Anleitung Urothel_2012.indd - BUNDESVERBAND ...

Bundesverband Deutscher Pathologen e. V.Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V.Version 2.0 September 2012Revision geplant September 2014

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A N L E I T U N GUROTHELKARZINOM

Anleitung zur pathologisch-anatomischen Diagnostik von Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase

des Bundesverbandes Deutscher Pathologen e. V. ©

und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e. V. ©

2. Aufl age, 2012


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Vorwort

Auch diese zweite Aufl age der „Anleitungen zur pathologisch-ana-tomischen Diagnostik von Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase“ orientiert sich an den Klassifi kationen von WHO [Mostofi et al. 1999, Eble et al. 2004] und der TNM-Klassifi kation [UICC 2002, Sobin et. al. 2010] sowie an im Literaturverzeichnis erwähnten Publikationen und Protokollen, unter anderem solchen, die in Abstimmung zwischen der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Pathologie und der Deutschen Gesell-schaft für Urologie publiziert wurden [Böhle et al. 1998, Sinn et al. 2002, Deutsche Krebsgesellschaft 2004], aber auch an den vom „College of American Pathologists [CAP]“ herausgegebenen Protokollen [Hammond und Henson 1996 und 2000], Reporting on Cancer Specimens und den Monografi en von Allen [Allen 2000 und 2006, Allen und Cameron 2004] und dem Manual of Surgi-cal Pathology [Lester 2006] sowie an den European Guidelines [Rouprêt et al. 2011].

Diese Anleitungen sollen kein starres Korsett vorgeben, sondern nur eine Orientierung über notwendige und sinnvolle Untersu-chungen und das zu erzielende Ergebnis bieten. Die „Anleitungen“ liegen zwangsläufi g bisher alle – soweit sie die pathologisch-ana-tomische Diagnostik betreffen – auf einer niedrigen Evidenzstufe, da sie weder einem systematischen Review entsprechen noch auf Ergebnissen validierender Kohortenstudien beruhen. Es handelt sich demnach um „Expertenmeinungen“ (Evidenzstufe 5).

Die Biopsie und vor allem die transurethrale Resektion (TUR) aus der Harnblase stellen, neben der Urinzytologie, die erste diagnos-tische Maßnahme beim Urothelkarzinom der Harnblase dar.

Die Anleitung gibt Pathologen wie Urologen eine Hilfestellung für die optimale Registrierung, Bearbeitung und Befunderhebung von Zyto-logien, Biopsien, transurethralen Resektionen sowie Zyst-(o)Prostat-ektomiepräparaten. In der Anleitung werden für die einzelnen Unter-suchungsmaterialien jeweils folgende Themen abgehandelt: • Materialentnahme und Materialbehandlung,• Informationen für den Pathologen,• Makroskopische Beschreibung,• Makropräparation („Zuschneiden“) mit Entnahme von Gewe- be zur histologischen Untersuchung,• Mikroskopische Bearbeitung (z. B. Schnittebenen, Färbungen), • Mikroskopische Begutachtung (einschließlich Kriterien der Klassifi kation),• Dokumentation.

Angefügt sind Allgemeine Erläuterungen (die für alle Untersu-chungsmaterialien gelten) und Spezielle Erläuterungen für die einzelnen Untersuchungsmaterialien. Dabei werden insbesondere die Anwendung von Tumorklassifi kationen, morphologische Hin-tergründe, mögliche Unklarheiten und die Verwendung von Form-blättern behandelt.


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A. UNTERSUCHUNGSMATERIAL Zytologisches Material oder Gewebe von Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase kommt in den folgenden Formen zur pathomorphologischen Unter-suchung:1. Sogenannter Provokationsurin 2. Spülfl üssigkeiten aus Nierenbecken, Ureter, Harnblase und Harnblasenersatz3. Biopsien im Rahmen der präoperativen Diagnostik4. Schnellschnittuntersuchungen (intraoperative mikroskopische Untersuchung)5. Zystektomiepräparate 6. Nephrektomie- und Ureterektomien (bzw. Segmentent- fernungen)

B. VORGEHEN BEI DEN EINZELNEN UNTERSUCHUNGSMATERIALIEN

B.1 Urin sowie Spülfl üssigkeiten aus Nierenbecken, Ureter und Harnblase

B.1.1Indikationen, Treffsicherheit, Materialentnahme und Materialbehandlung Indikationen [Rathert und Roth 2007]• Abklärung einer Hämaturie• Kontrolle nach operativer Therapie• Kontrolle während intravesikaler Chemo-(immun-)therapie• Kontrolle nach Phenacetin-Abusus• Arbeitsmedizinische Untersuchungen bei aromatischen Nitro- oder Aminverbindungen ausgesetzten Industrie- arbeitern• Verdacht auf vesicoenterale Fisteln oder penetrierend wachsende extraurologische Tumoren• Zystoskopischer Verdacht auf Carcinoma in situ (CIS)der Harnblase

TreffsicherheitDie Sensitivität der Urinzytologie ist abhängig vom Mali-gnitätsgrad, dem Stadium des Tumors sowie der Zahl und dem Volumen der untersuchten Proben. Sie beträgt im

Literaturmittel 76,4 %, ihre Spezifi tät 93,5 %. Die Treffsi-cherheit steigt um gut 10 %, wenn drei Proben untersucht werden. Das Carcinoma in situ und invasive Karzinome der Harnblase können durch die Urinzytologie bei bis zu 95 % der Patienten nachgewiesen werden [Bubendorf et al. 2010]. Gut differenzierte Tumoren entgehen in mehr als 62,8 % der zytologischen Diagnostik [Jochims 2002].

Materialentnahme (siehe Spezielle Erläuterungen B.1.1)Beim klinischen Verdacht auf einen Tumor im Bereich der Nierenbecken, der Ureteren oder der Harnblase kann so-genannter Provokationsurin auf Tumorzellen untersucht werden. Zusätzlich kann gezielt Spülfl üssigkeit aus den ver-dächtigen Abschnitten des Harntraktes gewonnen werden, z. B. aus dem linken Ureter oder dem linken Nierenbecken.

Materialbehandlung Die zytologische Untersuchung von Urin oder Spülfl üssig-keiten aus den ableitenden Harnwegen wird an alkohol-fi xierten Sedimentausstrichen oder Zytozentrifugations-präparaten durchgeführt. Daneben existieren auch andere Präparationsverfahren für Urothelzellen, z. B. Stempeltech-nik (siehe Spezielle Erläuterungen B.1.1).Empfehlenswert ist eine Färbung nach Papanicolaou.

B.1.2 Information des Pathologen Der Kliniker sollte Materialart, dessen Herkunft (Lokali-sation), Art der Fixation, relevante Vorerkrankungen und Therapien sowie seine Fragestellung auf dem Einsendungs-schein mitteilen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.).

B.1.3 Makroskopische BeschreibungMenge, Fixation und Aussehen der erhaltenen Flüssigkeit (z. B. 50 ml, in 70%igem Alkohol fi xiert, klar, gelb, trüb, blutig etc.) müssen vom Assistenzpersonal notiert werden.

B.1.4 MakropräparationGgf. sofortige Nachfi xation, Anfertigen von Sediment-ausstrichen und/oder Zytozentrifugationspräparaten (sie-he Spezielle Erläuterungen B.1.5). Ggf. ist die Anfertigung eines Zytoblocks zu empfehlen.


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B.1.5 Mikroskopische Begutachtung• Aussagen zur Art unter Berücksichtigung der Entnah- melokalisation nach klinischen Angaben, Repräsentati- vität des Materials• Beschreibung des zytomorphologischen Befundes• Diagnostische Kategorien laut Nomenklatur der Deut- schen Gesellschaften für Pathologie und für Zytologie für die extragenitale Zytodiagnostik [Böcking und Freu- denberg 1998]: unzureichend, negativ, zweifelhaft, drin- gender Verdacht oder sicher positiv auf bösartige Zellen• Klartextdiagnose anfügen, ggf. mit Tumortyp, Maligni- tätsgrad und Vorliegen einer Entzündung

B.2 Prätherapeutische Diagnostik

B.2.1 Indikationen, Materialentnahme und Materialbehandlung(siehe Spezielle Erläuterungen B.2.1). Indikationen Die Indikationen für Untersuchungen bei der prätherapeuti-schen (histopathologischen) Diagnostik und bei der Unter-suchung des Operationspräparates unterscheiden sich beim Urothelkarzinom der Harnblase (des Nierenbeckens und des Ureters) von anderen Organtumoren, da es1. (bislang) keine Screeningmethode auf mikroskopischer Grundlage gibt (Ausnahme: zytologisches Screening be- stimmter Risikogruppen) und2. die diagnostische Resektion beim nicht invasiven papil- lären Urothelkarzinom gleichzeitig meist den kurativen Eingriff darstellt.Eine prätherapeutische Diagnostik gibt es beim Harnbla-senkarzinom nur bei primär inoperablen Karzinomen, bei denen bioptisch (oder zytologisch, siehe B.1) das Urothel-karzinom gesichert werden muss, bevor über die Art der palliativen Therapie entschieden wird. Nicht aus der Harn-blase stammende Tumoren (z. B. Prostata, Rektum, gynäko-logische Tumoren, Metastasen von Karzinomen des Magens, von kleinzelligen Lungenkarzinomen oder maligne Lympho-me) müssen ausgeschlossen werden.

Materialentnahme (mikroskopische Untersuchungen bei transurethraler Resektion)Zur histopathologischen Untersuchung können eingesandt werden:1. Tumor (bzw. Tumoren)2. Tumorgrund3. Seitliche Tumorränder (eventuell 1–4 Proben)4. Zusätzliche Biopsien aus eventuell vorhandenen sus-

pekten Schleimhautarealen (nachgewiesen z. B. durch Chromoendoskopie bzw. photodynamische Diagnos-tik) (siehe Spezielle Erläuterungen B.2.1)

5. Eventuell Biopsien aus zystoskopisch normaler Schleim-haut (Mapping), siehe Abbildung 1.

Materialbehandlung Alle Präparate müssen einzeln nummeriert fi xiert wer-den (in 4 % gepuffertem Formalin). Im Einsendungsan-trag muss zu den einzelnen nummerierten Präparaten die Entnahmelokalisation eindeutig ersichtlich sein. Zur Information des Pathologen empfi ehlt sich ein Formblatt wie in Abbildung 1. dargestellt.

B.2.2 Information des Pathologen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.)

B.2.3 Makroskopische BeschreibungAnzahl, Größe und Oberfl ächenbeschaffenheit (papilläre Strukturen) der TUR oder Biopsien. Detrusorstrukturen erkennbar (siehe Spezielle Erläuterungen B.2.3; Abbil-dung 2.)

B.2.4 Makropräparation(siehe Spezielle Erläuterungen B.2.4)Das Tumormaterial sollte gewogen und komplett einge-bettet werden, ggf. Ausrichtung nach Detrusorstruktu-ren. Bei palliativen Resektionen mit Befall des Detrusors erübrigt sich eine komplette Aufarbeitung.


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B.2.5 Mikroskopische Bearbeitung(siehe Spezielle Erläuterungen B.2.5)Proben aus dem Tumor, der in nur einer oder zwei Kap-seln untersucht wird, Proben aus dem Tumorgrund, den seitlichen Tumorrändern und Biopsien aus suspekten und zystoskopischen unauffälligen Schleimhautarealen sollen prinzipiell in Stufen bearbeitet werden (mindestens 3–5 Schnittstufen mit mindestens zwei Schnitten/Stufe). Es sollte Restmaterial für eventuelle immunhistologische Untersuchungen aufbewahrt werden. HE-Schnitte rei-chen in über 90 % der Fälle für die Diagnose aus. Eine PAS-Färbung kann in schwierigen Fällen helfen, eine In-vasion von einer Pseudoinvasion zu unterscheiden.

B.2.6 Pathohistologische Begutachtung und Dokumentation Die Aussagen des pathohistologischen Gutachtens, die in jedem Fall zu treffen sind (sogenanntes Minimalpro-gramm), sind in Abbildung 3. dargestellt. Zusätzlich sind zu dokumentieren:• es sollte unbedingt neben dem Grading entsprechend der

WHO-Klassifi kation von 2004 auch das Grading entspre-chend der WHO-Klassifi kation von 1973 und von 1999 [Mostofi et al. 1973, 1999] angegeben werden (siehe Ab-bildung 3. und Spezielle Erläuterung),

• Kommentar, wenn Tumordiagnose an nicht orthograd getroffenen Gewebeproben,

• Carcinoma in situ vorhanden: ja oder nein,• Carcinoma in situ in Brunn’schen Epithelnestern sollte

erwähnt werden,• Tumorausdehnung innerhalb der prostatischen Urethra

muss gesondert untersucht und erwähnt werden,• Muskulatur (Detrusor) vorhanden: ja oder nein.

Zusätzliche Angaben (fakultativ)• Anzahl der positiven Biopsien • Immer klinisch angegebene Lokalisation berücksich-

tigen, vor allem bei Mapping • Infi ltration der Muscularis mukosae, wenn nachweisbar• Blutgefäßinvasion (V1 = mikroskopische Veneninva-

sion) • Lymphgefäßinvasion (L1 = Lymphgefäßinvasion); cave

Retraktionsartefakte• Andere relevante Befunde: z. B. Ausmaß der Entzündung

Repräsentativität des Materials• Nein, kein morphologisches Korrelat für einen suspek-

ten Zystoskopiebefund• Ja, ausreichendes morphologisches Korrelat für einen

suspekten Zystoskopiebefund • Fraglich

Nachweis von potenziellen präkanzerösen Läsionen• Dysplasie • Ausdehnung der Läsion, Nachresektion

Tumornachweis• Grading (siehe oben)• Tumorausdehnung: Anzahl tumortragender Partikel

und Größenangabe• Histologischer Tumortyp [Eble et al. 2004]• TNM-Klassifi kation 2010 [Sobin et al. 2010]: Ta, min-

destens T1, mindestens T2 • Muskulatur (Muscularis propria) vorhanden: ja oder nein

Unklare Befunde• Abklärung durch Immunhistochemie• Ggf. konsiliarische Mitbegutachtung

Für die Bearbeitung von Biopsien aus Nierenbecken und Ureter im Rahmen der prätherapeutischen Diagnostik gel-ten gleiche Bestimmungen.

B.3 Schnellschnittuntersuchung (intraoperative mikroskopische Diagnostik)Indikationen zur Schnellschnittuntersuchung sind zurück-haltend zu stellen. Eine Schnellschnittuntersuchung kann indiziert sein, wenn vom histologischen Tumortyp das weitere operative Vorgehen abhängt, z. B. Ureterresektion bei Urothelkarzinomen des Nierenbeckens. Bei der Ureterteilresektion werden der proximale und der distale Resektionsrand untersucht.Durch den intraoperativen Schnellschnitt werden bei der radikalen oder partiellen Zystektomie metastasenverdäch-tige Lymphknoten untersucht. Obligat ist die Untersu-chung der Ureteren und des urethralen Resektionsrandes nach radikaler Zystektomie bei fehlender präoperativer Bi-opsie der prostatischen Harnröhre. Bei der partiellen Zys-tektomie werden obligat die seitlichen Resektionsränder untersucht.


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B.4Untersuchung von Zystektomiepräparaten

B.4.1MaterialbehandlungWenn möglich, wird das Präparat uneröffnet in frischem Zustand unter Schnellschnittbedingungen übersandt. Bei Postversand wird die Harnblase an der Vorderwand mit einem Y-Schnitt eröffnet und auf einer Korkplatte (o. Ä.) mit Nadeln aufgespannt, Fixation in Formalin, dabei ausreichende Menge von Formalin (4 % gepuffert). Kei-ne weiteren Einschnitte.

B.4.2Information des Pathologen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.)

B.4.3Makroskopische BeschreibungDie makroskopische Beschreibung umfasst:• übersandtes Material: totale oder partielle Zystekto-

mie, mitentfernte andere Organe, Maßangaben ein-schließlich Länge der entfernten Ureteren und Ureth-raanteile,

• Versand in frischem oder fi xiertem Zustand,• Tumorzahl und Lokalisation,• größte Tumorausdehnung,• makroskopischer Tumortyp,• Beziehung zu Ureterostien und Blasenausgang,• minimale Entfernung zu Resektionsfl ächen: bei ra-

dikaler Zystektomie: urethral, Ureter rechts, Ureter links; bei partieller Zystektomie: seitliche Resekti-onsränder,

• mitentfernte Lymphknoten, gesondert eingesandte Lymphknoten.

B.4.4Makropräparation (Zuschneiden)• Prüfung des Zystektomiepräparates auf Vollständig-

keit mit Abpräparation von Prostata, Samenblasen und Ductus-deferens-Stümpfen

• Bei der Frau Abpräparation von Uterus und Adnexe• Makroskopische Begutachtung nach ausreichender

Fixation (18–36 Stunden)

• Inspektion von rechter und linker Seitenwand, Vorder-wand, Hinterwand, insbesondere Region der Ureter-mündungen, Blasendach und Trigonum

• Maximale Wandstärke der Harnblase ausmessen, eventuell Farbmarkierung der pelvinen Oberfl äche im Tumorbereich

• Gewebeblöcke vom Übergang des Blasenhalses bis in die prostatische Urethra in Längsrichtung einbetten

• Mapping der unauffälligen Harnblasenabschnitte aus der Nachbarschaft des Tumors

• Jede Lokalisation suspekter Areale dokumentieren• Bei aufgespanntem Zystektomiepräparat eventuell Fo-

tografi e des Präparates mit Eintragung aller makrosko-pischer Befunde, ähnlich wie bei der Suche nach Früh-karzinomen des Magens

• Bei der Frau Präparation des Überganges zu Uterusvor-derwand und Vaginalvorderwand

• Präparation von Lymphknoten des perivesikalen Fett-gewebes (bzw. Bifurkation der Aa. iliacae communes)

• Alle makroskopisch erkennbaren Lymphknoten sollten präpariert und eingebettet werden [UICC 2012]

Eingebettet werden:1. Ein Paraffi nblock pro cm2 Tumor 2. Urethrale Resektionsfl äche sowie Resektionsfl ächen

der Ureteren, bei partieller Zystektomie seitliche Resek-tionsfl ächen

3. Etwaige durch den Urologen markierte und makrosko-pisch auf Tumor verdächtige Stellen an der pelvinen Oberfl äche des Präparates (lokal, nicht radikal)

4. Beide Ureterostien5. Trigonum6. Rechte und linke Seitenwand, Hinterwand, Vorder-

wand7. Blasendach8. Alle tumorösen und ulzerösen Areale, jeweils mit ge-

samter Wand, um die Tiefenausdehnung des Tumors exakt feststellen zu können

9. Beim Mann: Tuschemarkierung der Prostataaußenfl äche. Aufarbei-

tung des Apex und von je drei Blöcken aus rechtem und linkem Prostatalappen (zum Ausschluss einer intrapros-tatischen Ausbreitung des Urothelkarzinoms bzw. zum Ausschluss eines gleichzeitig bestehenden Prostatakar-zinoms), intraprostatische Harnröhre; vollständige Auf-arbeitung der Prostata entsprechend der Leitlinien zum Prostatakarzinom muss bei Diagnose eines Prostatakarzi-noms im zweiten Aufarbeitungsschritt noch möglich sein!


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10. Sämtliche Lymphknoten getrennt nach Stationen: Lymphknoten mit > 5 mm Dicke werden äquatorial

halbiert bzw. in bis 5 mm dicke Scheiben lamelliert und einzeln eingebettet, kleinere Lymphknoten einer Station können jeweils ungeteilt zusammen in einer Kapsel eingebettet werden. Die Größe der metastati-schen Lymphknoten ist zu dokumentieren. Eine Un-tersuchung von mindestens acht Lymphknoten ist für die pN-Klassifi kation notwendig [UICC 2012]. Ein kap-selüberschreitendes Wachstum der Metastasen ist zu dokumentieren.

B.4.5Mikroskopische BearbeitungStufenschnitte sind nicht notwendig, HE-Färbung.

B.4.6Pathohistologische Begutachtung und Dokumentation Die erforderlichen Aussagen, die mit einem Minimalpro-gramm erbracht werden müssen, sind in Abbildung 5. zu-sammengefasst.Bei Vorliegen mehrerer synchroner Karzinome wird bei der TNM/pTNM-Klassifi kation der am weitesten fortgeschrit-tene Tumor berücksichtigt und der T/pT-Kategorie entwe-der „(m)“ (für multipel) oder die Zahl der synchronen Kar-zinome in Klammern zugesetzt. Dabei werden papilläre Karzinome (invasiv und nicht invasiv) und nicht papilläre invasive Karzinome gezählt. Das Vorkommen zusätzlicher In-situ-Karzinome wird durch den Zusatz „is“ angezeigt. Fakultativ kann das Vorkommen ausschließlich von Mi-krometastasen (<_ 0,2 cm) durch den Zusatz „(mi)“ zu pN oder pM angegeben werden. Isolierte (disseminierte) Tumorzellen in Lymphknoten oder z. B. Knochenmarks-biopsien werden mit „(i)“ gekennzeichnet. Das Präfi x „y“ wird der pTNM-Formel vorangesetzt, wenn einer Resektion eine präoperative Radio- und/oder Chemotherapie voraus-gegangen ist im Sinne einer neoadjuvanten Therapie.

B.4.7Optionale, aber nicht obligate UntersuchungenDerzeit sind immunhistologische Untersuchungen zur Klassifi kation von Urothelkarzinomen routinemäßig nicht

erforderlich, jedoch nach oder in Zusammenhang mit wei-teren Schnittstufen durchaus hilfreich. Wesentlich sollen CK20, Ki67 und auch p53 genannt werden, die sowohl bei der Abgrenzung reaktiver gegen neoplastische Läsionen als auch bei der Entscheidung Low- oder High-grade-Tu-moren hilfreich sind. Werden zusätzliche zytologisch-his-tologische und immunhistochemische Parameter unter-sucht, soll das Ergebnis dokumentiert werden. Ggf. soll die histopathologische Responsebeurteilung nach präoperativer Radio- und/oder Chemotherapie vorgenom-men werden.

Lange schon gibt es intensive Bemühungen um die Etablie-rung und den Einsatz von im Urin nachweisbaren Tumor-markern, von denen derzeit sechs zugelassen sind: BTA-stat, BTA TRAK, ImmunoCYT, NMP22 bladder cancer kit, NMP22BladderChek und UroVysion [Zippe et al. 1999, Tilki et al. 2011]. Trotz der Attraktivität einer nicht invasiven Diagnostik dieser sogenannten Point-of-Care-Tests muss man bei kritischer Betrachtung zumindest derzeit klar fest-stellen, dass diese Marker als isolierte Nachweisverfahren in der Primär- und Rezidivdiagnostik keine ausreichende Sensitivität und Spezifi tät zeigen und damit grundsätzlich zur Verunsicherung des Patienten und auch zur Kosten-steigerung beitragen können und dieses zum Teil eindeu-tig bereits getan haben. Andererseits ist der zusätzliche Einsatz, insbesondere von UroVysion, für den Pathologen ein gutes Werkzeug zur Erhärtung einer kritischen Diagno-se in der Zytologie, demnach als Ergänzung zur Zytologie gezielt sinnvoll [Bubendorf et al. 2009, 2010]. Die Sinnhaf-tigkeit des Einsatzes von Zusatzmethoden sollte mit dem Urologen erwogen werden (z. B. bei Zytologie des oberen Harntraktes), da die Zusatzuntersuchung im Vergleich zur Wiederholung der Zytologie aufwendiger ist. Es sei noch-mals darauf hingewiesen, dass Diagnostik des Harnbla-senkarzinoms durch die photodynamische Diagnostik und Therapie durch Frühinstallation und verbesserte Regime bereits eine Verbesserung erfahren haben, die größere Ab-stände der Zystoskopie bei nicht invasiven Harnblasentu-moren ermöglichen sollten [Gakis et al. 2010].Sowohl bei den zugelassenen Markern als auch bei einer Reihe vielversprechender neuer Ansätze, wie z. B. Micro-RNA, epigenetische Marker oder Mikrosatelliten, bleibt es wichtig, prospektiv und weniger selektiv als in den meis-ten bisherigen Studien multizentrisch zur Bewertung der Kandidaten zu kommen.


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B.5Nierenbecken- und UreterkarzinomeDa bei Nierenbeckentumoren in der Regel auch die Ure-teren mitentfernt werden, wird die Makroskopie zusam-men beschrieben.

B.5.1MaterialbehandlungWenn möglich, wird das Präparat uneröffnet in frischem Zustand unter Schnellschnittbedingungen übersandt. Bei Postversand wird das Resektat in ausreichender Menge von 4 % gepuffertem Formalin fi xiert (drei Teile Formalin zu einem Teil Gewebe). