expertos:

Dr. Pablo Bergonzelli: dinámica de población bovina tipo lechero

Dr. Sebastián Maresca (MSc): dinámica de población bovina tipo carnicero

Dra. Ximena Melón: sistemas de prevención de riesgo de EEB

Dra. Angela González Gentile: sistemas de prevención de reciclado de EEB

92 

 

Dr. Carlos Waldemar Ameri: procedimientos de faena

El período de estudio abarca desde 1981 hasta 2008.

El Anexo Planilla de Cálculo, contiene todos los cuadros y figuras que se mencionan

en este Capítulo. Se preparó con una planilla de cálculo Excel (Microsoft, 2003) con el

programa @Risk (Palisade, 1997).

4.1.1 Incidencia de EEB en animales importados (f10i )

Entre 1980 y 2008 se importaron a Argentina 2379 bovinos desde países que en

algún momento se consideraron afectados de EEB: Alemania; Austria; Canadá; EEUU;

España; Holanda; Italia; Reino Unido y Suiza (Cuadro 4.1).

El Cuadro 4.2 muestra la prevalencia de EEB en los países mencionados expresada

en unidades de riesgo relativas al pico de EEB en el RU (EFSA, 2007).

En el Cuadro 4.3, para cada una de las prevalencias del RGE, expresadas como

prevalencia relativa (1 UR=0,05) se asume distribución Uniforme, con media en los valores

propuestos por el RGE y mínimos y máximos ubicados entre éstos, a equidistancia, en una

escala logarítmica en base 10 como la utilizada por el RGE (Figura 4.1).

En el Cuadro 4.4 se resume el número de bovinos importados desde países con

distinta prevalencia y la estimación de la mediana y percentiles 0,05 y 0,95 (P05 y P95) de

f1ki: incidencia de EEB en animales importados aplicando la Ecuación [3.2] presentada en

el Capítulo 3, ilustrada en la Figura 4.2.

93 

 

4.1.2 Estimación del riesgo de que un animal infectado en fecha i, sea objeto de

rendering en fecha j (f2ij)

4.1.2.1 Estimación de la probabilidad de que un animal infectado en fecha i sea

objeto de rendering en fecha j (Sij)

Para estimar Sij (véase ecuaciones [3.7], [3.8] y [3.9] presentadas en el Capítulo 3)

la estructura de la población se modeló clasificando por aptitud (3 categorías: carne, leche

y cabaña) ponderada por la probabilidad de consumo de HCH (Cuadro 4.5). Luego, para

cada categoría y sexo, se modelaron las probabilidades de muerte en campo (Cuadro 4.6)

y por faena (Cuadro 4.7) a distintas edades. Se asumió un escenario conservador que

implica asumir la máxima proporción de vacas lecheras e ignorar períodos de liquidación de

hembras jóvenes. Menor proporción de ganado lechero y mayor cantidad de hembras

jóvenes faenadas implica menor riesgo de EEB.

En el Cuadro 4.8 se estimó la probabilidad de que la incubación de EEB supere

distintas edades basado en datos de Cohen et al (2003a).

En el Cuadro 4.9, con la información obtenida en los cuadros 4.6, 4.7 y 4.8, se

estimó la probabilidad de que un animal infectado en fecha i sea objeto de rendering en

fecha j por muerte en campo, faena o EEB, resolviendo Sij como Se=i-j. Esto se ilustra en la

Figura 4.3.

Estimación de la carga infectante y riesgo de rendering en fecha j de un animal

infectado en la fecha i (F2)

94 

 

En el Cuadro 4.10 se presentan los resultados de estimación de carga infectante

cie=j-i (columna Cm) usando los datos de Wells et al (1998, 1999) y resolviendo las

ecuaciones [3.10] y [3.12]. Como la información de carga infectante es mensual y la de

fechas es anual la información se resumió utilizando la distribución “Discreta” de @Risk

(Palisade, 2002). En el mismo Cuadro 4.10 se estima f2e=j-i que se ilustra en la figura 4.4.

El vector f2e=j-i define a la matriz F2 cuyas columnas 1 a 9 se muestran en el Cuadro 4.11.

El resto de columnas que sigue la serie queda implícito.

4.1.3 Estimación de f3j importación de HCH desde países afectados de EEB

No se importaron a Argentina alimentos para bovinos. Con criterio conservador se

asume ingresos no registrados de mil kilos por año para el período anterior a la imposición

de restricciones y controles (Cuadro 4.12). El cálculo del estimador de F3 sigue el mismo

procedimiento que el de F1 para k=0 utilizando el factor de equivalencia entre unidades de

riesgo relativas al pico de incidencia en el RU y DI50 presentado en las ecuaciones [3.17] a

[3.19]. Se ilustra en la Figura 4.5.

4.1.4 Estimación del número de casos secundarios por caso primario: f4j

Para estimar f4 presentado en la Ecuación [3.22] se estimaron con datos de

Argentina: la proporción del MER incluido en el rendering (x), remanente de infectividad

según procedimiento de rendering utilizado (y), proporción de HCH incluida en alimento

para bovinos (z) y la tasa reproductiva de referencia, R0=1000 basada en resultados de de

Koeijer et al (2004).

95 

 

Estimación de proporción de MER incluido en el rendering en fecha j (factor xj)

En los cuadros 4.13 a 4.18 se resuelve la ecuación presentada en el cuadro 3.4

para un escenario supuesto de proporción de muertes en campo, faena de emergencia y

faena normal, proporción de animales con síndromes nerviosos, y destino de rendering. La

proporción de MER en el rendering se asume constante hasta 2001 cuando se comenzaron

a excluir del rendering las cabezas, las columnas y todo el despojo de animales caídos.

Estimación de proporción de infectividad que se mantiene después del rendering

(factor yj)

Puede asumirse razonablemente que la totalidad del rendering procesado en

Argentina utiliza el procedimiento continuo con grasa por lo que la reducción de infectividad

estimada es constante a lo largo del período considerado (Cuadro 4.19).

Estimación de proporción de HCH incluida en alimento para bovinos (factor zj)

El estimador bayesiano propuesto en la Ecuación [3.21] se resuelve en el Cuadro

4.20 (a) y 4.20 (b).

Como información anterior se asumió la caracterización del RGE, hasta 2002, se

asimila a la condición de prohibición sin optimizar (0,01 a 0,1 de HCH en alimento para

bovinos), desde 2002 situación optimizada, bien implementada y auditada, (0,001 a 0,01) y

96 

 

desde 2007, por separación de plantas productoras de alimentos para rumiantes, se

considera que la situación es óptima (0,0001 a 0,001).

La información empírica utilizada son los datos del muestreo. Como desde 2004 se

trabajó con mayor sensibilidad, los datos de 2001 a 2003 fueron corregidos con base en el

porcentaje de detección registrado en 2004.

Como no se cuenta con datos de la concentración de HCH encontrada en las

muestras positivas se utilizó una distribución Uniforme. Su valor mínimo se asumió como el

mínimo nivel de detección de la técnica microscópica (0,01%) y su máximo como el 10% de

la proteína de una ración de ternero (1,6 %).

Estimación de casos primarios por caso secundario de EEB en cada fecha j

La estimación se resuelve en el Cuadro 4.21 aplicando la Ecuación [3.22] y se

ilustran en la Figura 4.6; los puntos de inflexión se corresponden con la mejora en el control

de los sistemas de alimentación (producida entre 2001 y 2002), la disminución en el

número de muestras de piensos procesadas (2002 a 2003) y la separación de las plantas

de producción de balanceados para rumiantes de los utilizados para otras especies (2006 a

2007).

4.1.5 Estimación de incidencia y prevalencia de EEB en la población bovina

a) Incidencia de nuevas infecciones totales: F1t

97 

 

Las nuevas infecciones, incluyendo las importadas (orden cero) se estiman en el

Cuadro 4.22 aplicando las ecuaciones [3.23] a [3.25]. El total de nuevas infecciones por

año se resuelve en el Cuadro 4.23. La tasa promedio de incidencia (nuevos casos sobre

población) se ilustra en la Figura 4.7, la incidencia de casos importados se graficó por

separado como bastones.

b) Infectividad total liberada expresada en DI50: INF

El total de infectividad liberada a todos los destinos se estima en los Cuadros 4.24 y

4.25 aplicando la Ecuación [3.27]. Se ilustra en la Figura 4.8.

c) Infectividad total liberada a bovinos expresada en DI50: ILB

El total de infectividad liberada a bovinos se estima en el Cuadro 4.26 aplicando la

Ecuación [3.28]. Se ilustra en la Figura 4.9.

d) Prevalencia total, casos clínicos y subclínicos (F5)

La acumulación de casos clínicos y subclínicos se estima en el Cuadro 4.27

aplicando la Ecuación [3.29]. Se ilustra en la Figura 4.10.

d.i) Prevalencia casos detectables (F5d)

98 

 

La prevalencia de casos detectables se estima en el Cuadro 4.28 aplicando la

Ecuación [3.31]. Se ilustra en la Figura 4.11.

d.i.i) Prevalencia casos detectables estimada mediante estimador bayesiano (F5b)

En el Cuadro 4.29 se muestran los percentiles de incidencia y prevalencia para el

período 2004-2008 considerando la distribución anterior, obtenida mediante la evaluación

de riesgo, la que se obtiene por muestreo y la estimación bayesiana utilizando la Ecuación

[3.34]. Las distribuciónes se muestran en la Figura 4.12.

4.2 Análisis de sensibilidad

Se midió el impacto de doce variables del escenario básico sobre el resultado del

modelo.

La variable resultado fue la prevalencia en casos por millón para el período 2004-

2008.

Las variables cuyo efecto se midió fueron: VAR1: prevalencia de EEB en RU

(demás prevalencias de origen de animales y toneladas importadas se hicieron depender

de ésta); VAR 2: DI50 por UR; VAR 3: proporción de muertos en campo; VAR 4: incidencia

síndromes nerviosos; VAR 5: proporción cabezas y médulas incluidas en rendering (1980-

2000); VAR 6: ídem VAR5 2001-2008; VAR 7: MER de muertos en campo y faena

emergencia en rendering; VAR 8: proporción infección mantenida después de rendering;

VAR 9: proporción HCH en alimento de bovinos (1980-2000); VAR 10: proporción HCH a

99 

 

alimento de bovinos (1980-2000); VAR 11: porcentaje muestras alimento positivas a HCH;

VAR 12: máxima tasa reproductiva de EEB asumida para el RU.

Se realizaron 24 simulaciones, dos por variable cuyo efecto se quería evaluar, en

cada caso, el valor más alto asumido fue 50% mayor que el valor que la variable asumía en

el escenario básico, y el más bajo es un 50% menor.

Se utilizó la opción @RISK “Análisis Avanzado de Sensibilidad”.

En el Cuadro 4.30 se muestran los valores asumidos y los resultados. El efecto de

las variables de mayor peso sobre el resultado se ilustra en la Figura 4.13.

Se nota que la máxima tasa reproductiva de EEB asumida para el RU y la

proporción de infección mantenida después de rendering son las variables cuya alteración

tiene mayor peso en el resultado, aunque no son de magnitud tal como para alterar la

conclusión de país de riesgo insignificante de EEB. Por lo tanto, los resultados muestran

que el modelo es robusto frente a alteraciones de estas variables como las planteadas.

4.3 Comparación de la estimación de riesgo de EEB usando el RGE y el modelo de la

tesis

El número de casos secundarios por caso primario (R0), unidades de riesgo (UR)

importadas y domésticas, casos de EEB detectables por millón y casos totales de EEB por

millón se estimaron con la metodología del RGE (EFSA, 2007) para los períodos

establecidos por éste 1980-1985; 1986-1990; 1991-1995; 1996-2000; 2001-2005 y 2006-

2008.

100 

 

Se usó el modelo RGE con estimaciones subjetivas realizadas con: la metodología

RGE; y con las obtenidas con el modelo desarrollado en la tesis de la siguiente manera:

a) La capacidad del sistema de reducir la infectividad de EEB, R0, se asumió

subjetivamente en los términos del RGE como “neutralmente estable” para los

primeros 4 períodos (R0 =1); “estable” para el quinto período (R0= 0,3162) y muy

estable para el sexto período (R0 =0,1). Ver Cuadro 4.31, columna GBR1. Por las

razones explicadas en el punto 2.9.1 no se usaron supuestos de estabilidad

marcados por el RGE para Argentina por EFSA (2005d) sino las que SENASA

consideró apropiadas (Leonardo Mascitelli comunicación personal).

b) La estimación del R0 en términos de lustros con el modelo de la tesis se estimó

como el cociente entre la prevalencia del último y primer año del lustro

(considerando 1981 como primer año) haciendo una corrida de la simulación con

una única UR en 1980. El resultado está en la columna GBR2 del Cuadro 4.31.

c) Las UR importadas se toman de las dos primeras columnas (F10 y F3) del cuadro

4.22 y se multiplican por 20 para llevarlo a la escala de UR del RGE.

d) Las UR domésticas se estiman como la suma de la prevalencia en el período

(Cuadro 4.27, columna F5) multiplicada por 20 menos las UR importadas.

e) Los casos totales por millón se estiman con las sumas de prevalencias (F5 del

Cuadro 4.27) de cada período dividido la población animal en millones.

f) Los casos detectables por millón se estiman con las sumas de las prevalencias

detectables (F5d del Cuadro 4.27) de cada período dividido la población animal en

millones.

101 

 

Las estimaciones determinísticas realizadas con el RGE y la estimación de los

percentiles 50, 5 y 95% realizadas con el modelo de la tesis se presentan en el Cuadro

4.31 y se ilustran en las Figuras 4.14 a 4.17.

Se hace notar que:

a) El percentil 95% de la estimación de R0 realizada con el modelo de la tesis

es inferior, para todos los períodos considerados al asumido por el RGE

(Cuadro 4.31 primera tabla y Figura 4.14). El supuesto subjetivo del R0 del

RGE es conservador respecto de la estimación con el modelo de la tesis.

b) La mediana del número de UR importadas obtenidas con el RGE queda

comprendida entre los percentiles estimados con el modelo de la tesis en los

períodos en los que hubo importaciones (Cuadro 4.31, segunda tabla, y

Figura 4.15). Esto era esperable pues el RGE y el modelo de la tesis

consideraron los mismos supuestos y el R0 asumido o estimado no influye

esta estimación.

c) La estimación de los casos detectables por millón con el procedimiento del

RGE y el supuesto de estabilidad asumido por éste (GBR1) supera en todos

los casos al percentil 95% de la estimación con el modelo de la tesis. La

misma estimación usando el R0 estimado queda comprendida entre los

percentiles estimados para los períodos posteriores a 1990. (Cuadro 4.31 y

Figura 4.16). El RGE es conservador respecto del modelo de la tesis para la

proyección de casos detectables por millón cuando asume que el sistema es

“neutralmente estable” para los primeros 4 períodos (R0 =1); “estable” para

el quinto período (R0 = 0,3162) y muy estable para el sexto período (R0

102 

 

=0,1). Cuando adopta como estimaciones de estabilidad a las obtenidas con

el modelo de la tesis la proyección con ambos estimadores es consistente.

d) La estimación de casos totales de EEB, clínicos y subclínicos por millón con

el procedimiento del RGE y el supuesto de estabilidad asumido por éste

(GBR1) queda entre los límites de los percentiles 5 y 95% estimados con el

modelo de la tesis para los períodos 2do, 3ro y 5to, debajo en el 1ero y 6to y

por encima en el 4to. La misma estimación usando el R0 estimado queda

debajo del percentil 5% estimado. (Cuadro 4.31 y Figura 4.17). El modelo de

la tesis es consistente con el RGE asumiendo estabilidad para la proyección

de casos totales respecto del RGE.

