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4/ 2005

RIASSUNTOLe complicanze gastrointestinali si manifestano in molti soggetti sottoposti atrapianto. Possono essere secondarie a danno di barriera indotta non solo dadiversi microrganismi patogeni, ma anche da danno meccanico, metabolico odai farmaci immunosoppressivi. Sebbene questo tipo di complicanze può dete-riorare la qualità della vita o rendersi responsabile di mortalità, generalmentepuò essere prevenuto o trattato senza interferire con l’immunosoppressione.

Parole chiaveComplicanze gastrointestinali, immunosoppressione, trapianto.

Gastroenterological complications after solid organ transplantation

SUMMARYMost transplant recipients will experience some type of gastrointestinal complications.These effects often are caused by infectious damage induced by a variety of opportunisticorganisms, but also may be due to mechanical injury during surgery or to metabolic ororgan toxicity associated with immunosuppressive regimens. Although some of thesecomplications can impair the quality of life or even carry significant mortality risk, manyof them can be prevented and most of them can be treated without the need to discontinuethe immunosuppression and expose the patient to the risk of rejection episodes.

Key words Gastrointestinal complications, immunosuppression, transplantation.

Complicanze gastroenterologiche dopo trapianto di organo solido

Giovanna Brusco Katerina VjeroGiovanbattista IppolitiMario Viganò

Divisione di Medicina Interna,Ambulatorio di Gastroenterologiaed Endoscopia Digestiva,Ospedale Civile di Voghera(Pavia);Centro Trapianti OrganiToracici “C. Dubost”, IRCCS S. Matteo, Università di Pavia

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l Introduzione

Le complicanze gastrointestinali sono tra le cause maggiori di morbilitàe mortalità nei soggetti immunocompromessi1,2. La sfera digestivarappresenta, infatti, uno dei bersagli privilegiati delle manifestazionicliniche nei pazienti con immunodeficienze congenite, in quelli sot-toposti a trapianto di organi o midollo osseo, a terapia immunosop-pressiva per neoplasia o malattia autoimmune3,4. Ciò è probabilmen-te legato al fatto che la mucosa digestiva è la sede di un tessuto linfoi-de molto importante rappresentato da macrofagi e da cellule linfoci-tarie localizzate nel corion. L’insorgenza di infezioni gastrointestinaliin questi soggetti dipende dal tempo intercorso dal trapianto, dal-l’età, dalla presenza di infezioni virali croniche e di patologie presen-ti prima del trapianto (es. malattia diverticolare del colon, ulcerapeptica, diabete), dall’uso prolungato di determinate tecniche (es.sondino nasogastrico), dall’esposizione a germi patogeni in comu-nità o ospedale, dalla terapia immunosoppressiva5-7. In particolareBudino et al. hanno rilevato che le principali cause di morte in 156soggetti trapiantati sottoposti ad autopsia sono le infezioni, con unapercentuale che varia dal 21% nei trapiantati di cuore al 63% in quel-li sottoposti a trapianto di polmone8. Per quanto riguarda la compar-sa temporale delle complicanze gastrointestinali, nei primi trentagiorni dal trapianto, l’esofagite da candida o da Herpes simplex virus(HSV) e l’infezione da Clostridium Difficile (CD) rappresentano le piùcomuni patologie. Da uno a sei mesi dopo il trapianto, insorgono in-fezioni virali, soprattutto da Cytomegalovirus (CMV), ed opportunisti-che, mentre dopo sei mesi, l’80% dei pazienti è suscettibile di infezio-ni per agenti patogeni acquisiti in comunità9.

l Infezioni

Infezioni esofago-gastriche

L’esofago è l’organo più frequentemente interessato dalle complicanzegastrointestinali nei soggetti immunocompromessi. L’uso di diffe-renti strategie profilattiche, soprattutto nella fase precoce del post-trapianto, ha drammaticamente diminuito le infezioni esofagee e ga-striche.

Gli agenti patogeni più comunemente implicati sono il CMV, l’HSV e lacandida10-13. Nella tabella I sono riportati alcuni dei microrganismiche possono provocare lesioni del tratto digestivo14-16. Clinicamenteil sintomo più frequente è la disfagia. Altre modalità di presentazio-ne di lesioni esofago-gastriche sono: odinofagia, dolori retrosternali,dispepsia, ulcerazioni orali, epigastralgia. In uno studio in pazientisottoposti a trapianto renale, l’endoscopia ha identificato infezioniopportunistiche nel 64% di soggetti con disfagia, 39% con dispepsia,e 17% con emorragia. Sintomi meno comuni sono: nausea, vomito,anoressia, singhiozzo ed ostruzione17,18.

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ComuniHSVCMVCandida

Non comuniEBVEnterovirusAdenovirusCryptococcusAspergillusMicrosporidiumMicobatteriHistoplasmaLeishmania

ComuniCMVClostridium DifficileCryptosporidiumAdenovirusRotavirus

Non comuniHSVEnterovirusAspergillusMicrosporidiumSalmonellaShigellaCampylobacterIsosporaCyclosporaMicobatteriHistoplasmaLeishmaniaStrongyloidesGiardia

Orofaringe/Esofago

Intestino

Tabella I. Patogeni responsabilidi infezioni gastrointestinalinei soggetti immunocompro-messi.

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Infezioni micotiche

Sono provocate dalla Candida e in misura minore da Cryptococcus neofor-mans e Pneumocystis carinii. La maggior parte di queste infezioni si ve-rifica da due a sei mesi dopo il trapianto. La prevalenza varia dal 5%nei soggetti sottoposti a trapianto di rene al 50% nel trapiantati difegato19. La candidosi è l’infezione opportunistica più frequente neipazienti trapiantati. Sono ben noti i fattori predisponenti all’infezio-ne: neoplasie, soprattutto linfomi e leucemie, trapianti d’organo, te-rapia prolungata con antibiotici o corticosteroidi, malnutrizione,diabete, terapia immunosoppressiva.

Clinicamente la candidosi esofagea viene diagnosticata in occasione didisfagia. Essendo la lesione della mucosa per nulla o poco ulcerativa,gli altri sintomi, soprattutto quelli dolorosi (odinofagia, dolori retro-sternali, epigastralgia), sono più rari. Sono possibili anche nausea esinghiozzo o addirittura forme asintomatiche20. Le complicanzesono rare e consistono in emorragia, stenosi da pseudotumore,perforazione o fistolizzazione nei bronchi o mediastino, mentre ladisseminazione a distanza è eccezionale. L’importanza della candi-dosi esofagea è correlata, dunque, non alle complicanze ma alle pos-sibili ripercussioni sulla nutrizione, trattandosi, nella maggior partedei casi, di soggetti già defedati.

L’endoscopia è l’esame di scelta per ottenere una diagnosi di certezza.Si può rimandarne l’effettuazione quando i sintomi siano eclatanti eci sia in anamnesi una diagnosi di candidosi esofagea. In queste si-tuazioni la probabilità che si tratti di una recidiva è talmente elevatache è giustificata una terapia ex adjuvantibus senza altre indagini20.

Tipiche manifestazioni endoscopiche sono rappresentate da membra-ne o placche bianco-giallastre disseminate sulla mucosa esofagea,talora confluenti, che possono formare strie longitudinali con unaspetto a binario. La mucosa può essere totalmente ricoperta dapseudomembrane ed in alcuni casi il lume può essere ostruito. Lemembrane raramente possono essere nerastre, mentre spesso sonofacilmente scollabili dalla mucosa sottostante che può avere unaspetto normale, eritematoso, erosivo o emorragico. Nel caso incui si tratti di candidosi discendente, cioè a partire dal cavo orale,è colpita più frequentemente la parte alta dell’esofago. L’aspettoendoscopico è talmente tipico che le biopsie non sono indispensa-bili in quanto di fronte a queste lesioni non si pone il problema didiagnosi differenziale. Nei casi incerti, soprattutto quando le lesio-ni sono minime, la diagnosi di certezza si ha evidenziando i lievitied i filamenti di miceti, o con la coltura di miceti a partire dai pre-lievi bioptici.

L’esame colturale si deve effettuare quando si ha resistenza alla terapiaantimicotica, in modo da tipizzare la specie di candida implicata efornire un antifungigramma. In effetti sebbene la Candida Albicanssia la specie più frequente, sono possibili anche infezioni da C. Kru-sei, C. tropicalis, C. parapsilosis, Torulopsis glabrata, ecc.

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Per la terapia si ricorre agli antimicotici sistemici: ketoconazolo, flucona-zolo, itraconazolo per via orale, anfotericina B per via endovenosa. Ilketoconazolo viene prescritto alla dose di 400 mg/die per os. Essendoquesta molecola assorbita in ambiente acido, può avere una efficaciaridotta in questi pazienti che presentano frequentemente una diminu-zione della secrezione acida. Gli effetti secondari più noti sono: nau-sea dose-dipendente, epatotossicità, alterazioni ormonali. Il fluconazo-lo alla dose minima di 100 mg/die è efficace per via orale ed endove-nosa. È tollerato meglio del precedente, con una epatotossicità bassa eper tali motivi attualmente è il farmaco di riferimento. L’itraconazolopuò essere utilizzato al dosaggio di 200 mg/die. Questo farmaco puòaumentare la concentrazione plasmatica della ciclosporina, per cui siraccomandano controlli frequenti della ciclosporinemia.

Il miglioramento sintomatologico è di solito rapido in 3-5 giorni. La du-rata del trattamento va da 10 a 15 giorni21. Se si ha risoluzione dellasintomatologia, l’endoscopia di controllo non è necessaria, mentre,in caso contrario, l’indagine permetterà di identificare una candido-si resistente alla terapia o una lesione associata. Da un punto di vistaterapeutico, in caso di resistenza si possono aumentare le dosi di flu-conazolo fino a 400 mg ed anche di più, o ricorrere alle associazioniitraconazolo-fluconazolo o itraconazolo-ketoconazolo. Infine si puòpensare di utilizzare l’anfotericina B per via endovenosa, che peròpresenta scarsa tolleranza generale e tossicità renale.

In genere, la profilassi delle infezioni micotiche è differente a secondadei programmi dei diversi centri per i trapianti. Vengono utilizzati:nistatina, anfotericina B, fluconazolo. Si raccomanda di monitorizza-re i livelli plasmatici della ciclosporina in pazienti in trattamento confluconazolo per l’interazione tra i due farmaci. Nei trapiantati di fe-gato si consiglia la profilassi con fluconazolo solo nei pazienti ad altorischio (precedenti infezione da cytomegalovirus, politrasfusi, pazientitrapiantati per la seconda volta), ma la durata ottimale della profilas-si non è ancora standardizzata22.

Infezioni virali

Sono comuni in tutti i soggetti trapiantati. L’infezione da CMV è la piùfrequente, ma anche altri virus come HSV ed Epstein-Barr virus(EBV) possono causare gravi complicanze esofago-gastriche22.

Infezioni da Herpes virus

Si tratta essenzialmente di esofagite la cui prevalenza è minore rispettoal CMV. Durante la fase precoce post-trapianto, l’infezione da HSVpuò essere difficilmente differenziabile da una mucosite indotta dachemioterapia. Spesso si manifesta entro le prime sei settimane daltrapianto per riattivazione del virus latente.

L’aspetto endoscopico più frequente è rappresentato da zone ulceratesuperficiali, più o meno confluenti ed estese, che predominano nel

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terzo distale dell’esofago. Sono state anche osservate ulcerazioni piùprofonde o con un tipico aspetto vescicolare. Le biopsie sono indi-spensabili per la diagnosi, essendo le particelle virali situate più su-perficialmente rispetto al CMV, nelle cellule epiteliali. L’aspetto isto-logico è quello di inclusioni intranucleari specifiche, associate ad unrigonfiamento cellulare con plurinucleazioni. L’immunomarcaturadeve essere realizzata sistematicamente così come le colture virali, ilcui interesse è qui reale per la rarità della viremia circolante. È effica-ce l’acyclovir, per via endovenosa, alla posologia di 15-30 mg/kg/die.

Infezioni da Cytomegalovirus

Sono soprattutto esofagiti. Al contrario dell’HSV, il CMV può causaresintomi sistemici come febbre e calo ponderale. Essendo un virusimmunomodulante, facilita l’infezione di altri patogeni come l’A-spergillus23. Il CMV sembrerebbe facilitare l’insorgenza di infezionibatteriche, micotiche e virali, attraverso un effetto immunosoppres-sivo diretto24. Le lesioni possono insorgere a causa di una riattivazio-ne del virus latente o di un’infezione primaria. La riattivazione delCMV si verifica da 1 a 4 mesi dopo trapianto di organo. La terapiaimmunosoppressiva anti-rigetto può prolungare questo periodo dielevata suscettibilità all’infezione, solo la rapamicina è associata adun bassa incidenza di infezioni da CMV24. I sintomi spesso dolorosisono rappresentati, in ordine di frequenza, da odinofagia, dolori re-trosternali, disfagia.

L’endoscopia è indispensabile per la diagnosi25. Molto spesso le lesioni,infatti, sono situate nella metà inferiore dell’esofago. L’aspetto piùtipico è quello delle ulcerazioni escavate a margini irregolari, a voltecoperte da fibrina, raramente emorragiche. È possibile osservare an-che solo un eritema della mucosa, o un eritema con erosioni. È stataosservata qualche forma pseudotumorale. Bisogna effettuare biopsieprofonde, sul fondo del cratere e sui margini (le particelle viralisono localizzate nel corion) per evidenziare le caratteristiche inclu-sioni intranucleari nelle cellule connettivali. Se le inclusioni nonsono visibili si dovrebbe sistematicamente eseguire uno studio im-munoistochimico associato a metodiche standard per rilevare le par-ticelle virali.

La terapia si basa su due virostatici di efficacia paragonabile che nonsono in grado di evitare le recidive. Si tratta del ganciclovir alla poso-logia di 5 mg/kg due volte al dì per infusione endovenosa o del fo-scarnet alla posologia di 90-100 mg/kg due volte al dì, per infusioneendovenosa. Sono farmaci da utilizzare in ambienti specializzati perl’elevata tossicità ematologica del primo e renale del secondo. Ladurata del trattamento è in genere di due settimane. In caso di riso-luzione dei sintomi non è necessario il controllo endoscopico.

Molti studi hanno dimostrato l’efficacia della terapia profilattica in pa-zienti sottoposti a trapianto di organi, il farmaco di scelta è il gangi-clovir. In un recente studio valacyclovir è stato utilizzato per la pre-

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venzione delle infezioni da CMV ed HSV in soggetti trapiantati, que-sti risultati devono essere confermati da altri trial. A livello gastrico ilCMV si riscontra più raramente e si manifesta con epigastralgie24,26.

La diagnosi si basa sull’endoscopia che mostra l’aspetto tipico della ga-strite ulcerosa, di ulcerazioni a stampo, uniche o numerose, o conl’aspetto meno tipico di gastrite eritematosa. Le inclusioni da CMVsono presenti anche nei prelievi bioptici di mucosa sana, per cui avolte il clinico si trova di fronte al problema, non indifferente tenen-do conto della tossicità dei farmaci efficaci, di decidere se trattaresoggetti asintomatici.

Altre infezioni virali

Altri virus, come quello della varicella, adenovirus, l’EBV o lo HumanPapilloma Virus sono stati chiamati in causa. Lo stesso ruolo dell’HIVè discusso.

Helicobacter Pylori

Helicobacter pylori (H. pylori) riveste un ruolo importante nella patogene-si della gastrite antrale e dell’ulcera peptica nella popolazione gene-rale. L’infezione da H. pylori può essere diagnosticata con metodicheinvasive, che richiedono l’endoscopia e l’effettuazione di prelievibioptici (esame istologico, test rapido all’ureasi, coltura, PCR) e tec-niche non invasive come l’urea breath test (test sul respiro), la ricercadegli antigeni del batterio su campioni fecali, o la ricerca di anticorpispecifici nel sangue e nelle urine. Tra i test non invasivi, solo il testsul respiro o la ricerca degli antigeni del batterio nelle feci, permetto-no di individuare l’infezione in atto ed è per questo che sono chia-mati diretti. La ricerca di anticorpi specifici sia nel sangue sia nelleurine, al contrario, rappresenta solo un indice di avvenuta esposizio-ne all’H. pylori (ricordo immunologico) ma non di infezione in atto,e pertanto sono definiti test indiretti. In uno studio di Ozgur et al., laprevalenza dell’H. pylori varia dal 70% nei soggetti emodializzati al60% in quelli sottoposti a trapianto di reni. La gastrite è stata riscon-trata nel 65% dei trapiantati di rene e solo nel 19% dei pazienti emo-dializzati, suggerendo che altri fattori concorrono all’insorgenza dilesioni gastriche27. In un altro studio di Teenan et al., l’endoscopiaeseguita in 33 pazienti, da due a quattro mesi dopo il trapianto direne, ha identificato 16 casi di duodenite, 10 di gastrite e 4 di ulceragastrica. L’H. pylori è stato evidenziato nel 48% dei casi di gastritedell’antro. In questo studio non è stata riscontrata associazione trainfezione da H. pylori e livelli plasmatici di ciclosporina o corticoste-roidi28. Nei trapiantati di cuore la prevalenza di infezione da H. pylorinon è più alta di quella della popolazione generale29. Nella maggiorparte dei casi è asintomatica. In questi pazienti l’eradicazione con latriplice terapia che include un inibitore di pompa protonica e due an-tibiotici, la claritromicina e l’amoxicillina, o in alternativa a quest’ulti-

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mo, il metronidazolo, presenta un tasso di insuccesso superiore rispet-to alla popolazione generale. Questi dati suggeriscono una possibileinterferenza della terapia immunosoppressiva sull’eradicazione.

Altre lesioni infettive

A livello esofageo sono molto rare. Sono stati descritti in letteraturacasi di infezione da Mycobacterium avium intracellulare, Cryptospori-dium spp, Pneumocistis carinii ed Histoplasma capsulatum.

A livello gastrico è possibile una lesione da criptosporidiosi. Si manife-sta con epigastralgia. L’aspetto endoscopico è quello di una gastrite,e la diagnosi si basa sull’esame istologico dei prelievi bioptici cheidentificheranno i parassiti.

Infezioni intestinali

I sintomi più frequenti sono diarrea, dolori e crampi addominali,emorragie. Nei pazienti che assumono cronicamente immunosop-pressori devono essere considerati batteri (CD, shigella, salmonella,micobatteri), virus (HSV, varicella-zoster, CMV), parassiti (Cryptospo-ridium, Isospora, Cyclospora, Giardia, Strongyloides, Leishmania) e fun-ghi (Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, P. marnefii). Inoltre i pa-zienti immunocompromessi sviluppano diverticolite con una tasso dimortalità più elevato rispetto alla popolazione generale per compli-canze quali perforazione e peritonite.

Infezioni batteriche

Il CD selezionato da una preliminare antibiotico-terapia è ancora trop-po spesso misconosciuto. L’infezione determina una patologia inte-stinale mediata dalla produzione di tossine. CD è responsabile didiarrea non complicata (20%), colite da antibiotici (50-70%), colitepseudomembranosa (90-100%). I fattori di rischio sono: età avanza-ta, ospedalizzazione, antibiotici, farmaci antineoplastici, suscettibi-lità immunologica, interventi chirurgici sull’apparato gastroenteri-co. Ha un decorso più grave con complicanze fatali in soggetti im-munocompromessi, dove l’insorgenza di distensione addominale emeteorismo deve far temere un megacolon tossico. La diagnosi vie-ne effettuata ricercando le tossine A e B nelle feci. L’isolamento e lacoltura del CD sono possibili ma impegnativi.

La reale incidenza nei trapiantati non è nota. Uno studio condotto supazienti pediatrici trapiantati di rene e pancreas ha riportato un’in-cidenza variabile dal 3 al 16%30, mentre studi condotti su trapiantatidi rene hanno evidenziato un aumento del rischio di infezione inpazienti con ipoalbuminemia6.

Il metronidazolo (250 mg quattro volte al dì o 500 mg tre volte al dì) ela vancomicina (125 mg quattro volte al giorno) per via orale sonoefficaci. La durata del trattamento è di dieci giorni31.

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Il megacolon tossico richiede un’attenta valutazione medica e chirurgi-ca. La decompressione endoscopica o chirurgica a volte è sufficien-te, ma può rendersi necessario il ricorso alla colectomia.

Le salmonellosi minori, le shigellosi ed i campylobacter sono 5-20 voltepiù frequenti rispetto alla popolazione generale. Si presentano condiarrea e dolore addominale, associati a febbre con batteriemia.Hanno la caratteristica di recidivare. La diagnosi si esegue su copro-colture ed emocolture. La terapia si basa su chinolonici e cefalospo-rine di terza generazione per salmonelle e shigelle, sui macrolidi echinoloni per il campylobacter.

I micobatteri atipici (Mycobacterium avium intracellulare) si manifestanoin uno stato di grave immunodepressione. I sintomi sono: febbre,calo ponderale, malassorbimento e diarrea. Il coinvolgimento inte-stinale è comune con interessamento prevalente del tenue ma anchedel colon. Una parte dei soggetti infettati sviluppa un quadro clini-co-patologico simile al morbo di Whipple con malassorbimento edinfiltrazione della sottomucosa e lamina propria da parte di macro-fagi infarciti dal patogeno. La diagnosi definitiva è bioptica, utilisono anche emocolture e coprocolture. La terapia combinata clari-tromicina (500 mg due volte al giorno) ed etambutolo (15mg/kg/die) è raccomandata. La profilassi con claritromicina o rifa-butina (300 mg/die) sembra essere efficace.

Infezioni virali

Il CMV si localizza abitualmente nel colon, sia in modo segmentarioche diffuso. Sono state descritte anche lesioni ileali che determina-no una enterocolite necrosante molto grave. La diarrea è associata adolore addominale mentre sintomi sistemici come la febbre sonorari. Emorragie gastrointestinali, perforazioni, megacolon tossicosono possibili in pazienti con preesistenti patologie gastroenterologi-che. Il virus può proliferare nelle cellule endoteliali vascolari provo-cando vasculite, fenomeni trombotici ed ulcerazioni locali. Quandoil danno è molto esteso può verificarsi un colite ischemica, la qualepuò essere una precoce complicanza nei primi quattro mesi dal tra-pianto di rene32. I segmenti più frequentemente coinvolti sono ileoterminale, cieco, colon ascendente fino alla flessura epatica33. La co-lite da CMV si presenta nei trapiantati con ulcerazioni isolate, am-pie, a stampo, prevalenti nel colon destro ed il quadro clinico spessoè caratterizzato da manifestazioni emorragiche. L’infezione da CMVsi manifesta generalmente nei primi sei mesi dal trapianto34.

Sono riportati in letteratura due casi di pseudo-ostruzione del coloncon infezione da CMV (Sindrome di Ogilvie) in pazienti trapiantatidi fegato. La pseudo-ostruzione che era stata ritenuta inizialmenteuna complicanza del trapianto si è risolta rapidamente con ganciclo-vir e.v.35.

La diagnosi di infezione si basa sulla colonscopia con prelievi biopticiprofondi che evidenziano le tipiche inclusioni nucleari25. Come per le

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esofagiti da CMV due farmaci virostatici (ganciclovir e foscarnet) pervia endovenosa sono efficaci, ma non proteggono dalle ricadute36.

Le infezioni da adenovirus sono solitamente autolimitantesi. Come ilCMV provocano diarrea a volte sanguinolenta e lesioni ulcerative alivello della mucosa colica. Sono stati identificati come agenti pato-geni di enteriti soprattutto nei pazienti trapiantati9. La diagnosi èdifficile, necessitando infatti di colture virali. Non esiste un tratta-mento codificato, sono stati utilizzati ribavirina, ganciclovir, cidofo-vir ed immunoglobuline.

Il ruolo del rotavirus, responsabile solitamente di gastroenteriti in etàpediatrica, è mal conosciuto. Provoca febbre, nausea, vomito, diar-rea acquosa. Sono riportate epidemie nosocomiali in pazienti onco-logici e sottoposti a trapianto di organi solidi37. Come l’adenovirusper l’identificazione sono necessarie colture virali e non esiste unaterapia efficace.

Calicivirus possono provocare una diarrea prolungata che si risolve ri-ducendo il dosaggio dei farmaci immunosoppressivi38.

HSV è una causa rara di colite in soggetti trapiantati. La colonscopiapuò rilevare eritema, fragilità della mucosa, ulcere aftose e lesioni ul-cerative necrotiche. La diagnosi definita si basa sull’isolamento del vi-rus dopo coltura dei campioni bioptici. Risulta efficace l’acyclovir39.

Infezioni da parassiti

La Strongiloidiasi sembra essere l’infezione da parassiti più importantenei soggetti trapiantati. Sintomi comuni sono diarrea sanguinolenta,dolore e distensione addominale spesso associati a febbre. La dia-gnosi si effettua ricercando nelle feci le uova ed il parassita ed èeventualmente confermata dalla biopsia intestinale. L’ivermectin(200 mg/kg per os per due giorni) è molto efficace e ben tollerato,con in alternativa albendazolo (400 mg per os per tre giorni). LoStrongyloides stercoralis deve essere ricercato e trattato in tutti i pazien-ti con probabile esposizione all’infezione prima del trapianto6.

La Leishmania si localizza nei macrofagi ed il controllo dell’infezionedipende dalla competenza del sistema immunitario cellulo-mediato.Nelle aree geografiche dove questo parassita è endemico, infezioniintestinali sono state descritte in pazienti trapiantati. La diagnosi sieffettua sulle biopsie36.

I farmaci di prima scelta sono gli antimoniali pentavalenti (Sodio Stibo-glucomato e Meglumina stibiato). Non sono riferite differenze tra idue farmaci per quanto riguarda l’efficacia e la tossicità.

I protozoi del genere Cryptosporidium si ritrovano essenzialmente nel-l’intestino tenue, ma tutto il tubo digerente può esserne interessato.È una causa frequente di diarrea cronica o ricorrente in pazienti im-munodepressi40. Contemporaneamente alla localizzazione intestina-le, questi protozoi possono infettare le vie biliari, determinando co-lecistiti alitiasiche o colangiti. La diagnosi si basa sulla dimostrazionenelle feci delle oocisti del parassita (questa ricerca deve essere ri-

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chiesta specificamente perché necessita di tecniche speciali). Il pa-rassita può essere evidenziato anche nelle biopsie duodenali distali odel colon. Solo la paromicina alla posologia di 2 gr/die ha dato pro-va di efficacia reale ma incompleta. Recenti risultati incoraggianti sisono ottenuti con un nuovo antiparassitario, il nitazoxanide.

Il genere Microsporidium è di recente individuazione ed è un parassitaintracellulare obbligato. Potrebbe essere responsabile del 30% dellediarree nell’AIDS, anche se il parassita può essere localizzato nell’in-testino tenue senza provocare sintomi36. Gumbo et al. hanno descrit-to quattro casi di microsporidiasi in trapiantati con diarrea cronica,astenia e calo ponderale senza altra causa. Gli autori speculano chequesta infezione è sottostimata, in quanto le piccole dimensioni diquesto parassita intracitoplasmatico rendono difficile la diagnosi diroutine40. Come il Cryptosporidium, questo protozoo colpisce soggettimolto immunodepressi e può essere responsabile di patologie bilia-ri. Le opzioni terapeutiche sono limitate: dopo iniziali promettentistudi, è stata dimostrata definitivamente l’inefficacia del metronida-zolo. Solo l’infezione da Encephalitozoon intestinalis, che è la speciepiù rara, risponde all’albendazolo41.

Isospora belli è relativamente rara nei paesi temperati, ma è molto fre-quente in quelli tropicali. La sua ricerca (oocisti nelle feci o biopsiaintestinale) deve essere effettuata sistematicamente nei soggetti a ri-schio perché risponde al trattamento con trimethoprim-sulfametos-sazolo (Bactrim forte, 3-4 compresse al dì per due/quattro settima-ne). La frequenza delle recidive può giustificare un trattamento alungo termine (1-2 compresse al dì)6. Altri parassiti più comuni,come amebe o Giardia-Lamblia, possono essere la causa di diarreeacute o croniche in questi pazienti. L’infezione da Giardia-Lamblianon ha particolarità cliniche, si manifesta infatti con meteorismo ediarrea. La diagnosi si basa sulla ricerca nelle feci del parassita, a vol-te è necessaria la biopsia intestinale. Il metronidazolo è il trattamen-to di scelta.

Per i parassiti con ruolo patogeno controverso (Blastocystis hominis, Enta-moeba hartmanni) si può provare un trattamento con metronidazoloche in alcuni casi determina miglioramento della sintomatologia.

Infezioni micotiche

Sono molto rare. Sono stati osservati casi di histoplasmosi e criptococcosiin aree endemiche. La presentazione clinica è subdola: si manifestanoinfatti con febbre, calo ponderale, rettorragie. La diagnosi è bioptica.Nel caso dell’histoplasma è utile la ricerca dell’antigene nelle urine.

L’infezione da aspergillo è la conseguenza di neutropenia prolungataed è spesso associata a patologie virali come CMV che contribuisco-no a diminuire ulteriormente i meccanismi di difesa dell’ospite.

Il ruolo patogenetico della candida nelle diarree è discutibile; la pre-senza fecale dei lieviti non indica sicuramente una infezione per ilcarattere saprofita di questo germe42.

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l Altre complicanze gastrointestinali

Diarrea

È una delle più frequenti complicanze post-Tx e può comportare di-scontinuità nella terapia immunosoppressiva. In aggiunta a causebatteriche, virali e parassitarie, l’insorgenza può essere determinataanche dai farmaci impiegati nel periodo post-trapianto (tabella II).

Altiparmak et al. riportano una incidenza di episodi diarroici del 12,6%,con il 41,5% dei casi relativi ad episodi infettivi ed il 34% secondariaai farmaci. Il periodo medio di insorgenza della diarrea è risultato dicirca 10 mesi dopo Tx (2-12 anni). Inoltre, mentre il 12% degli episo-di si è presentato nel primo mese, il 22% è stato diagnosticato da 1-6mesi post-Tx ed il 66% nel periodo tardivo (dopo i sei mesi)43.

Il CD è responsabile di circa il 50% degli episodi diarroici associati atrattamento antibiotico. La modalità di presentazione varia da qua-dri asintomatici, ad enterocolite febbrile, a megacolon tossico. È co-mune nei pazienti con trapianto e spesso si presenta in forma semi-epidemica o endemica, con trasmissione da persona a persona e conspore che persistono sulle superficie degli ambienti.

Un’altra causa infettiva di diarrea post-trapianto è rappresentata dallainfezione da salmonella, la quale si presenta con una sindrome clini-ca caratterizzata da diarrea febbrile, con o senza leucociti polimorfo-nucleati nelle feci. La batteriemia è frequente nei pazienti trapianta-ti con gastroenterite da salmonella: all’incirca il 20-30% rispetto al 3-4% dei soggetti non trapiantati6. Infine, anche il C. jejuni è una dellecause più comuni di diarrea e si presenta sotto forma di gastroente-rite. L’epidemiologia è simile a quella della salmonella e la sindro-me clinica è caratterizzata da diarrea febbrile con nausea e vomito, ecirca il 70-85% dei pazienti presentano leucociti e sangue nelle feci.

Il CMV è causa di una sindrome febbrile con diarrea, la quale può asso-ciarsi a sanguinamento, a possibile perforazione, a colite ischemicae/o megacolon tossico6,44. In uno studio di valutazione delle compli-canze gastrointestinali in 580 pazienti con trapianto di rene, sonostati rilevati sei casi di colite da CMV, con decesso in due pazienti11.

In aggiunta alle cause infettive, la diarrea può essere causata anche daalcuni farmaci immunosoppressivi, i quali sono in grado di alterareil tempo di transito o di interferire con il complesso sistema dellaflora intestinale.

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Clostridium difficile Calicivirus Strongyloides stercoralis

Salmonella species Herpes simplex Cryptosporidium parvum

Campylobacter jejuni Rotavirus Isospora belli

Listeria monocytogenes CMV Cyclospora

Altri patogeni enterici Adenovirus Giardia lamblia

Batteri Virus Parassiti Tabella II. Infezioni che causanomalattie gastrointestinali neipazienti con trapianto.

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Tre studi coinvolgenti 1500 pazienti con trapianto renale hanno evi-denziato che il tacrolimus produce sull’apparato gastroenterico piùeffetti della ciclosporina A, con una incidenza della diarrea di 2,2 e1,5 volte rispettivamente45-47. La diarrea può causare un aumento deilivelli di tacrolimus, nonostante l’assunzione di una dose costante: èquindi necessario ridurre la dose di FK506 del 30%, per ottenere i li-velli pre-diarrea48.

La comparsa di diarrea in pazienti in trattamento con MicofenolatoMofetil (MMF) è stata riscontrata da 1,3 a 1,9 volte rispetto al grup-po trattato con azatioprina49. MMF potrebbe causare una inibizionedella divisione cellulare a livello delle cripte del colon associato allaperdita della normale struttura dei villi duodenali50. Benché nonspecifiche, nella tabella III sono riportate alcune differenze clinichee di laboratorio tra anomalie gastrointestinali indotte da infezioni oda immunosoppressione.

Perforazioni gastrointestinali

La sede maggiormente colpita è il colon51,52. L’eziologia è multifattoria-le e sono stati chiamati in causa anche l’associazione tra la patologiadiverticolare e l’alterazione della parete intestinale in corso di tera-pia immunosoppressiva, i FANS e gli steroidi53. Sono stati descrittidue tipi di perforazione intestinale, una che avviene nelle fasi inizia-li dopo trapianto da attribuirsi probabilmente alla diverticolite o allacolite da CMV, l’altro tipo, che occorre a distanza di anni dal tra-pianto, da attribuirsi probabilmente alla diverticolite o patologia ma-ligna tipo linfoma misconosciuto51.

Colecistite acuta. Riguarda soprattutto un elevato rischio di complicanzeda calcolosi biliare e la colecistectomia è il più delle volte effettuatacon urgenza nel periodo post-Tx, con un aumento del tasso di morta-lità. Dopo trapianto di cuore, è riportata una incidenza di malattiapancreatico biliare 17,4 volte rispetto alla popolazione non-Tx54. Inuno studio riguardante 178 pazienti con Tx cuore, polmone o cuore-polmone, l’incidenza di patologia biliare è risultata uguale al 37%,per la presenza di sabbia biliare, ispessimento delle parti della coleci-sti, idrope, colelitiasi. Coloro che sono stati sottoposti ad interventochirurgico per complicanza acuta hanno presentato un tasso di mor-talità del 29%55. Infine l’incidenza di colelitiasi è risultata superiorenei pazienti con Tx rene in trattamento con ciclosporina rispetto aquelli trattati con azatioprina56. L’eziologia dell’alta incidenza della

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Febbre ≥ 50% No

Cellule infiammatorie nelle feci 25-40% No

Anomalie endoscopiche ≥ 50% No

Leucocitosi 50% No

Caratteristiche Infezione Immunosoppressione Tabella III. Differenze tra com-plicanze gastrointestinali in-dotte da infezioni o dalla im-munosoppressione.

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patologia biliare nei pazienti trapiantati non è ancora del tutto nota;la terapia immunosoppressiva con ciclosporina sembra che aumentila colestasi e riduca la secrezione biliare in modelli animali57.

Pancreatite acuta. È una complicanza rara in questi pazienti associata adun alta mortalità che varia tra il 64% ed il 100%58-61. La genesi è mul-tifattoriale. L’infezione da CMV, l’ipercalcemia, coledocolitiasi el’immunosoppressione sono tra i fattori chiamati in causa, ed in par-ticolare l’impiego di azatioprina62.

Malattia diverticolare del colon. La diverticolite complicata da perforazio-ni intestinali, ascessi, flemmone o fistole è stata riportata in circa1,1% dei pazienti sottoposti a trapianto di rene63. È stato anche se-gnalato un aumento di incidenza della malattia diverticolare e diperforazione intestinale, senza una chiara spiegazione, in pazientisottoposti a trapianto di rene con malattia policistica renale63,65.

Patologia ulcerosa. La sua causa è multifattoriale e comprende sia l’effet-to dello stress da intervento chirurgico, sia l’uso di FANS, steroidi, el’alterazione della barriera citoprotettiva secondaria a terapia immu-nosoppressiva in corso, es. azatioprina e micofenolato, i quali rallen-tano il turn-over cellulare intestinale. La maggioranza delle ulcere inquesti pazienti hanno un decorso asintomatico; in uno studio di Ste-ger, solo il 39% (7 su 18) dei pazienti con ulcere peptiche dimostra-te endoscopicamente presentavano sintomi66. È ancora controversoil ruolo degli steroidi sulla genesi dell’ulcera peptica. Una metanalisisu pazienti in trattamento steroideo condotta da Conn e Poynard67

ha evidenziato che l’ulcera peptica è una rara complicanza della te-rapia corticosteroidea.

Poliposi. Amaro et al. nel 2002 hanno condotto uno studio retrospetti-vo sullo sviluppo di polipi gastrici (iperplastici e multipli) dopo tra-pianto d’organo solido68. La causa dello sviluppo di questi polipinon è nota e si ipotizza che la terapia immunosoppressiva alteri lareazione della mucosa gastrica agli agenti esterni. La sede preferen-ziale sembra che sia l’antro gastrico (9 su 10 pazienti). È stata anchevalutata l’incidenza dei polipi colon-rettali nei pazienti con Tx. Ro-driguez-Larrain et al. hanno riscontrato che dopo Tx cardiaco nonsi osserva un aumento significativo di polipi adenomatosi, ma que-sta incidenza diminuisce con l’aumentare del periodo di tempo dal-la effettuazione del Tx. Essi spiegano questo dato con il fatto chepiù dell’80% dei loro pazienti era in trattamento cronico con aspiri-na. È infatti risaputo che gli anti-infiammatori non steroidei sono ingrado di ridurre l’incidenza di polipi adenomatosi non solo nellasindrome da poliposi familiare ma anche nella popolazione genera-le69. Al contrario, Atassi riporta una incidenza del 28% di polipi ade-nomatosi del colon dopo Tx fegato in rapporto alla popolazione ge-nerale (p < 0,049)70.

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Neoplasie

Uno studio condotto su 62.088 trapianti di rene e 10.988 trapianti dicuore effettuati prima del 1994 non ha rilevato differenze nella inci-denza di neoplasia gastrica rispetto alla popolazione normale, men-tre l’incidenza del tumore rettale è risultata significativamente ridot-ta (15 casi contro i 41,5 attesi). L’effetto è risultato più evidente neimaschi che nelle donne e maggiore nei pazienti con Tx cuore rispet-to a quelli con Tx rene71. Chen et al. hanno riscontrato, in una casi-stica di 2000 Tx rene, una incidenza dell’adenocarcinoma gastricoin 14 soggetti (0,7%), con un tempo medio di insorgenza di 60 mesipost-Tx. Quattro di questi pazienti erano portatori di un “early ga-stric cancer” e dieci di un tumore in stadio avanzato72 .

L’identificazione precoce di una neoplasia gastrica comporta un au-mento della sopravvivenza. Buell et al. hanno riscontrato una dia-gnosi casuale di neoplasia gastrica nel 35% dei pazienti trapiantatied in valutazione per disturbi gastro-intestinali. Nel 53% la neoplasiaè stata evidenziata mediante endoscopia e nel 12% mediante TAC,effettuata per altri motivi. La sopravvivenza a 5 anni è risultata signi-ficativamente più elevata nel gruppo con diagnosi fortuita di neopla-sia gastrica che nel gruppo sintomatico (40% vs 10%: p < 0,001). Idati suggeriscono la necessità di uno stretto monitoraggio nei pa-zienti con anamnesi di fumo, polipi gastrici, pregressa chirurgia ga-strica, e pazienti trapiantati con infezione da H. pylori73.

Dati provenienti dal Penn International Transplant Tumor Registry(IPITTR) hanno evidenziato che in 150 pazienti trapiantati con unorgano solido la diagnosi di neoplasia del colon o del retto avvenivaad una età significativamente più precoce per i portatori di Tx fega-to (53,6 ± 2 anni) se comparati a quelli con rene (58,2 ± 0,9 anni) ocon cuore (60,3 ± 1,4 anni) (p < 0,005). Su 147 pazienti, 19 eranostadio Dukes A (12,9), 57 Dukes B (38,8%), 41 Dukes C (27,9%) e30 Dukes D (20,4%). Gli stadi Dukes A e B hanno evidenziato un tas-so di sopravvivenza a 5 anni del 68% e 76% rispettivamente, a diffe-renza degli stati Dukes C e D che hanno risultati peggiori a 5 anni(20% e 0%) (p < 0,001). Se si comparano questi dati con quelli deldatabase del National Cancer Institute Surveillance Epidemiologyand End Results (NCI SEER) si osserva che i soggetti con Tx hannouna età più giovane al momento della diagnosi di neoplasia colon-retto, rispetto alla popolazione generale (57,7 ± 0,8 vs 70,1 ± 0,2anni; p < 0,001)74,75. Danpanich e Kasiske hanno riscontrato una in-cidenza del 12,6% di neoplasie colon-rettali in pazienti con trapian-to di rene. Essi hanno identificato i seguenti fattori di rischio: età alTx, splenectomia pre-Tx, una anamnesi positiva per neoplasia pre-Tx ed il fumo di sigaretta76. Inoltre, Vera et al. hanno evidenziato unsignificativo aumento delle neoplasie del colon-retto dopo Tx fegatoin soggetti con colangite sclerosante primaria e colite ulcerosa. Conanalisi multivariata sono stati evidenziati tre significativi fattori di ri-schio per lo sviluppo di neoplasia del colon-retto: displasia del colon

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dopo Tx (p < 0,00003), durata della colite per un periodo superioreai 10 anni (p < 0,002) e la pancolite (p < 0,0004). In questi pazientisi raccomanda un follow-up con colonscopia77.

Le malattie linfoproliferative post-Tx (PTLD) possono coinvolgere an-che il tratto gastrointestinale. Nalesnik riporta una incidenza del16%, con lesioni multiple e prevalentemente localizzate nel trattodistale del piccolo intestino78. Nash et al. riferiscono che circa il 10%di pazienti con PTLD dopo Tx rene sviluppa sintomatologia ga-stroenterologica con malattia in atto localizzata a livello gastrico, delpiccolo e grosso intestino79. La stessa sintomatologia clinica di esor-dio può essere varia: dolore addominale, vomito, ematemesi, ane-mia, addome acuto con perforazione o occlusione. Il quadro endo-scopico è, di solito, caratterizzato da una lesione ulcerativa eritema-tosa a margini sollevati, prevalentemente localizzata nello stomaco onel colon80.

Nei soggetti sottoposti a trapianto sono descritti anche linfomi MALT,Shehab riporta una incidenza dello 0,2%, superiore a quella riscon-trata nella popolazione senza Tx81. Hsi et al. hanno valutato il tempomedio di insorgenza ad 84 mesi dal Tx, con prevalenza di positivitàHP, immunofenotipo di tipo B e negatività della ibridizzazione insitu per EBV82.

Altre complicanze

È stato descritto un caso di intussuscezione asintomatica dell’intestinotenue associato a PTLD in un bambino di due anni sottoposto a tra-pianto di fegato, risolto completamente dopo il trattamento dellaPTLD con rituximab83. Nel 2003 Liu et al. hanno descritto un casodi sanguinamento da diverticolo di Meckel trapiantato nel corso ditrapianto multiorgano comprendente l’intestino in un paziente por-tatore di neoplasia neuroendocrina non operabile a causa di sangui-namento varicoso ricorrente. Il paziente è stato sottoposto con suc-cesso a resezione chirurgica del diverticolo di Meckel trapiantato as-sociato a resezione di 40 cm di ileo84.

Infine, sono stati descritti casi di colite idiopatica dopo trapianto di cuorein tre pazienti in età pediatrica; i pazienti presentavano vomito, diar-rea e dolore addominale ed alterazioni infiammatorie a livello istolo-gico su biopsie intestinali in assenza di lesioni macroscopiche85.

l Farmaci immunosoppressori e complicanze gastroenterologiche

Mycophenolate mofetil (MMF). Uno dei suoi importanti effetti collateraliè la diarrea, che costituisce la causa maggiore per la sospensionedella terapia con MMF. Il meccanismo della diarrea non è del tuttonoto. Essa viene attribuita: a) in parte all’effetto immunosoppressivodel farmaco stesso, con aumento del rischio di infezioni opportuni-stiche del tratto gastroenterico; b) in parte all’effetto tossico diretto

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a livello degli enterociti che costituiscono un epitelio ad alta attivitàproliferativa. La lesione riscontrata più di frequente è la enterocoliteerosiva86,87. La diarrea regredisce rapidamente dopo la sospensionedel MMF88. Dolori addominali, nausea e vomito possono compariredi frequente in corso di terapia e sono di solito self-limiting nell’arcodi alcuni giorni e necessitano solo terapia sintomatica89. Hardingeret al. riportano una incidenza di complicanze gastroenterologichepari al 27,3% con sospensione del farmaco nel 17,7% dei pazienti90.Un’alternativa sono le formulazioni enteric-coated91, in particolarein quei pazienti con sintomi gastrointestinali in cui è raccomandabi-le sospendere gli inibitori di calcineurina. Studi clinici non hannoevidenziato una differenza significativa tra le due formulazioni perquanto riguarda gli effetti sul tratto gastroenterico92,93.

Sirolimus. È noto l’effetto del sirolimus nel provocare ulcere orali94,95. Inun recente lavoro sono riportati tre casi di emorragia da ulcera ga-stroduodenale in pazienti in terapia con sirolimus96. Le cause dell’ul-cera in questi pazienti sono multifattoriali e il sirolimus sicuramenteha avuto un ruolo importante nel rallentare i processi di guarigionetissutale nonostante la terapia antisecretiva in corso. È stato anche ri-portato di recente in letteratura un caso di dolore addominale cau-sato da gastroduodenite da vasculite leucocitoclasica in una pazientecon trapianto di rene in terapia con sirolimus. Sia la sintomatologiariferita dal paziente, sia la lesione istologica a livello antrale sono re-gredite dopo la sospensione del sirolimus97.

Tacrolimus. Eosinofilia periferica e gastroenterite eosinofila sono statedescritte in pazienti in età pediatrica dopo trapianto di fegato. Sonostati chiamati in causa per questa condizione l’età al momento deltrapianto, la carica virale dell’EBV e un regime immunosoppressivobasato sul tacrolimus98. È stato dimostrato che il tacrolimus altera lapermeabilità gastrointestinale in uno stadio iniziale dopo trapiantodi fegato ma la sua somministrazione prolungata induce solo una ir-rilevante disfunzione nell’assorbimento dei monosaccaridi e non in-fluisce sulla permeabilità gastrointestinale99. La pneumatosi intesti-nale è una complicanza rara della terapia immunosoppressiva in etàpediatrica dopo trapianti d’organo. Fattori di rischio per il suo svi-luppo sono l’età giovane, la razza nera, l’alta dose di steroidi ed unelevato livello di tacrolimus nel sangue100.

Azatioprina. I suoi effetti collaterali sull’apparato gastroenterico sonol’epatotossicità, nausea e vomito, pancreatite acuta101-103. Gli effetticollaterali sul tratto gastroenterico associati all’impiego dell’azatio-prina generalmente rispondono alla riduzione del dosaggio o allasospensione della terapia stessa104.

Ciclosporina. Gli effetti collaterali più comuni a livello del tratto ga-stroenterico sono l’epatotossicità ed in particolare colestasi ed iper-

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bilirubinemia, lieve aumento delle transaminasi, inibizione della sin-tesi dei sali biliari con seguente aumento della concentrazione pla-smatica del colesterolo e trigliceridi in pazienti in età pediatrica sot-toposti a trapianto di fegato105. Nausea, vomito e dispepsia in assenzadi patologia endoscopicamente rilevabile sono stati riscontrati inuna paziente dopo trapianto di polmoni in terapia con ciclosporina,probabilmente correlati alla variabilità del dosaggio di ciclosporine-mia. Questi effetti sono regrediti dopo la conversione dalla ciclospo-rina al tacrolimus106.

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