4.3 Simulación situación en el Reino Unido

Esta simulación tiene por objeto verificar si es posible encontrar parámetros, en

rangos razonables, que ajusten al modelo a una situación observada. Se partió de una

distribución Uniforme(1;50) de animales infectados en 1980; la relación ganado

lechero/carnicero del RU; las estimaciones de de Koeijer et al (2004) para x, y, z (Ecuación

[3.22]) anterior a las prohibiciones y, a partir de la fecha de las prohibiciones, valores

menores seleccionados para lograr ajuste (ver Cuadro 4.32).

El resultado de la estimación se presenta en el Cuadro 4.33 y se ilustra en la Figura

4.18.

Se observa que hasta 2000 el intervalo de confianza estimado contiene al valor

observado; desde esa fecha éste supera al percentil 95 de la estimación. Esto coincide con

103 

 

la aparición, en el RU, de casos nacidos después de las prohibiciones y atribuidos a

probables remanentes residuales de alimentos contaminados originados en el RU o en el

continente europeo en línea con lo explicado por Hill, (2005) y SEAC, (2005).

4.4 Estimación de riesgo de EEB bajo escenarios hipotéticos

Con base en el modelo desarrollado y el escenario básico se plantearon los

siguientes escenarios hipotéticos:

a) Escenario 1: asume ingreso de alimento para bovinos infectado de BSE en

el período de mayor exportación de HCH desde el RU: 1996-2001, sin

refuerzos de prevención del reciclado en el período posterior.

b) Escenario 2: ídem al anterior pero sí modela las medidas de refuerzo que se

aplicaron entre 2002 y 2008: retiro de cabezas y médulas del rendering y

muestreo de piensos.

c) Escenario 3: asume incertidumbre respecto de variables asociadas al

reciclado y amplificación del agente.

d) Escenario 4: similar al anterior pero asumiendo menor incertidumbre

respecto de las variables asociadas al reciclado y amplificación del agente.

ESCENARIO HIPOTÉTICO 1: importación de alimento para bovinos infectado de EEB

sin refuerzo de prevención de reciclado ni de vigilancia de piensos

Asume:

104 

 

1. Entre 1996 y 2001 importación de hasta 24.000 toneladas anuales de

componentes para alimentación animal con concentración de HCH

proveniente del RU desde de 0 hasta el 100%: Se modela mediante

Uniforme(0;24.000) * Uniforme(0;1) (modifica al Cuadro 4.12).

2. En 1996 a 2008 la proporción de HCH con valor más probable 0,1 y percentil

95% de 0,2. Se modela con una beta(5,61922;42,57298) y entre 2002-2008

no se ejecutó muestreo de piensos (modifica al Cuadro 4.20a).

3. En 2002-2008, que no se ejecutó el retiro de MER del rendering (modifica los

Cuadros 4.15 y 4.16 manteniendo los valores de los años anteriores).

ESCENARIO HIPOTÉTICO 2: importación de alimento para bovinos infectado de EEB

con refuerzo de prevención de reciclado y vigilancia de pienso

Es igual al anterior excepto que en este sí se asume, a partir de 2002, el retiro de

cerebros y médulas del rendering, el refuerzo de los controles de alimentación de bovinos y

el muestreo de piensos (mantiene en estos períodos, los valores asumidos en el escenario

básico).

ESCENARIO HIPOTÉTICO 3: Incertidumbre sobre variables críticas de la estabilidad

Asume incertidumbre como distribuciones uniformes(0;1) sobre:

a) Proporción de cerebros, médulas, vísceras y otros MER incluidos en el

rendering (en Cuadro 4.15);

105 

 

b) Proporción de faena de emergencia y muertos en campo que son incluidos

en el rendering (en Cuadro 4.16);

Para la proporción de HCH en alimentos para bovinos asume valor más probable 0,1 y

percentil 95% de 0,2 con una distribución beta(5,61922;42,57298) en el Cuadro 4.20a.

ESCENARIO HIPOTÉTICO 4: Incertidumbre acotada sobre variables críticas de la

estabilidad

Es similar al escenario 3 pero asume algún conocimiento sobre variables relacionadas al

reciclado del agente de la EEB como el que se podría obtener de entrevistas a personas

que conocen los procesos; desde 2001 se asume el mismo escenario que el escenario

base, es decir con refuerzo de las medidas de prevención y vigilancia:

Hasta 2000 inclusive asume:

a) Proporción de cerebros, médulas, vísceras y otros MER de faena normal

incluidos en el rendering: beta(3;7) en Cuadro 4.15;

b) Proporción de faena de emergencia que son incluidos en el rendering:

beta(0,1;9,9) en Cuadro 4.16;

c) Proporción de muertos a campo que son incluidos en el rendering

beta(0,001;9,99) en Cuadro 4.16;

Respecto de la proporción de HCH en alimentos para bovinos asume valor más

probable 0,1 y percentil 95% de 0,2 con una distribución beta(5,61922;42,57298) en el

Cuadro 4.20a.

106 

 

El Cuadro 4.34 muestra la comparación de estimaciones de la mediana de

incidencia de nuevos casos por millón para años seleccionados, para el escenario base y

escenarios hipotéticos de riesgos de EEB, lo que se ilustra en la Figura 4.19; en el Cuadro

4.35 se comparan las prevalencias de casos clínicos y subclínicos por millón en los mismos

años, ilustrado en Figura 4.20, y en el Cuadro 4.36 se comparan distintos percentiles de la

suma de casos por millón entre 2004 y 2008, ilustrado en la Figura 4.21.

Se hace notar que:

a) Frente a un probable ingreso de MER infectado en el período de auge de

exportaciones de HCH desde el RU (E1 y E2), con probabilidad de que parte

del mismo sea destinado a la alimentación de bovinos, el percentil 95 de la

prevalencia e incidencia de nuevos casos distaría de superar el caso por

millón. Si se refuerza la prevención de reciclado de MER y la vigilancia de

piensos se visualiza una inflexión en el percentil 95%. El sistema es robusto

frente al ingreso de infectividad. Las medidas de mitigación y refuerzo

aplicadas desde 2002 generan un efecto observable de reducción del riesgo.

b) En ninguno de los dos casos (E1 y E2) se observa diferencia entre el

estimador bayesiano y el del AR. El muestreo de cerebros no incide en la

estimación del riesgo.

c) En el escenario de incertidumbre (E3) la mediana de la incidencia de

infecciones y prevalencia se mantiene en todo el período en menos de un

caso por millón. El percentil 95% en cambio a partir de 1997 supera el caso

por millón y alcanza incidencias superiores a 10.000 casos por millón. La

107 

 

estimación determinística, basada en estimadores de centralidad, no sería

útil para la evaluación de riesgo en casos como éste.

d) En el mismo escenario (E3), los percentiles de la suma de casos entre 2004

y 2009 del estimador bayesiano reflejan una mejora moderada respecto del

muestreo. En casos como éste, el muestreo sería el principal sostén de una

afirmación de baja prevalencia.

e) En el escenario con incertidumbre acotada y refuerzo de la prevención de

reciclado de MER y vigilancia de piensos (E4), la tendencia creciente del

percentil 95% de la prevalencia presenta una inflexión a partir del año de

implementación de las medidas y desciende por debajo del caso por millón.

Las medidas de mitigación dan certeza de la disminución del riesgo.

f) En el mismo escenario (E4), no se observa diferencia entre el estimador

bayesiano y el del AR. El muestreo de cerebros no incide en la estimación

del riesgo para este escenario.

108 

 

CAPÍTULO 5

DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓN

5.1 DISCUSIÓN

Hasta aquí, revisamos las metodologías cualitativas y cuantitativas usadas para la

evaluación de riesgo de EEB y lo que se conoce sobre la epidemiología de la enfermedad;

propusimos un modelo bayesiano para la evaluación de riesgos que incluye a las variables

planteadas en el punto 1 del Artículo 11.6.2 del Código Sanitario para los Animales

Terrestres de la OIE, evaluamos su robustez mediante análisis de sensibilidad, su

coherencia con el RGE y con datos simulados similares a los del RU y lo aplicamos, para el

caso de Argentina usando los datos del SENASA (2007); y para 4 escenarios hipotéticos

(E1 a E4) que simulan: E1: importación de material infectado; E2: ídem a E1 con medidas

correctivas; E3: incertidumbre sobre la capacidad del sistema de reciclar la infectividad; y

E4: ídem a E3 con información adicional y medidas correctivas.

Comparamos tres estimadores de prevalencia, el obtenido con la evaluación de

riesgos, el obtenido con el muestreo y el estimador obtenido del modelo bayesiano que

conjuga la información de la evaluación de riesgo con los resultados del muestreo. Cuando

se aplicó el modelo a datos de Argentina se observó lo siguiente:

109 

 

a) La clasificación de país de riesgo insignificante se ratifica usando el modelo

de la tesis.

b) Las estimaciones bayesiana y de evaluación de riesgo son más

contundentes que las del muestreo y casi idénticas entre sí.

c) El análisis de sensibilidad muestra que esta clasificación es robusta frente a

alteración de los supuestos.

A partir de las modificaciones al RGE publicadas en 2007 (EFSA, 2007) y a la

alineación de la norma europea con el Código de la OIE (Anónimo, 2007), éste se convirtió

en referencia para este tipo de trabajos. Para países de riesgo insignificante como los de

Latinoamérica la metodología que se propone en la tesis tendría 4 ventajas con respecto al

RGE: 1) combina información del muestreo con la de la evaluación de riesgo; 2) considera

información de años, no de lustros, y proyecta tendencias, eso permitiría acelerar los

procesos de mitigación de riesgo y certificación; 3) permite obtener intervalos de confianza

y manejar incertidumbre; y 4) puede usarse información provista por expertos para sustituir

registros oficiales si estos faltan o no son confiables.

Los modelos de Morley et al (2003) y Cohen et al (2003), desarrollados

específicamente para evaluar la situación de la EEB en Canadá y Estados Unidos, cuentan

con similares ventajas al de la tesis en lo que se refiere al manejo de la variabilidad e

incertidumbre pero el modelo de la tesis nos parece más flexible en lo que se refiere al uso

de fuentes alternativas de información y producción de proyecciones para comparar

escenarios hipotéticos y evaluar el impacto de distintas alternativas de intervención en

distintas situaciones.

110 

 

El modelo de la tesis resultó consistente con el RGE si se asumían los valores

estimados con el modelo de la tesis y conservador usando la categorización asignada a

Argentina (ver punto 2.9.1). La estimación de la tesis podría ser útil para clarificar los

parámetros de estabilidad asumidos por el RGE para Argentina y otros países.

También el modelo de la tesis fue consistente usando una situación con semejanzas

a las del Reino Unido, de alta incidencia, excepto en el período posterior al año 2000

cuando se comienzan a registrar en el RU casos atribuidos a remanentes residuales de

alimentos contaminados. Esta situación muestra que, para casos que en algún momento

presentan alta incidencia, convendría incorporar al modelo el efecto de retardo de la

liberación de las HCH contaminadas (el modelo asume que toda la HCH se consume

dentro del año de producida). Esta modificación al modelo no se justifica cuando en la serie

histórica no se observan picos de alta incidencia que puedan proyectar infectividad a

futuro.

Los escenarios hipotéticos que simulan ingreso de material infectante (E1 y E2)

muestran que el sistema de prevención de EEB en Argentina es robusto frente a

introducciones de HCH infectadas y que el refuerzo de las medidas de prevención y

vigilancia aplicadas desde 2002 generaría un efecto evidente en la disminución del riesgo si

se hubiera dado el caso de un ingreso de material infectante no detectado (E2).

En los escenarios en los que se planteó incertidumbre sobre variables que afectan a

la estabilidad, como inclusión en el rendering de cerebros, despojos de la faena de

emergencia y animales muertos en el campo (E3 y E4), se observa que los valores

centrales como la mediana mantendrían al país en la categorización de riesgo

insignificante, mientras que el percentil 95% colocaría al país en nivel de alto riesgo de

EEB. Esto ilustra sobre la necesidad de modelar la incertidumbre en situaciones de escasa

111 

 

información y la inconveniencia de los modelos determinísticos. En estos casos, de la

comparación de los tres estimadores: evaluación de riesgo, muestreo y el bayesiano, el

sostén de la afirmación de baja prevalencia recae en el muestreo con resultados negativos

y el estimador bayesiano resultaría de utilidad pues permite sumar evidencia al proceso y

tener mayor confianza en los resultados. En la incorporación a este escenario de un

mínimo de conocimiento de variables relacionadas al reciclado del agente, como el que se

puede obtener entrevistando a personas que conocen los procesos, y reforzando y

monitoreando las medidas de prevención y la vigilancia en un período de 7 años, la

estimación de prevalencia puede llevarse al nivel de insignificante con un adecuado nivel

de confianza.

Observamos que, cuando la evaluación de riesgos obtiene percentiles muy bajos

(escenarios de Argentina, E1, E2 y E4), el muestreo aporta poca información para la

certificación de prevalencia. En estos casos, se podría relegar al muestreo como elemento

de prueba del estatus sanitario. Debe advertirse que esto no sugiere prescindencia del

muestreo como elemento de la vigilancia epidemiológica en los términos explicados en el

Código de la OIE (OIE, 2007) tanto en sus aspectos generales como en los

específicamente referidos a la vigilancia de EEB. En el otro extremo, altos percentiles

obtenidos por evaluación de riesgos implican que muchas muestras todas negativas, serían

imprescindibles para sostener la afirmación de la condición de riesgo insignificante. En este

punto, debe tomarse nota de que altos valores de percentiles de probabilidad de infección,

como resultado de la evaluación de riesgo, pueden surgir de dos situaciones distintas: a)

evidencias concretas de alta vulnerabilidad o receptividad (por ejemplo, por el conocimiento

de ingreso de animales o alimento infectados; o b) por incertidumbres por falta de

información que harán demasiado amplios los intervalos de confianza (como en el

112 

 

Escenario 3) o por asumir peores escenarios con criterio conservador. Sólo en el caso “b”

cuando sea la incertidumbre la que motiva el supuesto de alta probabilidad de infección, el

muestreo masivo tendrá probabilidad de arrojar todos resultados negativos. En el caso “a”,

con fuertes evidencias de infección, el muestreo masivo con resultados negativos debe dar

suspicacia.

Los antecedentes históricos de aparición de EEB en el RU y manejo de la crisis

(Inquiry, 2000); el manejo de despojos de cadáveres de animales (e.g. Colchester y

Colchester, 2005 o USCA, 2005); la experimentación con agentes de EET (e.g. Greig,

1950); y control de graserías y plantas de producción de alimentos para animales,

muestran un conjunto de desafíos relativamente nuevos para organismos nacionales de

control con menos recursos de encontrar EEB y controlarla de los que dispuso el Reino

Unido. La evaluación de riesgos como la que se propone en esta tesis permitiría anticipar

medidas de mitigación de riesgo y evitar, con mínimo costo, tener que enfrentar las

consecuencias globales de una nueva situación de endemismo de EEB y vECJ.

Según el código de la OIE los datos de vigilancia deberán satisfacer los requisitos

de información para realizar un análisis de riesgos preciso para el comercio internacional,

así como para la toma de decisiones internas nacionales, y, siempre que sea posible, se

deben complementar los datos de vigilancia con otras fuentes de información (Código de

Animales Terrestres Art. 3.8.8.1, OIE (2009)). Entendemos que el modelo planteado puede

ser parte de una estrategia adecuada para lograr esa complementación.

a) En los 3 escenarios hipotéticos y en el escenario que usa los datos de Argentina

se llega a prevalencia insignificante aplicando distintas medidas de mitigación de

riesgo. Esto demuestra la hipótesis planteada en la tesis y establece al modelo de

la tesis como instrumento útil para aprovechar las ventajas del Artículo 4 del

113 

 

Acuerdo sobre la aplicación de medidas sanitarias y fitosanitarias de la

Organización Mundial de Comercio.

b) La estimación de prevalencia mediante la evaluación de riesgo, el muestreo y el

estimador bayesiano en el caso de Argentina y en los escenarios 1, 2 y 4,

corroboran que la situación respecto de la EEB se demuestra en forma más

contundente mediante la estimación bayesiana y la evaluación de riesgo que

mediante los resultados del muestreo. Esto reafirma los principios del punto 3 del

Artículo 11.6.20 del Código de los Animales Terrestres.

c) En situaciones de riesgo insignificante, en las que la estimación de riesgo está

disponible y documentada, la conjugación bayesiana no aporta ventajas

adicionales. Sí será ventajoso usar el estimador bayesiano cuando no se cuente

con información documentada suficiente y se deba recurrir a la opinión de

expertos. En cualquier caso, la información de los últimos 7 años deberá

documentarse para lograr la certificación exigida por la OIE.

d)  Los países que tienen riesgo insignificante pueden adoptar distintas estrategias

para mantener la certificación de la condición de riesgo insignificante, una

metodología como la desarrollada aquí, permitirá evaluar ex ante distintas

alternativas de vigilancia y prevención de modo de escoger la de mejor relación

costo/eficacia.

114 

 

5.2 Conclusión:

Los antecedentes históricos muestran una conjunción de elementos que pueden

encubrir y favorecer el endemismo de EEB y vECJ y dificultar su eliminación global; estos

incluyen: el carácter insidioso de las EET; la falta de tradición en los controles de los

sistemas de reciclado de despojos animales y producción de alimentos para bovinos; la

tendencia recurrente de postergar decisiones políticas relacionadas a la mitigación de

riesgos hasta que las consecuencias se hacen escandalosas; y la preponderancia de

intereses de corto plazo relacionados con el comercio. En este marco, es necesario

generar instrumentos que permitan articular posiciones de política y promoción coherentes,

éticas y basadas en evidencia científica; la realización de un ejercicio de evaluación

cuantitativa de riesgo y su revisión anual, mediante un modelo como el que plantea la tesis,

es recomendable para mantener la categorización de riesgo en los términos del artículo

11.6.23 del Código de Animales Terrestres de la OIE (2009) y para ajustar, internamente,

las medidas de vigilancia y prevención.

115 

 

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A1

1

2

34567891011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041424344454647484950515253

A B C D E F G H I J

Anexo: Planilla de cálculo con Cuadros y Figuras del Capítulo 4

NOTAS:

En este anexo se presentan los computos para la resolución del modelo para el caso básico, los resultados de éste, y los resultados de los escenarios hipotéticos planteados en el Capítulo 4 de la tesis.

Los datos obtenidos de registros u opinión experta se presentan en letra normal. Los resultados de funciones excel o @risk se presentan en letra itálica.

En algunos cuadros se presentan recuadros que contienen las funciones excel o @risk usadas. Cuando a un rango de celdas le corresponde una misma función con argumentos que cambian según fila o columna del rango, sólo se presenta la primera función de la serie.

Algunas celdas usan referencias que están fuera del rango de impresión o en otras hojas de cálculo. Éstas, si bien no se imprimen, se encuentran descriptas en los recuadros.

Los estadísticos usados son los siguientes: Media: valor esperado teórico. P50: mediana obtenida por simulación de @risk. P05. percentil 5% obtenido por simulación de @risk. P95. percentil 95% obtenido por simulación de @risk.

A2

54555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384858687888990919293949596979899100101102103104

A B C D E F G H I J

Año Austria Canada Alemania Italia Holanda España Suiza EEUU RU1980 20 3 28 6 3 22 2 238 141981 6 71 205 31982 4 39 21983 6 15 91984 6 1361985 7 441986 5 15 111987 56 891988 5 601989 7 4 14 461990 14 23 411991 52 261992 121 861993 97 301994 105 1381995 18 221996 27 441997 60 471998 18 511999 16 272000 14 322001 6 182002 10 122003 2 2120042005200620072008Total 20 665 43 81 3 59 17 1472 19

Cuadro 4.1: Importación de bovinos desde países afectados de EEB a Argentina: 1980-2005 (SENASA,2007)

Datos: estadísticas de importación de SENASA (2007)

A3

105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130131132133134135136

137138139140141142143144145146147148149150151

A B C D E F G H I J

Año Austria Canada Alemania Italia Holanda España Suiza EEUU RU1980 0 0 0 0,001 0 0 0 0 0,11981 0 0 0 0,001 0 0 0 0 0,11982 0 0 0 0,001 0,001 0 0 0 0,11983 0 0 0 0,001 0,001 0 0 0 0,11984 0 0 0 0,001 0,001 0,001 0 0 0,11985 0 0 0,001 0,01 0,001 0,001 0,001 0 0,11986 0,001 0 0,001 0,01 0,001 0,001 0,001 0 0,11987 0,001 0 0,001 0,01 0,01 0,001 0,001 0 0,11988 0,001 0 0,001 0,01 0,01 0,001 0,001 0 11989 0,001 0 0,001 0,01 0,01 0,01 0,001 0 11990 0,001 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0 11991 0,001 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0 11992 0,001 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0 11993 0,001 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0 11994 0,001 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0 0,11995 0,001 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0 0,11996 0,01 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0 0,11997 0,01 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0 0,11998 0,01 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0 0,011999 0,01 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0 0,012000 0,01 0,001 0,01 0,01 0,01 0,01 0,001 0,001 0,012001 0,01 0,001 0,01 0,01 0,01 0,01 0,001 0,001 0,012002 0,01 0,001 0,01 0,01 0,01 0,01 0,001 0,001 0,012003 0,01 0,001 0,01 0,01 0,001 0,01 0,001 0,001 0,0012004 0,01 0,001 0,01 0,01 0,001 0,01 0,001 0,001 0,0012005 0,01 0,001 0,01 0,01 0,001 0,01 0,0001 0,001 0,0012006 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,0001 0,001 0,0012007 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,0001 0,001 0,0012008 0,001 0,001 0,001 0,001 0,0001 0,001 0,0001 0,001 0,001

RGE 0,05 0,005 0,0005 0,00005 0,000005Log(mín):a -1,80103 -2,80103 -3,80103 -4,80103 -5,80103Log(máx):b -0,801 -1,80103 -2,80103 -3,80103 -4,80103

10U(a,b ) 0,050 0,005 0,0005 0,00005 5E-06

Cuadro 4.2: Prevalencia de EEB relativa al pico en RU en países exportadores de bovinos a Argentina según el Riesgo Geográfico de EEB revisado (EFSA, 2007)

Cuadro 4.3: Parámetros y media de distribución uniforme del Log10 de prevalencia de EEB asumidas por RGE (1+A30=1/20)

Fórmulas: B139:F139=LOG(B138)-0,5B140:F149=LOG(B138)-0,5B141:F141=10^RiskUniform(B139; B140)

La escala del cuadro 4.2 está expresada en unidades de riesgo tomada de EFFSA (2007). Una unidad de riesgo es un equivalente a 1 animal del Reino Unido en el pico de la epidemia. En la tabla 4.3 se hace la conversión: 1 UR=0,05 de prevalencia y se establecen distribuciones uniformes en escala logarítmica.

A4

153

154155156157158159160161162163164165166167168169170171172173174175176177178179180181182183184185186187188189190191192193194195196197198199200201202

A B C D E F G H I J

Prevalencia RGE en origenAño (i ) 0,005 0,0005 0,00005 0,000005 f1i0 P50 P05 P951980 14 0 0 6 0,07003 0,069968 0,024838 0,1971981 3 0 0 71 0,015355 0,015509 0,005781 0,0431982 2 0 0 0 0,01 0,009989 0,003546 0,0281983 0 0 0 0 01984 0 0 0 0 01985 0 0 0 0 01986 0 0 0 15 7,5E-05 7,5E-05 2,66E-05 2E-041987 0 0 0 0 01988 0 0 0 0 01989 0 18 0 0 0,009 0,008996 0,003192 0,0251990 0 23 0 0 0,0115 0,011495 0,004079 0,0321991 0 0 0 0 01992 0 0 0 0 01993 0 0 0 0 01994 0 0 0 0 01995 0 0 0 0 01996 0 0 0 0 01997 0 0 0 0 01998 0 0 0 0 01999 0 0 0 0 02000 0 0 46 0 0,0023 0,002299 0,000815 0,0062001 0 0 24 0 0,0012 0,0012 0,000425 0,0032002 0 0 22 0 0,0011 0,0011 0,00039 0,0032003 0 0 23 0 0,00115 0,00115 0,000408 0,0032004 0 0 0 0 02005 0 0 0 0 02006 0 0 0 0 02007 0 0 0 0 02008 0 0 0 0 0

Total 19 41 115 92

Cuadro 4.4: Número de bovinos importados desde países según la prevalencia asignada por el RGE entre 1980 y 2005 y estimación de f1 i0 : prevalencia de EEB en animales importados

Fórmulas:

G156:G184=SOMARPRODUTO(B156:E156;C$141:F$141)

A5

203204205206207208209210211212213214215216217

218

222223224225226227228229230231232233234235236237238239240241242

A B C D E F G H I J

Aptitud ->edad<que j m h m h m h N Total

prop. 0,035 0,035 0,46 0,46 0,005 0,005 1000Peso 0,236842 0,236842 0,026316 0,026316 0,236842 0,236842 100p×P 0,008289 0,008289 0,012105 0,012105 0,001184 0,001184 0,04316

PRhch 0,192073 0,192073 0,280488 0,280488 0,027439 0,027439

50 0,195221 0,194782 0,257934 0,261161 0,02534 0,025706

P05 0,107698 0,109032 0,083121 0,084703 0,009564 0,0094

P95 0,32385 0,317105 0,491588 0,488858 0,061086 0,059348

edad<que e m h m h m h ca e Sobreviven

1 0,030 0,030 0,048 0,048 0,010 0,006 0,039 0,9612 0,020 0,010 0,012 0,012 0,010 0,005 0,013 0,9493 0,020 0,010 0,008 0,008 0,010 0,004 0,011 0,9394 0,020 0,016 0,008 0,016 0,010 0,008 0,014 0,9255 0,010 0,016 0,008 0,016 0,010 0,008 0,012 0,9146 0,010 0,016 0,008 0,016 0,010 0,008 0,012 0,9027 0,010 0,016 0,008 0,016 0,010 0,008 0,012 0,8918 0,010 0,016 0,008 0,016 0,010 0,008 0,012 0,8809 0,010 0,016 0,008 0,016 0,010 0,008 0,012 0,86910 0,010 0,020 0,010 0,020 0,010 0,010 0,015 0,85611 0,010 0,020 0,010 0,020 0,010 0,010 0,015 0,84312 0,010 0,025 0,013 0,025 0,010 0,013 0,018 0,82813 0,010 0,025 0,013 0,025 0,010 0,013 0,018 0,814

N= 100

Cuadro 4.5: Supuestos de estructura de población ganadera de acuerdo a aptitud y probabilidad de consumo de harinas de carne y hueso.

Cuadro 4.6: Estimación, basada en opinión experta, de la probabilidad de muerte en campo de bovinos de edad e (años), modelada con una distribución beta(p xN ,(1-p )xN ) y promedio ponderado: ca e

Lechero Cría e Invernada Cabaña

Lechero Cría e Invernada Cabaña

Fuente de datos: Prop : de SENASA (2007); Peso y N : de consulta expertosModelados con distribución de Dirichlet(N,P). m, h: machos, hembras; prop=proporción estimada de cada aptitud, peso=valoración sobre probabilidad de infección; pxP: producto de anteriores; PRhch: probabilidad ponderada de consumo de HCH; N=fuerza de convicción de la opinión experta. Fórmulas: prop y Peso se resolvieron mediante distribuciones Gamma, Ejemplo:L205:Q205= datos (proporciones); R205=SOMA(L205:Q205); L206:Q206=RiskGamma(L205*$H206;1); R206=SOMA(L206:Q206);B206:G206=L206/$R20

Datos y fórmulas:B225:I237=RiskBeta($B$239*O225;$B$239*(1-O225))B239 y O22:T237: datos de opinión experta

A6

243244245246247248249250251252253254255256257258259

260

261

262263264265266267268269270271272273274275276277278279280281282283

A B C D E F G H I J

edad<que e m h m h m h fa e Sobreviven

1 0,010 0,001 0,030 0,010 0,001 0,001 0,013 0,9872 0,100 0,001 0,150 0,050 0,001 0,001 0,076 0,9123 0,250 0,100 0,250 0,150 0,100 0,100 0,185 0,7434 0,250 0,100 0,300 0,200 0,100 0,100 0,213 0,5855 0,300 0,150 0,350 0,200 0,100 0,100 0,246 0,4416 0,400 0,200 0,350 0,250 0,100 0,100 0,289 0,3147 0,400 0,250 0,400 0,250 0,100 0,100 0,313 0,2168 0,500 0,250 0,400 0,300 0,100 0,100 0,346 0,1419 0,500 0,250 0,400 0,300 0,100 0,100 0,346 0,09210 0,500 0,300 0,500 0,300 0,100 0,100 0,384 0,05711 0,500 0,350 0,500 0,300 0,100 0,100 0,393 0,03512 0,500 0,350 0,500 0,300 0,100 0,100 0,393 0,02113 0,500 0,350 0,500 0,300 0,100 0,100 0,393 0,013

edad<que e p(inc<e) p(inc=e) SobrevivenDirichlet de

p(inc=e) N= 100001 0,00 0,0000 1,000 0,00002 0,00 0,0000 1,000 0,00003 0,01 0,0064 0,994 0,00644 0,14 0,1372 0,856 0,13745 0,47 0,3244 0,531 0,32506 0,74 0,2715 0,259 0,27207 0,89 0,1466 0,112 0,14698 0,95 0,0668 0,045 0,06699 0,98 0,0285 0,017 0,028610 0,99 0,0119 0,005 0,011911 1,00 0,0049 0,000 0,004912 1,00 0,0000 0,000 0,000013 1,00 0,0000 0,000 0,0000

Cuadro 4.7: Estimación,de la tasa de faena de bovinos de edad e (años) modelada con una distribución beta(pxN,(1-p)xN) y promedio ponderado: fa e

Cuadro 4.8: Probabilidad de incubación de EEB > e (años), tasa de mortandad por EEB

Lechero Cría e Invernada Cabaña

Datos de Cohen et al, 2003. Se modela con distribución Dirichlet(piXN). Se usa factor de convicción 10.000 pues el modelo usado por Cohen se basa en observaciones de la epidemia del RU (ver Cap. 2).

Fórmulas:B267:B279: resuelto con tabla de datos de Cohen et al (2003) en planilla aparte.C268:C279=B268-B267Sobreviven y Dirichlet resuelta con distribuciones gamma @risk igual que en Cuadro 4.5

Datos y fórmulas:B250:I262=RiskBeta($B$239*O250;$B$239*(1-O250))B239 y O250:T262 de opinión experta.

=x

A7

284

285

286287288289290291292293294295296297298299300

301

302303304305306307308309310311312313314315316317318319320321322323324325326

A B C D E F G H I J

j-i

Sobrevi- a EEB

a otras causas

Nacidos en fecha i en fecha i+1 en fecha i+2 pondera-do

acum. (1-G) Se=j-i

0 1,000 0,948 0,948 0,864 0,695 0,938 0,062 0,0621 1,000 0,864 0,864 0,695 0,537 0,845 0,155 0,0922 0,994 0,695 0,691 0,534 0,396 0,673 0,327 0,1723 0,856 0,537 0,460 0,341 0,238 0,447 0,553 0,2274 0,531 0,398 0,211 0,148 0,100 0,205 0,795 0,2425 0,259 0,278 0,072 0,049 0,031 0,070 0,930 0,1356 0,112 0,188 0,021 0,014 0,009 0,020 0,980 0,0497 0,045 0,120 0,005 0,004 0,002 0,005 0,995 0,0158 0,017 0,077 0,001 0,001 0,000 0,001 0,999 0,0049 0,005 0,046 0,000 0,000 0,000 0,000 1,000 0,00110 0,000 0,028 0,000 0,000 0,000 0,000 1,000 0,00011 0,000 0,016 0,000 0,000 0,000 0,000 1,000 0,00012 0,000 0,010 0,000 0,000 0,000 0,000 1,000 0,000

Ponderación: 0,9 0,09 0,01

m C m

Media de Uniforme S e=j-i f2 e=j-i Mediana P05 P95 30

1 1,63 0,816197 0,062 0,051 0,691886 0 5,4562672 251,68 126,6573 0,092 11,682 13,52108 2,864804 24,235683 268,80 260,2431 0,172 44,752 43,77277 36,23426 52,465844 530,30 399,5512 0,227 90,546 63,91061 53,92644 189,35615 871,72 701,0068 0,242 169,795 112,5632 55,13401 430,98726 682,25 776,9815 0,135 104,940 87,88748 24,74221 352,61847 361,27 521,7568 0,049 25,712 24,75068 6,037032 107,17988 329,90 345,5844 0,015 5,189 4,116398 1,069496 17,212219 140,32 235,1111 0,004 0,944 0,550148 0,156277 2,010609

10 59,29 99,80611 0,001 0,103 0,064247 0,021003 0,21882711 23,49 41,38907 0,000 0,009 0,006337 0,002008 0,01998212 0,00 11,74259 0,000 0,000 0 0 013 0,00 0 0,000 0,000 0 0 0

Cuadro 4.10: Estimación de la carga infectante c e , probabilidad de rendering S e y riesgo f2 e=j-i (producto de ambos) transcurrido un lapso de tiempo e entre la infección y el rendering. Cm se modela con distribuciones uniformes.

Cuadro 4.9: Probabilidad de que un animal infectado en fecha i sea objeto de rendering en fecha j. S e=j-i

Fórmulas y datos:

4.9: B288:B300=D263; C288:C300=1-H246-H225; D288:D300=(B288*C288); E288:E300= B288*C289; F288:F300=B288*C290; G288:G300= SOMARPRODUTO (D288:F288;D$301:F$301);H288:H300=1-G288; I288:I300= H289-H288Los factores de ponderación se plantean en función del supuesto de menor probabilidad de infección en animales mayores.

4.10: C m : calculado con base en carga infectante promedio de animales objeto de rendering a edad e (de Wells et al, 1998, 1999), que cursan un período de incubación pinc , y suma ponderada por la probabilidad de pinc (de Cohen et al, 2003), Ci . Valor medio de distribución Uniforme(0, Cm ); E304:E317=D304*C304

A8

328329330331332333334335336337338339340341342343344345346347348349350351352353354355356357358359360361362363364365366367368369370371372373374375376

A B C D E F G H I J

j/i 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 19881980 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,001981 11,68 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,001982 44,75 11,68 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,001983 90,55 44,75 11,68 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,001984 169,79 90,55 44,75 11,68 0,00 0,00 0,00 0,00 0,001985 104,94 169,79 90,55 44,75 11,68 0,00 0,00 0,00 0,001986 25,71 104,94 169,79 90,55 44,75 11,68 0,00 0,00 0,001987 5,19 25,71 104,94 169,79 90,55 44,75 11,68 0,00 0,001988 0,94 5,19 25,71 104,94 169,79 90,55 44,75 11,68 0,001989 0,10 0,94 5,19 25,71 104,94 169,79 90,55 44,75 11,681990 0,01 0,10 0,94 5,19 25,71 104,94 169,79 90,55 44,751991 0,00 0,01 0,10 0,94 5,19 25,71 104,94 169,79 90,551992 0,00 0,00 0,01 0,10 0,94 5,19 25,71 104,94 169,791993 0,00 0,00 0,00 0,01 0,10 0,94 5,19 25,71 104,941994 0,00 0,00 0,00 0,00 0,01 0,10 0,94 5,19 25,711995 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,01 0,10 0,94 5,191996 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,01 0,10 0,941997 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,01 0,101998 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,011999 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,002000 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,002001 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,002002 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,002003 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,002004 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,002005 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,002006 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,002007 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,002008 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

Cuadro 4.11: Columnas 1 a 9 de la matriz F2, cuyos elementos {f2 I,j } son estimadores del riesgo (probabilidad por carga infectante expresada en DI50) de que un animal infectado en fecha i libere infectividad en fecha j

Fórmulas: B330:AD358=SE(B$329<$A330;PROC(-B$329+$A330+1;$A$303:$A$315;$E$303:$E$315);0)

A9

377

378

379380381382383384385386387388389390391392393394395396397398399400401402403404405406407408409410411412413414415416417418419420421422423424

A B C D E F G H I J

Prevalencia en origenAño (j ) 0,05 0,005 0,0005 0,00005 0,000005 f3 j Media P05 P951980 1 0,0425 0,052531 0,015071 0,121981 1 0,0425 0,052531 0,015071 0,121982 1 0,0425 0,052531 0,015071 0,121983 1 0,0425 0,052531 0,015071 0,121984 1 0,0425 0,052531 0,015071 0,121985 1 0,0425 0,052531 0,015071 0,121986 1 0,0425 0,052531 0,015071 0,121987 1 0,0425 0,052531 0,015071 0,121988 1 0,0425 0,052531 0,015071 0,121989 1 0,0425 0,052531 0,015071 0,121990199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005200620072008

RGE 0,05 0,005 0,0005 0,00005 0,000005Log(mín):a -1,80103 -2,80103 -3,80103 -4,80103 -5,80103Log(máx):b -0,801 -1,80103 -2,80103 -3,80103 -4,80103

10U(a,b ) 0,050 0,005 0,0005 0,00005 5E-06

1 UR es equivalente a 85 DI50

Cuadro 4.12: Importación de toneladas equivalentes de harinas de carne y hueso desde países afectados de EEB a Argentina: 1980-2005 (SENASA,2007); y estimación de F3, número de DI50 importadas liberadas en fecha j

Datos y Fórmulas:SENASA (2007) no registra importaciones de alimentos para bovinos. Con criterio conservador se asume ingresos no registrados de mil kilos por año para el período anterior a la imposición de restricciones y controles. f3 j se resolvió del mismo modo que f1 0 (véase Cuadro 4.4)

A10

425426427428429430431432433434435436437438439440441442443444445446447448449450451452453454455456457458459460461462463464465466467468469470471472473474

A B C D E F G H I J

_X1 _X2 _X3 N1980 0,03 0,01 0,96 1001981 0,03 0,01 0,96 1001982 0,03 0,01 0,96 1001983 0,03 0,01 0,96 1001984 0,03 0,01 0,96 1001985 0,03 0,01 0,96 1001986 0,03 0,01 0,96 1001987 0,03 0,01 0,96 1001988 0,03 0,01 0,96 1001989 0,03 0,01 0,96 1001990 0,03 0,01 0,96 1001991 0,03 0,01 0,96 1001992 0,03 0,01 0,96 1001993 0,03 0,01 0,96 1001994 0,03 0,01 0,96 1001995 0,03 0,01 0,96 1001996 0,03 0,01 0,96 1001997 0,03 0,01 0,96 1001998 0,03 0,01 0,96 1001999 0,03 0,01 0,96 1002000 0,03 0,01 0,96 1002001 0,03 0,01 0,96 1002002 0,03 0,01 0,96 1002003 0,03 0,01 0,96 1002004 0,03 0,01 0,96 1002005 0,03 0,01 0,96 1002006 0,03 0,01 0,96 1002007 0,03 0,01 0,96 1002008 0,03 0,01 0,96 100

Cuadro 4.13 Estimación, basada en opinión experta, de proporción de muertes en campo (X1); faena de emergencia (X2) y faena normal (X3)

Datos y Fórmulas:Todos datos de opinión experta, distribuciones de probabilidad resueltas con gamma @risk igual que en Cuadro 4.5

A11

475

476477478479480481482483484485486487488489490491492493494495496497498499500501502503504505506507508509510511512513514515516517518519520521522

A B C D E F G H I J

X11 X12 N X21 X22 N1980 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101981 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101982 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101983 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101984 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101985 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101986 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101987 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101988 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101989 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101990 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101991 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101992 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101993 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101994 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101995 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101996 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101997 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101998 0,5 0,5 10 0,5 0,5 101999 0,5 0,5 10 0,5 0,5 102000 0,5 0,5 10 0,5 0,5 102001 0,5 0,5 10 0,5 0,5 102002 0,5 0,5 10 0,5 0,5 102003 0,5 0,5 10 0,5 0,5 102004 0,5 0,5 10 0,5 0,5 102005 0,5 0,5 10 0,5 0,5 102006 0,5 0,5 10 0,5 0,5 102007 0,5 0,5 10 0,5 0,5 102008 0,5 0,5 10 0,5 0,5 10

Cuadro 4.14 Estimación, basada en opinión experta, de proporción de incidencia de síndromes nerviosos y no nerviosos causales de muertes a campo (X11 y x12) y a faena de emergencia (X21 y X22).

Datos y Fórmulas:Todos datos de opinión experta, distribuciones de probabilidad resueltas con beta de @risk igual que en Cuadro 4.5

A12

524525526527528529530531532533534535536537538539540541542543544545546547548549550551552553554555556557558559560561562563564565566567568569570571572

A B C D E F G H I J

X31 N X32 N X33 N X34 N1980 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101981 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101982 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101983 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101984 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101985 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101986 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101987 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101988 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101989 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101990 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101991 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101992 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101993 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101994 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101995 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101996 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101997 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101998 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 101999 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 102000 0,05 10 0,01 10 0,01 10 0,01 102001 0,002 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102002 0,002 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102003 0,002 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102004 0,002 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102005 0,002 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102006 0,002 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102007 0,002 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102008 0,002 10 0,001 10 0,01 10 0,01 10

Cuadro 4.15 Estimación, basada en opinión experta, de proporción de cabezas (X31), columnas (X32), visceras (X33) y otros materiales específicos de riesgo (X34) incluidos en el rendering de la faena normal

Datos y Fórmulas:Todos datos de opinión experta, distribuciones de probabilidad resueltas con beta de @risk igual que en Cuadro 4.5

A13

573

574575576577578579580581582583584585586587588589590591592593594595596597598599600601602603604605606607608609610611612613614615616617618619620

A B C D E F G H I J

X111 N X121 N X211 N X221 N1980 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101981 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101982 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101983 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101984 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101985 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101986 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101987 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101988 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101989 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101990 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101991 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101992 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101993 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101994 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101995 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101996 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101997 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101998 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 101999 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102000 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102001 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102002 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102003 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102004 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102005 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102006 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102007 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 102008 0,001 10 0,001 10 0,01 10 0,01 10

Cuadro 4.16 Estimación, basada en opinión experta, de proporción de material específico de riesgo incluido en el rendering correspondiente a animales muertos en el campo con y sin síndromes nerviosos (X111 Y X121) y faena de emergencia con y sin síndromes nerviosos (X211 Y X221)

Datos y Fórmulas:Todos datos de opinión experta, distribuciones de probabilidad resueltas con beta de @risk igual que en Cuadro 4.5

A14

621622623624625626627628629630631632633634635636637638639640641642643644645646647648649650651652653654655656657658659660661662663664665666667668

A B C D E F G H I J

nerv noqueo cab col visc encef1980 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021981 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021982 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021983 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021984 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021985 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021986 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021987 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021988 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021989 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021990 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021991 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021992 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021993 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021994 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021995 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021996 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021997 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021998 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,021999 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,022000 0,940159 0,025 0,671 0,296 0,033 0,022001 0,940159 0,0025 0,671 0,296 0,033 0,022002 0,940159 0,0025 0,671 0,296 0,033 0,022003 0,940159 0,0025 0,671 0,296 0,033 0,022004 0,940159 0,0025 0,671 0,296 0,033 0,022005 0,940159 0,0025 0,671 0,296 0,033 0,022006 0,940159 0,0025 0,671 0,296 0,033 0,022007 0,940159 0,0025 0,671 0,296 0,033 0,022008 0,940159 0,0025 0,671 0,296 0,033 0,02

Cuadro 4.17 Factores de ponderación para el cálculo de MER en el rendering

nerv : proporción relativa de infección de animales con EEB y síntomas nerviosos; noqueo : proporción de animales noqueados con método perforante; cab y visc : proporción de infectividad en cabeza y en visceras (ileo distal); encef : proporción de MER diseminado a otros órganos cuando se aplica noqueo perforanteDatos: nerv, cab, col, visc, encef, véase Cuadros 3.2, 3.3 y 3.4 en cuerpo principal; noqueo: opinión experta.

A15

669670671672673674675676677678679680681682683684685686687688689690691692693694695696697698699700701702703704705706707708709710711712713714715716717718719

A B C D E F G H I J

j a X P50 P05 P951980 0,033538 0,035372 0,019444 0,000473 0,1245821981 0,033538 0,035372 0,019187 0,00048 0,1255331982 0,033538 0,035372 0,019357 0,000496 0,1254831983 0,033538 0,035372 0,019343 0,000414 0,1252471984 0,033538 0,035372 0,01971 0,000535 0,1249441985 0,033538 0,035372 0,019507 0,00043 0,1243311986 0,033538 0,035372 0,019058 0,000491 0,1277541987 0,033538 0,035372 0,019363 0,000457 0,1240511988 0,033538 0,035372 0,019528 0,000456 0,124421989 0,033538 0,035372 0,019755 0,000496 0,1229791990 0,033538 0,035372 0,01969 0,00048 0,1245971991 0,033538 0,035372 0,01938 0,000478 0,1242641992 0,033538 0,035372 0,019297 0,000454 0,1252771993 0,033538 0,035372 0,018715 0,0005 0,1242121994 0,033538 0,035372 0,019445 0,00055 0,1275921995 0,033538 0,035372 0,019413 0,000587 0,1234331996 0,033538 0,035372 0,018944 0,000506 0,1241361997 0,033538 0,035372 0,019593 0,0005 0,1211141998 0,033538 0,035372 0,019457 0,000502 0,1233031999 0,033538 0,035372 0,019161 0,000548 0,1254772000 0,033538 0,035372 0,019361 0,000484 0,1235492001 0,001342 0,001905 2,8E-05 1,01E-09 0,007122002 0,001342 0,001905 2,58E-05 9,03E-10 0,0070422003 0,001342 0,001905 2,87E-05 1,35E-09 0,0069662004 0,001342 0,001905 2,94E-05 9E-10 0,0071942005 0,001342 0,001905 2,6E-05 7,16E-10 0,007032006 0,001342 0,001905 2,78E-05 6,66E-10 0,007042007 0,001342 0,001905 2,81E-05 8,49E-10 0,0071042008 0,001342 0,001905 2,64E-05 3,88E-10 0,007577

Cuadro 4.18 Cálculo de X: proporción de MER incluido en el rendering

"a " factor de ponderación, ver Cuadro 3.4 en el texto.Fórmulas: B672:B700=(B526*D623*C623*(1-G623) + C623*G623*H526) + (B526*D623*(1-C623))C672:C700==(B427 *B478* B575 *(1-B623)) + (B427* C478*D575*B623) + ( (C427* F478 * F575* (1-B623) ) + (C427* G478*H575 * B623) ) * (B672 + D526 * E623+ F526*F623) + D427*(B672+ D526*E623 + F526*F623)(véase Cuadro 3.4 en cuerpo principal)

A16

720

721722723724725726727728729730731732733734735736737738739740741742743744745746747748749750751752753754755756757758759760761762763764765766767768769

A B C D E F G H I J

Método de renderingy1 y2 y3 y4

a 0,000794 0,01 0,1 1log(a) -3,10003 -2 -1 0

10 uniform(0,a) 0,000794 0,01 0,1 0,562341

j y1 y2 y3 y4 yj Media P05 P951980 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521981 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521982 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521983 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521984 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521985 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521986 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521987 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521988 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521989 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521990 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521991 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521992 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521993 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521994 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521995 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521996 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521997 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521998 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281521999 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281522000 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281522001 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281522002 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281522003 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281522004 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281522005 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281522006 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281522007 1 0,01 0,01236 0,003546 0,0281522008 1 0,01 0,01236 0,003546 0,028152

y1 a y4 : Lote (alta presión); continuo con grasa; continuo sin grasa, vacio.

Cuadro 4.19 Cálculo de y j : Proporción de la infectividad que se

mantiene después del rendering en la fecha j.

Datos y fómulas:Reducción de infectividad: véase Cuadro 3.5 y1 a y4 : opinión expertaF728:F726=SOMARPRODUTO(B728:E728;B$725:E$725)

A17

770

771772773774775776777778779780781782783784785786787788789790791792793794795796797798799800801802803804805806807808809810811812813814815816817

A B C D E F G H I J

a ant b ant

Ze1: m(+)

Ze2: m(-)

Ze3 [cont]

Ze4 peso raciones bovinas HCH

1980 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01981 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01982 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01983 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01984 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01985 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01986 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01987 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01988 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01989 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01990 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01991 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01992 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01993 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01994 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01995 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01996 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01997 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01998 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 01999 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 02000 1,335 34,17 0 0 0,00805 0 02001 1,335 34,17 8 139 0,00805 1530 4372002 1,364272 364,9077 10 164 0,00805 1530 4372003 1,364272 364,9077 1 18 0,00805 1530 4372004 1,364272 364,9077 17 291 0,00805 1530 4372005 1,364272 364,9077 8 430 0,00805 1530 4372006 1,364272 364,9077 7 873 0,00805 1530 4372007 1,367177 3672,41 7 873 0,00805 1530 4372008 1,367177 3672,41 7 873 0,00805 1530 437

Cuadro 4.20 (a) Proporción de HCH que se destina a alimento para rumiantes en la fecha j.

Fórmulas y datos:

a y b , véase cuadro 3.6 en cuerpo principal.

Ze1j es el número de muestras positivas en la fecha j; Ze2j el número de muestras negativas; Ze3j es la contaminación media, medida en gramos de HCH por gramo de muestra.

F772:F800=RiskUniform(0,0001;0,016) El mínimo es el limite de detección usando técnica de microscopía (0,01%), el máximo es el 10% de la proteina de una ración de ternero (1,6 %).

A18

818

819820821822823824825826827828829830831832833834835836837838839840841842843844845846847848849850851852853854855856857858859860861862863

A B C D E F G H I J

Ze N aemp bemp

Z conjuga

da P50 P05 P951980 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0138 0,13691981 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0138 0,13701982 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0137 0,13701983 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0138 0,13691984 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0137 0,13681985 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0138 0,13681986 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0138 0,13681987 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0137 0,13691988 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0138 0,13701989 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0138 0,13691990 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0137 0,13691991 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0138 0,13691992 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0138 0,13681993 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0137 0,13701994 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0137 0,13691995 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0137 0,13681996 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0138 0,13671997 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0137 0,13691998 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0138 0,13681999 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0137 0,13682000 0 0 0 0 0,062265 0,0546 0,0137 0,13682001 0,001556 147 0,228864 146,8914 0,013887 0,0121 0,0032 0,03012002 0,001556 174 0,270026 173,3107 0,004862 0,0043 0,0011 0,01072003 0,001556 19 0,029637 19,02191 0,006181 0,0054 0,0014 0,01392004 0,001556 308 0,479132 307,5209 0,004205 0,0037 0,001068 0,0092052005 0,000515 438 0,225474 437,7745 0,003212 0,002805 0,00075 0,0070262006 0,000224 880 0,197289 879,8027 0,002052 0,001792 0,00049 0,0044842007 0,000224 880 0,197289 879,8027 0,000563 0,000491 0,000129 0,001242008 0,000224 880 0,197289 879,8027 0,000563 0,000493 0,000132 0,00124

Cuadro 4.20 (b) Proporción de HCH que se destina a alimento para rumiantes en la fecha j.

Fórmulas: B820:B848=SE(C820=0;0;((D772/(D772+E772))*F772*G772*I772)/(H772*J772))C820:C848=D772+E772D820:D848=B820*C820E820:E848=(1-B820)*C820F820:F848=RiskBeta(D820+B772+1;E820+C772+1)

A19

864

865866867868869870871872873874875876877878879880881882883884885886887888889890891892893894895896897898899900901902903904905906907908909910911912

A B C D E F G H I J

xj yj zj Rmax f4j p50 P05 P951980 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,00018 0,00018 0,1181281981 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000176 0,000176 0,1170941982 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000185 0,000185 0,1163121983 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000155 0,000155 0,11861984 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000186 0,000186 0,1088771985 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,00014 0,00014 0,115421986 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000179 0,000179 0,1155371987 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000186 0,000186 0,10511988 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000157 0,000157 0,1239941989 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000198 0,000198 0,1147251990 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000159 0,000159 0,1258321991 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,00019 0,00019 0,1213861992 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000166 0,000166 0,1184461993 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000161 0,000161 0,1055191994 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000217 0,000217 0,1164521995 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000217 0,000217 0,118461996 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000162 0,000162 0,1139411997 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,00018 0,00018 0,1101561998 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000195 0,000195 0,1063641999 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000212 0,000212 0,1094182000 0,035372 0,01 0,062265 1000 0,022024 0,000174 0,000174 0,1107412001 0,001905 0,01 0,013887 1000 0,000265 9,24E-11 9,24E-11 0,0010952002 0,001905 0,01 0,004862 1000 9,26E-05 2,95E-11 2,95E-11 0,0003982003 0,001905 0,01 0,006181 1000 0,000118 5,21E-11 5,21E-11 0,0004652004 0,001905 0,01 0,004205 1000 8,01E-05 2,78E-11 2,78E-11 0,0003192005 0,001905 0,01 0,003212 1000 6,12E-05 1,49E-11 1,49E-11 0,0002472006 0,001905 0,01 0,002052 1000 3,91E-05 9,06E-12 9,06E-12 0,0001572007 0,001905 0,01 0,000563 1000 1,07E-05 4,54E-12 4,54E-12 5,04E-052008 0,001905 0,01 0,000563 1000 1,07E-05 1,19E-12 1,19E-12 4,46E-05

Cuadro 4.21: Cálculo de casos secundarios por casos primarios de EEB en cada fecha j (f4 j )

Fórmulas:x, y, z obtenidos en cuadros 4.18; 4.19 y 4.20Rmax=R0 de referencia basado en los resultados de de Koeijer (2004) F866:F894=B866*C866*D866*E866

A20

913914915916917918919920921922923924925926927928929930931932933934935936937938939940941942943944945946947948949950951952953954955956957958959960961962

A B C D E F G H I J

F10 F3 F2xF10 F11 F12 F13 F14 F15 F16

1980 0,07003 0,0005 0 0 0 0 0 0 01981 0,015355 0,0005 0,818088 0,000212 0 0 0 0 01982 0,01 0,0005 3,313374 0,000859 6,42E-07 0 0 0 01983 0 0,0005 7,144929 0,001851 5,06E-06 1,94E-09 0 0 01984 0 0,0005 13,72859 0,003557 2,05E-05 2,27E-08 5,88E-12 0 01985 0 0,0005 10,86164 0,002814 6,17E-05 1,36E-07 9,14E-11 1,78E-14 01986 7,5E-05 0,0005 5,109922 0,001324 0,000137 5,72E-07 7,2E-10 3,45E-13 5E-171987 0 0,0005 1,80847 0,000469 0,000226 1,85E-06 3,92E-09 3,38E-12 1E-151988 0 0,0005 0,40625 0,000105 0,000296 4,76E-06 1,65E-08 2,26E-11 1E-141989 0,009 0,0005 0,080361 2,08E-05 0,000271 1E-05 5,59E-08 1,16E-10 1E-131990 0,0115 0 0,129523 3,36E-05 0,000173 1,74E-05 1,58E-07 4,87E-10 7E-131991 0 0 0,546149 0,000142 8,34E-05 2,47E-05 3,79E-07 1,71E-09 4E-121992 0 0 1,331584 0,000345 3,22E-05 2,88E-05 7,76E-07 5,13E-09 1E-111993 0 0 2,569823 0,000666 1,29E-05 2,68E-05 1,37E-06 1,34E-08 5E-111994 0 0 2,897177 0,000751 1,31E-05 1,97E-05 2,07E-06 3,06E-08 2E-101995 0 0 1,438231 0,000373 2,57E-05 1,16E-05 2,68E-06 6,17E-08 5E-101996 0 0 0,342389 8,87E-05 4,48E-05 5,82E-06 2,96E-06 1,1E-07 1E-091997 0 0 0,068167 1,77E-05 6,19E-05 3,05E-06 2,77E-06 1,72E-07 3E-091998 0 0 0,011778 3,05E-06 6,35E-05 2,61E-06 2,17E-06 2,39E-07 5E-091999 0 0 0,001262 3,27E-07 4,4E-05 3,6E-06 1,45E-06 2,92E-07 9E-092000 0,0023 0 0,000105 2,71E-08 2,05E-05 5,1E-06 8,59E-07 3,13E-07 1E-082001 0,0012 0 0,026869 8,36E-08 8,32E-08 7,44E-08 6,27E-09 3,53E-09 3E-102002 0,0011 0 0,116948 1,27E-07 8,06E-09 2,56E-08 1,69E-09 1E-09 1E-102003 0,00115 0 0,274809 3,81E-07 2,4E-09 2,47E-08 2,04E-09 8,88E-10 2E-102004 0 0 0,561845 5,29E-07 3,35E-10 9,52E-09 1,26E-09 3,5E-10 9E-112005 0 0 0,596183 4,29E-07 7,57E-11 2,65E-09 4,76E-10 1,03E-10 3E-112006 0 0 0,475969 2,19E-07 4,67E-11 3,83E-10 7,71E-11 1,52E-11 5E-122007 0 0 0,353488 4,46E-08 1,9E-11 2E-11 5,04E-12 8,7E-13 3E-132008 0 0 0,157362 1,99E-08 2,31E-11 3,2E-12 1,35E-12 1,93E-13 7E-14

C=DI50/CASO= 85

Cuadro 4.22: Cálculo de vectores F1k , nuevas infecciones de orden k

Fórmulas: B915:B943=G156 C915:C943=G381/85D915:D943=(MATRIZ.MULT(B330:AD358;B915:B943)+C915)/$D$945*F866E915:B943=MATRIZ.MULT(B330:AD358;D915:D943)/$D$945*F866F915:F943=MATRIZ.MULT(B330:AD358;E915:E943)/$D$945*F866G915:G943=MATRIZ.MULT(B330:AD358;F915:F943)/$D$945*F866H915:H943=MATRIZ.MULT(B330:AD358;G915:G943)/$D$945*F866I915:I943==MATRIZ.MULT(B330:AD358;H915:H943)/$D$945*F866

A21

963964965966967968969970971972973974975976977978979980981982983984985986987988989990991992993994995996997998999100010011002100310041005100610071008100910101011101210131014

A B C D E F G H I J

F1T P50 P05 P951980 0,07003 0,069968 0,024838 0,1971091981 0,015567 0,015804 0,005821 0,0433461982 0,010859 0,010869 0,003798 0,0305871983 0,001856 0,000628 8,19E-06 0,0113381984 0,003578 0,001096 1,9E-05 0,0238241985 0,002876 0,001015 1,44E-05 0,0210331986 0,001536 0,000609 7,17E-05 0,0124181987 0,000697 0,000248 4E-06 0,0060471988 0,000406 0,000123 1,16E-06 0,0045351989 0,009302 0,009831 0,003355 0,0262931990 0,011725 0,01222 0,004254 0,0334411991 0,00025 0,000102 1,82E-06 0,0033811992 0,000407 0,000169 2,63E-06 0,00341993 0,000707 0,000236 4,36E-06 0,0055071994 0,000786 0,000268 5,33E-06 0,0057571995 0,000413 0,000158 3,31E-06 0,0041961996 0,000142 6,15E-05 7,15E-07 0,0019281997 8,55E-05 2,45E-05 2,95E-07 0,0012891998 7,15E-05 1,69E-05 1,27E-07 0,0009871999 4,97E-05 1,08E-05 7,66E-08 0,0010412000 0,002327 0,002416 0,000841 0,0067852001 0,0012 0,0012 0,000426 0,0033822002 0,0011 0,0011 0,00039 0,0030982003 0,00115 0,00115 0,000408 0,0032392004 5,41E-07 5,98E-09 1,67E-13 2,64E-062005 4,32E-07 4,66E-09 9,53E-14 2,27E-062006 2,19E-07 2,74E-09 5,72E-14 9,81E-072007 4,46E-08 4,61E-10 1,63E-14 2,18E-072008 1,99E-08 1,78E-10 2,91E-15 1,06E-07

Cuadro 4.23: Total nuevas infecciones por año F1T

Fórmulas: B965:B993=SOMA(D915:I915;B915)

A22

1015101610171018101910201021102210231024102510261027102810291030103110321033103410351036103710381039104010411042104310441045104610471048104910501051105210531054105510561057105810591060106110621063106410651066

A B C D E F G H I J

INF 0 INF1 1 INF1 2 INF1 3 INF1 4 INF1 5 F3

1980 0,0005 0 0 0 0 0 0,04251981 0,818588 0 0 0 0 0 0,04251982 3,313874 0,002476 0 0 0 0 0,04251983 7,145429 0,019516 7,5E-06 0 0 0 0,04251984 13,72909 0,079241 8,78E-05 2,27E-08 0 0 0,04251985 10,86214 0,238134 0,000524 3,53E-07 6,87E-11 0 0,04251986 5,110422 0,527717 0,002206 2,78E-06 1,33E-09 2,08E-13 0,04251987 1,80897 0,873395 0,007144 1,51E-05 1,3E-08 4,82E-12 0,04251988 0,40675 1,141004 0,018383 6,36E-05 8,74E-08 5,65E-11 0,04251989 0,080861 1,045499 0,038727 0,000216 4,49E-07 4,5E-10 0,04251990 0,130023 0,669437 0,067133 0,00061 1,88E-06 2,74E-09 01991 0,546649 0,322022 0,095392 0,001461 6,58E-06 1,36E-08 01992 1,332084 0,12429 0,111069 0,002994 1,98E-05 5,65E-08 01993 2,570323 0,049941 0,103427 0,005272 5,16E-05 2,03E-07 01994 2,897677 0,050625 0,075939 0,007978 0,000118 6,36E-07 01995 1,438731 0,099044 0,044746 0,010342 0,000238 1,76E-06 01996 0,342889 0,172804 0,022452 0,011427 0,000423 4,36E-06 01997 0,068667 0,2388 0,01177 0,010675 0,000666 9,67E-06 01998 0,012278 0,244898 0,010091 0,008385 0,000924 1,92E-05 01999 0,001762 0,16996 0,013897 0,005591 0,001129 3,45E-05 02000 0,000605 0,079007 0,019697 0,003315 0,00121 5,57E-05 02001 0,027369 0,026742 0,023905 0,002014 0,001133 8,1E-05 02002 0,117448 0,007398 0,023471 0,001551 0,000921 0,000102 02003 0,275309 0,001733 0,017843 0,001473 0,000641 0,000108 02004 0,562345 0,000356 0,010103 0,001343 0,000372 9,14E-05 02005 0,596683 0,000105 0,003688 0,000661 0,000143 4,26E-05 02006 0,476469 0,000101 0,000832 0,000168 3,32E-05 1,05E-05 02007 0,353988 0,000151 0,000158 4E-05 6,89E-06 2,31E-06 02008 0,157862 0,000183 2,54E-05 1,07E-05 1,53E-06 5,35E-07 0

Cuadro 4.24: Infectividad total liberada por animales infectados de orden k e importada

Fórmulas: B1018:B1046=(MATRIZ.MULT(B330:AD358;B915:B943)+C915)C1018:C1046=MATRIZ.MULT(B330:AD358;D915:D943)D1018:D1046=MATRIZ.MULT(B330:AD358;E915:E943)E1018:E1046=MATRIZ.MULT(B330:AD358;F915:F943)F1018:F1046=MATRIZ.MULT(B330:AD358;G915:G943)G1018:G1046=MATRIZ.MULT(B330:AD358;H915:H943)H1018:H1046=G381

A23

10671068106910701071107210731074107510761077107810791080108110821083108410851086108710881089109010911092109310941095109610971098109911001101110211031104110511061107110811091110111111121113111411151116111711181119

A B C D E F G H I J

INF Media P05 P951980 0,043 0,053149 0,015248 0,121111981 0,861088 1,228362 0,188503 3,3546241982 3,358851 4,124102 1,212576 9,4971431983 7,207452 8,616926 1,971237 21,646721984 13,85092 17,24447 2,558667 54,112321985 11,1433 15,49316 2,108501 50,553111986 5,682848 8,493884 1,239181 26,073371987 2,732024 4,203503 0,586198 12,893461988 1,608701 3,012754 0,257802 10,328471989 1,207804 2,573321 0,138728 11,235521990 0,867206 2,139549 0,119545 8,7632781991 0,965531 1,947852 0,281242 6,2742851992 1,570458 2,541579 0,498296 6,2055871993 2,729015 3,961231 0,616803 11,860071994 3,032338 4,544426 0,555833 13,958221995 1,593103 2,845735 0,273163 9,0056291996 0,55 1,217509 0,102874 3,7278811997 0,330587 0,865652 0,038982 2,9666131998 0,276595 0,889239 0,015336 3,1023951999 0,192374 0,700912 0,007236 2,7211152000 0,103889 0,469921 0,003853 1,9306212001 0,081244 0,359188 0,016639 1,1303162002 0,150892 0,398995 0,053333 0,991472003 0,297107 0,520464 0,088205 1,3541582004 0,57461 0,839082 0,129127 2,5167082005 0,601323 0,860396 0,135147 2,5029212006 0,477613 0,656166 0,114792 1,877052007 0,354346 0,481764 0,074067 1,494382008 0,158083 0,235288 0,028761 0,761472

Cuadro 4.25: Infectividad total liberada por año en DI50 INF

Fórmulas: B1069:B1097=SOMA(B1018:H1018)

A24

112011211122112311241125112611271128112911301131113211331134113511361137113811391140114111421143114411451146114711481149115011511152115311541155115611571158115911601161116211631164116511661167116811691170117111721173

A B C D E F G H I J

ILB P50 P05 P951980 9,47E-07 3,74E-07 6,26E-09 6,74E-061981 1,9E-05 7,19E-06 1,15E-07 0,0001551982 7,4E-05 2,81E-05 5,48E-07 0,0004631983 0,000159 5,4E-05 7,05E-07 0,0009771984 0,000305 9,35E-05 1,62E-06 0,002031985 0,000245 8,66E-05 1,28E-06 0,0017951986 0,000125 4,48E-05 8,33E-07 0,0010491987 6,02E-05 2,16E-05 3,58E-07 0,0005151988 3,54E-05 1,09E-05 1,15E-07 0,0003921989 2,66E-05 6,15E-06 9,96E-08 0,000331990 1,91E-05 5,72E-06 7,41E-08 0,0002971991 2,13E-05 8,71E-06 1,55E-07 0,0002871992 3,46E-05 1,43E-05 2,24E-07 0,0002891993 6,01E-05 2,01E-05 3,71E-07 0,0004681994 6,68E-05 2,28E-05 4,54E-07 0,0004891995 3,51E-05 1,34E-05 2,82E-07 0,0003571996 1,21E-05 5,25E-06 6,08E-08 0,0001641997 7,28E-06 2,09E-06 2,52E-08 0,000111998 6,09E-06 1,46E-06 1,12E-08 8,39E-051999 4,24E-06 9,21E-07 7,12E-09 8,86E-052000 2,29E-06 5,7E-07 3,61E-09 5,32E-052001 2,15E-08 2,68E-10 7,26E-15 1,77E-072002 1,4E-08 1,95E-10 4,59E-15 1,12E-072003 3,5E-08 4,41E-10 1,44E-14 2,12E-072004 4,6E-08 5,09E-10 1,42E-14 2,24E-072005 3,68E-08 3,97E-10 8,11E-15 1,93E-072006 1,87E-08 2,33E-10 4,87E-15 8,34E-082007 3,8E-09 3,92E-11 1,39E-15 1,85E-082008 1,69E-09 1,52E-11 2,48E-16 8,97E-09

Cuadro 4.26: Infectividad total liberada por año a bovinos

Fórmulas: B1122:B1150=B1069*F866/E866

A25

11741175

117711781179118011811182118311841185118611871188118911901191119211931194119511961197119811991200120112021203120412051206120712081209121012111212121312141215121612171218121912201221

A B C D E F G H I J

F1T F5 P50 P05 P95Años

sobrevida St=1-j

Prob.sobrevi

vir años

1980 0,07003 0,070 0,001399 0,000497 0,003942 1 0,062 13 0,0001981 0,015567 0,081 0,001635 0,000584 0,004577 2 0,092 12 0,0001982 0,010859 0,085 0,001709 0,000615 0,004752 3 0,172 11 0,0001983 0,001856 0,072 0,001461 0,000527 0,004141 4 0,227 10 0,0001984 0,003578 0,056 0,001129 0,000401 0,003277 5 0,242 9 0,0011985 0,002876 0,036 0,000736 0,000242 0,002281 6 0,135 8 0,0051986 0,001536 0,021 0,000426 0,000125 0,00164 7 0,049 7 0,0201987 0,000697 0,013 0,000229 5,95E-05 0,001242 8 0,015 6 0,0701988 0,000406 0,008 0,000126 2,63E-05 0,00093 9 0,004 5 0,2051989 0,009302 0,014 0,000317 0,0001 0,000948 10 0,001 4 0,4471990 0,011725 0,023 0,00052 0,000177 0,001295 11 0,000 3 0,6731991 0,00025 0,020 0,000456 0,000155 0,001182 12 0,000 2 0,8451992 0,000407 0,017 0,000387 0,00013 0,001032 13 0,000 1 0,9381993 0,000707 0,014 0,000302 9,69E-05 0,0008341994 0,000786 0,009 0,000203 6,12E-05 0,0006561995 0,000413 0,005 0,00011 2,95E-05 0,0004931996 0,000142 0,003 5,69E-05 1,23E-05 0,0003761997 8,55E-05 0,002 3,05E-05 5,13E-06 0,0002941998 7,15E-05 0,001 1,81E-05 2,26E-06 0,000231999 4,97E-05 0,001 1,03E-05 9,89E-07 0,0001752000 0,002327 0,003 6,25E-05 2,07E-05 0,0002052001 0,0012 0,004 7,97E-05 2,73E-05 0,0002132002 0,0011 0,004 9,24E-05 3,22E-05 0,0002522003 0,00115 0,005 0,000102 3,56E-05 0,000282004 5,41E-07 0,004 8,02E-05 2,84E-05 0,0002222005 4,32E-07 0,003 5,61E-05 1,99E-05 0,0001552006 2,19E-07 0,002 3,41E-05 1,21E-05 9,47E-052007 4,46E-08 0,001 1,78E-05 6,21E-06 4,94E-052008 1,99E-08 0,000 7,15E-06 2,47E-06 2E-05

Cuadro 4.27: Estimación de la prevalencia total (casos clínicos y subclínicos) F5(jx1) y percentiles de casos por millón

Fórmulas: B1178:B1206=B965C1178:C1206=SOMARPRODUTO(J$1178:J$1190;B1165:B1177)+B1178

G1178:G1206=I287J1178:J1206=J1179-H1190

A26

122312241225122612271228122912301231123212331234123512361237123812391240124112421243124412451246124712481249125012511252125312541255125612571258125912601261126212631264126512661267126812691270127112721273

A B C D E F G H I J

F1T F5d P50 P05 P95 e P(inc=e) Se P x Se1980 0,07003 0 0 0 0 13 0,0000 0,000 01981 0,015567 0 0 0 0 12 0,0000 0,000 01982 0,010859 0,000125 2,38E-06 7,02E-07 7,92E-06 11 0,0049 0,000 01983 0,001856 0,001816 3,38E-05 9,54E-06 0,000117 10 0,0119 0,000 3E-061984 0,003578 0,002354 4,43E-05 1,3E-05 0,000155 9 0,0285 0,001 4E-051985 0,002876 0,001262 2,44E-05 6,97E-06 8,24E-05 8 0,0668 0,005 4E-041986 0,001536 0,000563 1,03E-05 3,11E-06 3,81E-05 7 0,1466 0,020 0,0031987 0,000697 0,000263 4,15E-06 9,47E-07 2,46E-05 6 0,2715 0,070 0,0191988 0,000406 0,000207 2,39E-06 3,39E-07 2,65E-05 5 0,3244 0,205 0,0661989 0,009302 0,000152 1,83E-06 1,88E-07 2,26E-05 4 0,1372 0,447 0,0611990 0,011725 8,85E-05 1,15E-06 1,24E-07 1,33E-05 3 0,0064 0,673 0,0041991 0,00025 6,25E-05 1,06E-06 2,26E-07 8,57E-06 2 0,0000 0,845 01992 0,000407 0,000278 5,78E-06 1,57E-06 1,9E-05 1 0,0000 0,938 01993 0,000707 0,000561 1,13E-05 3,43E-06 3,68E-051994 0,000786 0,000405 8,36E-06 2,28E-06 2,69E-051995 0,000413 0,000122 2,6E-06 6,97E-07 9,51E-061996 0,000142 4,86E-05 8,23E-07 1,57E-07 6E-061997 8,55E-05 4,57E-05 5,63E-07 5,74E-08 6,19E-061998 7,15E-05 3,88E-05 4,75E-07 3,14E-08 6,4E-061999 4,97E-05 2,23E-05 3,04E-07 1,95E-08 4,33E-062000 0,002327 1,06E-05 1,39E-07 9,84E-09 2,74E-062001 0,0012 6,04E-06 6,87E-08 3,75E-09 1,88E-062002 0,0011 8,33E-06 1,62E-07 3,51E-08 1,67E-062003 0,00115 6,36E-05 1,3E-06 3,77E-07 4,65E-062004 5,41E-07 9,75E-05 1,94E-06 5,35E-07 6,45E-062005 4,32E-07 8,17E-05 1,58E-06 4,39E-07 5,37E-062006 2,19E-07 7,21E-05 1,34E-06 3,98E-07 4,75E-062007 4,46E-08 4,23E-05 8,06E-07 2,35E-07 2,73E-062008 1,99E-08 1,07E-05 1,98E-07 5,84E-08 6,78E-07

Cuadro 4.28: Estimación de la prevalencia de casos detectables F5d(jx1). Y percentiles casos por millón de adultos.

Fórmulas: B1226:B1254=B1178C1226:B1254=SOMARPRODUTO(J$1226:J$1238;B1214:B1226)*(RiskUniform(5,9)/12)

H1226:H1254=C275I1226:I1254=J1178J1226:J1254=I1226*H1226

A27

12741275127612771278127912801281128212831284128512861287128812891290129112921293129412951296129712981299130013011302130313041305130613071308130913101311131213131314131513161317131813191323

A B C D E F G H I J

F1t Percentil Anterior Muestreo Bayes Bovinos adultoscasos 0,05 6,19E-11 9,64E-02 6,23E-11 25.000.000

0,10 1,71E-10 1,98E-01 1,71E-100,15 2,97E-10 3,05E-01 2,92E-10 Población total0,20 4,95E-10 4,19E-01 4,97E-10 50.000.000

2004 5,41E-07 0,25 7,94E-10 5,40E-01 7,95E-102005 4,32E-07 0,30 1,14E-09 6,70E-01 1,13E-092006 2,19E-07 0,35 1,65E-09 8,09E-01 1,66E-092007 4,46E-08 0,40 2,25E-09 9,60E-01 2,25E-092008 1,99E-08 0,45 2,98E-09 1,12E+00 2,98E-09Total 1,26E-06 0,50 3,91E-09 1,30E+00 3,91E-09

0,55 5,31E-09 1,50E+00 5,29E-09Tasa prev 2,51E-14 0,60 7,05E-09 1,72E+00 7,02E-09Tasa prev 0,65 9,66E-09 1,97E+00 9,59E-09por millón: 2,51E-08 0,70 1,29E-08 2,26E+00 1,28E-08

0,75 1,84E-08 2,60E+00 1,83E-080,80 2,75E-08 3,02E+00 2,74E-080,85 4,17E-08 3,56E+00 4,18E-080,90 7,12E-08 4,33E+00 7,21E-080,91 8,14E-08 4,52E+00 8,19E-080,92 9,74E-08 4,75E+00 9,60E-080,93 1,07E-07 5,00E+00 1,07E-07

k 0,94 1,24E-07 5,29E+00 1,25E-072004 75.113 0,95 1,47E-07 5,63E+00 1,50E-072005 78.433 0,96 1,93E-07 6,05E+00 1,93E-072006 146.263 0,97 2,38E-07 6,59E+00 2,44E-072007 116.221 0,98 3,50E-07 7,35E+00 3,60E-072008 116.221 0,99 7,57E-07 8,65E+00 7,80E-07Total 532.251

Cuadro 4.29: Estimación bayesiana de incidencia y prevalencia período 2004-2008 por millón.

F1t: incidencia acumulada en 5 años (~prevalencia en el período); k : puntos del muestreo acumulados en 5 años; Anterior, Muestreo y Bayes: valores de percentiles en escala logarítimica Fórmulas y datos:B1278:B1282= B1250; B1284=B1283/H1277; D1277:D= LOG (RiskPercentile (B$1284; C1277)) E1277:E1316=LOG(BETA.ACUM.INV(C1277;1;B$1293+1)) F1277:F1316: Resuelta en planilla aparte comose explica en d.ii) de la sección 3.5 del cuerpo principal.k y número de bovinos adultos tomado de SENASA(2007)

A28

13241325132613271328132913301331133213331334133513361337133813391340134113421343134413451346134713481349135013511352135313541355135613571358135913601361136213631364

A B C D E F G H I J

Variable analizada B1290: Tasa prevalencia por millón 04-08 Ref: Valor Media Min Max P05 P95VAR1 0,025 5,9E-08 1,6E-12 2,6E-06 1,3E-11 2,7E-07

0,075 1,8E-07 4,8E-12 7,7E-06 3,9E-11 8,0E-07VAR2 42,5 1,2E-07 3,2E-12 5,1E-06 2,6E-11 5,3E-07

127,5 1,2E-07 3,2E-12 5,1E-06 2,6E-11 5,3E-07VAR3 0,015 1,2E-07 3,3E-12 5,6E-06 2,7E-11 5,5E-07

0,045 1,1E-07 3,1E-12 4,7E-06 2,5E-11 5,1E-07VAR4 0,25 1,2E-07 3,2E-12 5,1E-06 2,6E-11 5,3E-07

0,75 1,2E-07 3,2E-12 5,1E-06 2,6E-11 5,3E-07VAR5 0,045 9,4E-08 3,2E-12 3,1E-06 2,4E-11 3,4E-07

0,075 5,4E-07 3,2E-12 4,0E-05 4,2E-11 8,2E-07VAR6 0,001 8,7E-08 3,1E-12 5,1E-06 2,1E-11 1,9E-07

0,003 1,5E-07 1,4E-11 5,1E-06 1,7E-10 7,3E-07VAR7 0,0005 1,2E-07 3,2E-12 5,1E-06 2,6E-11 5,3E-07

0,0015 1,2E-07 3,2E-12 5,1E-06 3,1E-11 5,3E-07VAR8 0,005 3,1E-08 1,6E-12 8,0E-07 1,1E-11 1,4E-07

0,015 6,8E-07 4,8E-12 5,4E-05 6,3E-11 1,0E-06VAR9 0,018802 7,4E-08 3,2E-12 1,6E-06 2,3E-11 2,8E-07

0,056407 2,3E-07 3,2E-12 1,5E-05 3,6E-11 6,0E-07VAR10 0,001862 8,5E-08 1,7E-12 3,8E-06 1,9E-11 3,5E-07

0,005587 1,5E-07 5,0E-12 6,5E-06 3,3E-11 7,1E-07VAR11 0,008844 1,1E-07 3,0E-12 5,0E-06 2,3E-11 5,1E-07

0,026531 1,2E-07 3,4E-12 5,3E-06 2,9E-11 5,6E-07VAR12 500 3,1E-08 1,6E-12 8,0E-07 1,1E-11 1,4E-07

1500 6,8E-07 4,8E-12 5,4E-05 6,3E-11 1,0E-06

Cuadro 4.30: Análisis de sensibilidad

En planilla aparte, con la opción Sensibilidad Avanzado de @risk, se corrieron 24 simulaciones, 2 por variable analizada con los valores indicados en columna B. VAR1: prevalencia de EEB en RU (demás prevalencias de origen de animales y toneladas importadas se hicieron depender de esta); VAR 2: DI50 por UR; VAR 3: proporción muertos a campo; VAR 4: incidencia síndromes nerviosos; VAR 5: proporción cabezas y médulas incluidas en rendering (1980-2000); VAR 6: idem VAR5 2001-2008; VAR 7: MER de muertos a campo y faena emergencia en rendering; VAR 8: proporción infección mantenida después de rendering; VAR 9: proporción HCH en alimento de bovinos (1980-2000); VAR 10: proporción HCH a alimento de bovinos (1980-2000); VAR 11: porcentaje muestras alimento positivas a HCH; VAR 12: máxima tasa reproductiva de EEB asumida para el RU. Valor más alto es 50% mayor que valor de base de la variable y el más bajo es un 50% menor.

A29

1365

136613671368136913701371137213731374137513761377137813791380138113821383138413851386138713881389139013911392139313941395139613971398139914001401140214031404140514061407

A B C D E F G H I J

Estimado con modelo de la tesis Estabilidad (R 0 ) GBR1 GBR2 P50 p05 p95

1980-1985 1 0,3032 0,2762 0,1979 0,77351986-1990 1 0,1441 0,1112 0,0127 0,66781991-1995 1 0,1378 0,0955 0,0276 0,52931996-2000 1 0,1354 0,1017 0,0206 0,46892001-2005 0,3162 0,0454 0,0362 0,0099 0,09262006-2010 0,1 0,0077 0,0063 0,0022 0,0109

Unidades de riesgo importadas1980-1985 1,977 1,977 1,974 0,7605 5,42511986-1990 0,425 0,425 0,4652 0,1904 1,2021991-1995 0 0 0 0 01996-2000 0,046 0,046 0,046 0,0163 0,12952001-2005 0,069 0,069 0,069 0,0244 0,19432006-2010 0 0 0 0 0

Unidades de riesgo domésticas1980-1985 0 0 6,0286 2,2521 17,29131986-1990 1,977 0,2848 1,0569 0,3323 5,67011991-1995 2,402 0,0978 1,4629 0,4927 4,14631996-2000 2,402 0,0132 0,1247 0,0243 1,29612001-2005 0,7741 0,0027 0,3462 0,1181 0,95092006-2010 0,0843 0,0006 0,057 0,021 0,1639

Casos detectables por millón1980-1985 0 0 0,000225 0,000074 0,0006541986-1990 0,0004 0,0004 0,000046 0,000013 0,000211991-1995 0,0005 0,00014 0,000063 0,000022 0,0001721996-2000 0,0005 0,00002 0,000005 0,000001 0,000052001-2005 0,0005 0,00001 0,000012 0,000004 0,0000372006-2010 0,0002 0,00001 0,000005 0,000002 0,000016

Casos totales por millón1980-1985 0,004 0,004 0,016 0,006 0,04581986-1990 0,0048 0,0014 0,0034 0,0012 0,01251991-1995 0,0048 0,0002 0,0029 0,001 0,00831996-2000 0,0049 0,0001 0,0004 0,0001 0,00272001-2005 0,0004 0,0001 0,0008 0,0003 0,00232006-2010 0,0002 0 0,0001 0,00004 0,00033

Cuadro 4.31: Comparación de estabilidad (R0), Unidades de Riesgo (UR) importadas, UR domésticas, casos de EEB por millón clínicos (CC) y totales (CT) en 6 períodos utilizando el GBR con parámetros de estabilidad fijados subjetivamente (GBR1) y obtenidos mediante el modelo desarrollado en la tesis: GBR2, estimación de media y percentiles 50, 5 y 95%: P50; P05 y P95).

Estimado con RGE

A30

1408

1409141014111412141314141415141614171418141914201421

14221423142414251426142714281429143014311432143314341435143614371438143914401441144214431444144514461447

A B C D E F G H I J

xj yj zj f4j1980-1987 0,7 0,1 0,2 141988-1989 0,7 0,1 0,03 2,1

1989 0,7 0,1 0,03 2,11990-1991 0,03 0,1 0,03 0,09

1991 0,03 0,1 0,03 0,091992-1996 0,01 0,1 0,01 0,011997-2008 0,0001 0,1 0,0001 0,000001

Estimado

P50 P05 P95447 298 35 1.020

1988 2.514 945 110 4.4471989 7.228 4.505 371 23.9961990 14.407 16.906 1.147 75.6981991 25.359 23.147 1.758 150.0381992 37.280 33.974 2.420 217.7221993 35.090 31.349 1.915 208.6951994 24.438 13.369 909 89.5901995 14.562 6.693 329 46.4271996 8.149 2.628 134 22.2181997 4.393 1.201 52 12.8981998 3.235 767 30 9.6101999 2.301 317 19 6.1932000 1.443 129 7 2.8742001 1.202 23 2 5782002 1.144 4 0 822003 611 0 0 82004 343 0 0 12005 225 0 0 02006 114 0 0 02007 67 0 0 02008 37 0 0 0

1984-1987Observado RU

Cuadro 4.32: Proporción de materiales específicos de riesgo incluidos en el rendering (x), reducción de infectividad en el proceso de rendering (y) y proporción de harinas de carne y hueso que ingresan a la cadena de alimentación bovina. f4 es el número de casos secundarios por caso primario resultante. Escenario similar al del RU

Período

Cuadro 4.33: Estimación de número de casos detectables. Mediana (P50) y percentiles 5 y 95% (P05, P95) aplicando el modelo con un escenario hipotético similar al del RU y número de casos detectados en el RU

Nota: x=0,7;y=0,1 y z=0,2 son estimaciones de Koeijer et al (2004) para la situación del Reino Unido anterior a las prohibiciones. El resto de valores se fijó considerando las intervenciones realizadas en el RU.

A31

14481449145014511452145314541455145614571458145914601461146214631464146514661467146814691470147114721473147414751476147714781479148014811482148314841485148614871488148914901491149214931494149514961497

A B C D E F G H I J

MedianasAño Base E1 E2 E3 E41980 0,069968 0,07001 0,06998 0,06998 0,070021985 0,001015 0,00097 0,00099 0,10715 0,054161990 0,01222 0,01231 0,01236 0,46605 0,122771995 0,000158 0,00016 0,00015 1,86103 0,241392000 0,002416 0,00263 0,00266 6,03458 0,512522001 0,0012 0,00142 0,00132 7,49452 0,001622002 0,0011 0,00135 0,0011 8,19117 0,001422003 0,00115 0,00147 0,00115 9,21551 0,001532004 5,98E-09 0,00014 6,50E-09 8,56321 9,30E-072005 4,66E-09 0,00016 5,60E-09 7,91464 3,00E-072006 2,74E-09 0,00014 2,50E-09 8,24516 6,60E-082007 4,61E-10 0,00011 4,60E-10 6,40381 4,90E-092008 1,78E-10 0,00007 2,00E-10 4,8326 1,30E-09

Percentil 5%Año Base E1 E2 E3 E41980 0,024838 0,02485 0,02488 0,02488 0,024861985 1,44E-05 1,20E-05 1,70E-05 7,12E-03 6,66E-031990 0,004254 4,28E-03 4,29E-03 1,94E-02 1,28E-021995 3,31E-06 2,00E-06 2,40E-06 1,14E-02 3,02E-032000 0,000841 0,00088 0,00088 0,01051 0,004152001 0,000426 0,00046 0,00045 0,00965 0,000462002 0,00039 0,00043 0,00039 0,00877 0,000412003 0,000408 0,00046 0,00041 0,00874 0,000432004 1,67E-13 2,7E-06 6,30E-13 0,00618 1,50E-112005 9,53E-14 2,2E-06 5,40E-13 0,00475 6,20E-122006 5,72E-14 2,5E-06 2,30E-13 0,00426 2,10E-122007 1,63E-14 2,1E-06 4,90E-14 0,00435 2,20E-132008 2,91E-15 1,1E-06 1,70E-14 0,00353 6,90E-14

Percentil 95%Año Base E1 E2 E3 E41980 0,197109 0,19722 0,19719 0,19722 0,197191985 0,021033 0,0205 0,02109 1,25428 0,522751990 0,033441 0,03389 0,03396 32,2711 5,442681995 0,004196 0,00418 0,00394 915,489 68,13092000 0,006785 0,00705 0,00718 12324,7 618,9472001 0,003382 0,00421 0,00355 21477,4 0,065782002 0,003098 0,00401 0,0031 26986,5 0,035822003 0,003239 0,00459 0,00324 31628,5 0,032612004 2,64E-06 0,00368 3,3E-06 40216,1 0,019052005 2,27E-06 0,00336 2,3E-06 35930,6 0,010142006 9,81E-07 0,0034 1,1E-06 33968,7 0,000932007 2,18E-07 0,00294 1,8E-07 26844,2 4,80E-052008 1,06E-07 0,00255 1,1E-07 22530,7 5,10E-06

Cuadro 4.34: Comparación de estimaciones de incidencia (nuevos casos por millón) para años seleccionados con el escenario base y escenarios hipotéticos de riesgos de EEB. Escenarios 1 a 4: E1 A E4

A32

14981499150015011502150315041505150615071508150915101511151215131514151515161517151815191520152115221523152415251526152715281529153015311532153315341535153615371538153915401541154215431544154515461547

A B C D E F G H I J

MedianasAño Base E1 E2 E3 E41980 1,4E-03 0,0014 0,0014 0,0014 0,00141985 7,4E-04 0,00073 0,00073 0,0063 0,003661990 5,2E-04 0,00052 0,00052 0,02772 0,007941995 1,1E-04 0,00011 0,00011 0,11943 0,017732000 6,3E-05 7,50E-05 7,50E-05 4,32E-01 3,84E-022001 8,0E-05 9,60E-05 9,40E-05 5,73E-01 3,08E-022002 9,2E-05 1,10E-04 1,10E-04 6,78E-01 2,26E-022003 1,0E-04 1,20E-04 1,10E-04 7,97E-01 1,45E-022004 8,0E-05 1,10E-04 8,80E-05 8,93E-01 7,88E-032005 5,6E-05 8,40E-05 6,00E-05 8,94E-01 3,23E-032006 3,4E-05 6,50E-05 3,60E-05 8,81E-01 1,07E-032007 1,8E-05 4,30E-05 1,80E-05 8,97E-01 3,10E-042008 7,1E-06 2,80E-05 7,30E-06 7,79E-01 8,20E-05

Percentil 5%Año Base E1 E2 E3 E41980 5,0E-04 0,0005 0,0005 0,07 0,00051985 2,4E-04 0,00024 0,00024 0,351 0,000741990 1,8E-04 0,00018 0,00017 1,844 0,000841995 2,9E-05 3,00E-05 3,00E-05 9,868 4,50E-042000 2,1E-05 2,20E-05 2,20E-05 45,797 2,50E-042001 2,7E-05 2,90E-05 3,00E-05 58,177 2,20E-042002 3,2E-05 3,50E-05 3,40E-05 70,971 1,90E-042003 3,6E-05 3,90E-05 3,70E-05 82,531 1,60E-042004 2,8E-05 3,30E-05 2,90E-05 90,913 1,10E-042005 2,0E-05 2,50E-05 2,10E-05 94,379 5,80E-052006 1,2E-05 1,70E-05 1,20E-05 92,04 3,00E-052007 6,2E-06 1,00E-05 6,40E-06 84,324 1,30E-052008 2,5E-06 5,40E-06 2,60E-06 72,925 4,90E-06

Percentil 95%Año Base E1 E2 E3 E41980 3,9E-03 0,00394 0,00394 0,19722 0,003941985 2,3E-03 0,00223 0,00229 1,25428 0,022611990 1,3E-03 0,0013 0,00135 32,2711 0,253941995 4,9E-04 0,00047 0,00051 915,489 2,81542000 2,0E-04 0,00031 0,00034 12324,7 30,34772001 2,1E-04 0,0003 0,00031 21477,4 26,17172002 2,5E-04 0,00032 0,00029 26986,5 20,23172003 2,8E-04 0,00034 0,0003 31628,5 13,55122004 2,2E-04 0,00033 0,00023 40216,1 7,973222005 1,6E-04 0,00032 0,00016 35930,6 3,230082006 9,5E-05 0,0003 9,70E-05 33968,7 1,052182007 4,9E-05 0,00029 5,00E-05 26844,2 0,299732008 2,0E-05 0,00026 2,00E-05 22530,7 0,07861

Cuadro 4.35: Comparación de estimaciones de prevalencia para años seleccionados para el escenario base y escenarios hipotéticos de riesgos de EEB. Escenarios 1 a 4: E1 A E4 (casos por millón)

A33

154815491550155115521553155415551556155715581559156015611562

15631564156515661567156815691570157115721573157415751576

15771578157915801581158215831584158515861587158815891590159115921593

A B C D E F G H I J

Evaluación de riesgoBase E1 E2 E3 E4

0,05 6,19E-11 2,46E-06 5,88E-11 0,000725 2,23E-100,50 3,91E-09 2,28E-05 4,00E-09 0,915 2,38E-070,90 7,12E-08 1,61E-04 8,79E-08 694 2,70E-040,91 8,14E-08 1,81E-04 1,02E-07 883 3,67E-040,92 9,74E-08 2,05E-04 1,17E-07 1260 4,49E-040,93 1,07E-07 2,39E-04 1,30E-07 1740 6,61E-040,94 1,24E-07 2,82E-04 1,66E-07 2430 1,01E-030,95 1,47E-07 3,14E-04 2,21E-07 3710 1,60E-030,96 1,93E-07 3,84E-04 2,65E-07 6100 2,58E-030,97 2,38E-07 4,50E-04 3,71E-07 10600 5,03E-030,98 3,50E-07 6,16E-04 5,85E-07 20400 1,23E-020,99 7,57E-07 2,29E-03 1,00E-06 37300 3,10E-02

MuestreoBase E1 E2 E3 E4

0,05 0,09637 0,0964 0,0964 0,0964 0,09640,50 1,302291 1,3 1,3 1,3 1,30,90 4,32611 4,33 4,33 4,33 4,330,91 4,524059 4,52 4,52 4,52 4,520,92 4,74535 4,75 4,75 4,75 4,750,93 4,996225 5 5 5 50,94 5,285852 5,29 5,29 5,29 5,290,95 5,62839 5,63 5,63 5,63 5,630,96 6,04763 6,05 6,05 6,05 6,050,97 6,588118 6,59 6,59 6,59 6,590,98 7,34994 7,35 7,35 7,35 7,350,99 8,65222 8,65 8,65 8,65 8,65

BayesBase E1 E2 E3 E4

0,05 6,23E-11 2,44E-06 5,77E-11 0,0003 2,27E-100,50 3,91E-09 2,29E-05 4,00E-09 0,0282 2,35E-070,90 7,21E-08 1,59E-04 8,78E-08 0,822 2,48E-040,91 8,19E-08 1,79E-04 1,02E-07 0,905 3,51E-040,92 9,60E-08 2,07E-04 1,17E-07 1,05 4,33E-040,93 1,07E-07 2,41E-04 1,34E-07 1,16 6,28E-040,94 1,25E-07 2,78E-04 1,67E-07 1,31 9,22E-040,95 1,50E-07 3,14E-04 2,19E-07 1,52 1,47E-030,96 1,93E-07 3,80E-04 2,67E-07 1,76 2,45E-030,97 2,44E-07 4,53E-04 3,63E-07 2,13 4,64E-030,98 3,60E-07 6,40E-04 5,60E-07 2,63 1,07E-020,99 7,80E-07 2,26E-03 1,01E-06 3,43 2,97E-02

Cuadro 4.36: Comparación de percentiles de distribuciones de probabilidad de prevalencia de EEB para el período 2004-2008 años seleccionados para el escenario base y escenarios hipotéticos de riesgos de EEB. Escenarios 1 a 4: E1 A E4 (casos por millón)

A34

15941595159615971598159916001601160216031604160516061607160816091610161116121613

1614161516161617161816191620162116221623162416251626162716281629163016311632163316341635163616371638163916401641164216431644164516461647

A B C D E F G H I J

FIGURAS

A35

165316541655165616571658165916601661166216631664166516661667166816691670167116721673167416751676167716781679168016811682168316841685168616871688168916901691169216931694169516961697169816991700170117021703170417051706

A B C D E F G H I J

1,E-05

1,E-04

1,E-03

1,E-02

1,E-01

1,E+00

1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007

Prev

alen

cia

impo

rtada

P50 P05 P95

Figura 4.2: Estimación prevalencia absoluta (número de animales) de EEB en animales importados. Mediana (P50) y percentiles 0,05 y 0,95 (P05 y P95)

1,58E-06 5E-06

1,58E-0,00005

0,0001580,0005

0,001580,005 0,0158 0,05 0,1581

Figura 4.1: Valores mínimo, medio y máximo de las distribuciones Uniformes utilizadas para modelar la prevalencia de EEB en países exportadores de bovinos. El dominio tiene escala logarítmica, cada intervalo está centrado en el valor de prevalencia planteado para cada categoría del RGE (EFSA, 2007).

A36

170917101711171217131714171517161717171817191720172117221723172417251726172717281729173017311732173317341735173617371738173917401741174217431744174517461747174817491750175117521753175417551756175717581759176017611762

A B C D E F G H I J

1230,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Edad (años) j-i

Prob

abilid

ad

S No EEB EEB Sobrevida desde infección

0

50

100

150

200

250

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350

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450

500

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13e=j-i

f2: D

I50

liber

adas

lueg

o de

e a

ños

de

infe

cció

n

Mediana P05 P95

Figura 4.3: estimaciones de probabilidad de que un animal infectado de EEB sea objeto de rendering en fecha j (S:Se=j-i ); y las probabilidades que el mismo animal sobreviva a causas distintas de EEB (No EEB); sobreviva a EEB (EEB) y sobreviva a cualquiera de ambas causa (Sobrevida desde infección).

Figura 4.4: Mediana y percentiles 5% y 95% de la probabilidad de que un animal infectado en fecha i libere infectividad en fecha j multiplicado por la carga infectante expresada en DI50, (f2e, e=j-i))

A37

176517661767176817691770177117721773177417751776177717781779178017811782178317841785178617871788178917901791179217931794179517961797179817991800180118021803180418051806180718081809181018111812181318141815

A B C D E F G H I J

0,0001

0,001

0,01

0,1

1

1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007Año

f4=

caso

s se

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ario

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P50 P05 P95

0,01

0,1

1

1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007

Prev

alen

cia

impo

rtada

(ton

elad

as H

CH

, eq

uiva

lent

e ca

sos)

Media P05 P95

Figura 4.6 Estimación de mediana y percentiles 5% y 95% (P50, P05 y P95) del número de casos secundarios de EEB producidos por un caso primario

Figura 4.5 Estimación de mediana y percentiles 5% y 95% de la prevalencia importada como harinas de carne y hueso (equivalente casos)

A38

181618171818181918201821182218231824182518261827182818291830183118321833183418351836183718381839184018411842184318441845184618471848184918501851185218531854185518561857185818591860186118621863186418651866186718681869

A B C D E F G H I J

1E-10

1E-09

1E-08

1E-07

1E-06

1E-05

0,0001

0,001

0,01

1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007

Año

Inci

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sos

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0

10

20

30

40

50

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1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007año

DI5

0 lib

erad

as to

do d

estin

o

P50 P05 P95

Figura 4.7: Estimación de incidencia de EEB (media de nuevas infecciones totales). Los bastones representan importaciones desde países afectados.

Figura 4.8: Estimación de mediana y percentiles 5% y 95% de la infectividad de EEB expresada como DI50 liberadas para todo destino

A39

18711872187318741875187618771878187918801881188218831884188518861887188818891890189118921893189418951896189718981899190019011902190319041905190619071908190919101911191219131914191519161917191819191920

A B C D E F G H I J

1E-16

1E-14

1E-12

1E-10

1E-08

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0,0001

0,01

1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007

año

DI5

0 lib

erad

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1,E-07

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1,E-05

1,E-04

1,E-03

1,E-02

1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007

año

Cas

os c

línic

os y

sub

clín

icos

por m

illón

P50 P05 P95

Figura 4.9 Estimación de mediana y percentiles 5% y 95% del número de DI50 liberados a los bovinos

Figura 4.10: Estimación de mediana y percentiles 5% y 95% de tasa de prevalencia de EEB: casos clínicos y subclínicos por millón.

A40

192119221923192419251926192719281929193019311932193319341935193619371938193919401941194219431944194519461947194819491950195119521953195419551956195719581959196019611962196319641965196619671968196919701971197219731974

A B C D E F G H I J

00,000020,000040,000060,00008

0,00010,000120,000140,000160,00018

1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004 2007año

Cas

os c

línic

os p

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illón

P50 P05 P95

0

0,1

0,2

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0,6

0,7

0,8

0,9

1

1E-12 1E-10 1E-08 0,000001 0,0001 0,01 1 100

Prevalencia: casos de EEB por millón período 2004 a 2008

prob

abili

dad

(pre

v>x)

Muestreo Evaluación Riesgo Bayes

Figura 4.11: Estimación de mediana y percentiles 5% y 95% de tasa de prevalencia detectable de EEB: casos clínicos por millón

Figura 4.12: Distribución de probabilidad de la incidencia de EEB obtenida por datos de muestreo, análisis de riesgo y bayesiana conjugando ambas para el período 2004-2008.

A41

197519761977197819791980198119821983198419851986198719881989199019911992199319941995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022202320242025

A B C D E F G H I J

Figura 4.13: Análisis de sensibilidad. Efecto sobre el percentil 95% de la tasa de prevalencia en casos por millón para el período 2004 a 2008. VAR1: prevalencia de EEB en RU (demás prevalencias de origen de animales y toneladas importadas se hicieron depender de esta); VAR 2: DI50 por UR; VAR 3: proporción muertos a campo; VAR 4: incidencia síndromes nerviosos; VAR 5: proporción cabezas y médulas incluidas en rendering (1980-2000); VAR 6: idem VAR5 2001-2008; VAR 7: MER de muertos a campo y faena emergencia en rendering; VAR 8: proporción infección mantenida después de rendering; VAR 9: proporción HCH en alimento de bovinos (1980-2000); VAR 10: proporción HCH a alimento de bovinos (1980-2000); VAR 11: porcentaje muestras alimento positivas a HCH; VAR 12: máxima tasa reproductiva de EEB asumida para el RU.

0 2E-07 4E-07 6E-07 8E-07 1E-06 1,2E-06

VAR03

VAR11

VAR09

VAR10

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VAR06

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Casos/millón 2004 a 2008 P95 de casos por millón 2004 a 2008

A42

20262027202820292030203120322033203420352036203720382039204020412042204320442045204620472048204920502051205220532054205520562057205820592060206120622063206420652066206720682069207020712072207320742075207620772078

A B C D E F G H I J

0,001

0,010

0,100

1,000

1980-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2000 2001-2005 2006-2010

R0

GBR1 P50 P05 P95

Figura 4.14: Comparación entre R0, número de casos primarios por caso secundario entre distintos períodos asumidos por el RGE (GBR1) para la evaluación de Argentina y percentiles 50, 5 Y 95% (P50, P05 y p95) estimados con el modelo desarrollado en la tesis. .

0,01

0,1

1

10

1980-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2000 2001-2005 2006-2010

UR

Impo

rtada

s

GBR1 GBR2 P50 P05 P95

Figura 4.15: Unidades de Riesgo (UR, 1 UR=0,05 caso) en ganado nativo en distintos períodos. En columnas se presentan las estimados con el RGE para la situación de Argentina usando los supuestos de estabilidad del RGE de Argentina (GBR1) y los estimados con el modelo de la tesis (GBR2). En las líneas los percentiles 50, 5 Y 95% (P50, P05 y p95) estimados con el modelo desarrollado en la tesis .

A43

2079208020812082208320842085208620872088208920902091209220932094209520962097209820992100210121022103210421052106210721082109211021112112211321142115211621172118211921202121212221232124212521262127212821292130213121322133

A B C D E F G H I J

0,0000001

0,000001

0,00001

0,0001

0,001

1980-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2000 2001-2005 2006-2010

Cas

os d

etec

tabl

es p

or m

illón

GBR1 GBR2 P50 P05 P95

Figura 4.16: Casos de EEB detectables por millón estimados para Argentina. En columnas se presentan los estimados con el RGE para la situación de Argentina usando los supuestos de estabilidad del RGE de Argentina (GBR1) y los estimados con el modelo de la tesis (GBR2). En las líneas los percentiles 50, 5 Y 95% (P50, P05 y p95) estimados con el modelo desarrollado en la tesis.

0,000001

0,00001

0,0001

0,001

0,01

0,1

1980-1985 1986-1990 1991-1995 1996-2000 2001-2005 2006-2010

Cas

os p

or m

illón

GBR1 GBR2 P50 P95 P05

Figura 4.17: Casos de EEB totales por millón estimados para Argentina. En columnas se presentan los estimados con el RGE para la situación de Argentina usando los supuestos de estabilidad del RGE de Argentina (GBR1) y los estimados con el modelo de la tesis (GBR2). En las líneas los percentiles 50, 5 Y 95% (P50, P05 y p95) estimados con el modelo desarrollado en la tesis.

A44

213421352136213721382139214021412142214321442145214621472148214921502151215221532154215521562157215821592160216121622163216421652166216721682169217021712172217321742175217621772178217921802181

A B C D E F G H I J

Figura 4.18: Estimación de mediana y percentiles 5% y 95% (P50; 005 y P95) del número casos detectables por año usando los parámetros de Koejer para un escenario hipotético similar al del Reino Unido y valores observados en el Reino Unido (RU).

0

50.000

100.000

150.000

200.000

250.000

1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008

año

Cas

os d

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tabl

es

P50 P05 P95 RU (*)

A45

2182218321842185218621872188218921902191219221932194219521962197219821992200220122022203220422052206220722082209221022112212221322142215221622172218221922202221222222232224222522262227222822292230223122322233223422352236

A B C D E F G H I J

Fig

ura

4.1

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07

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A46

2237223822392240224122422243224422452246224722482249225022512252225322542255225622572258225922602261226222632264226522662267226822692270227122722273227422752276227722782279228022812282228322842285228622872288

A B C D E F G H I J

P50

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1980

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2001

2004

2007

1980

1983

1986

1989

1992

1995

1998

2001

2004

2007

Fig

ura

4.2

0 : C

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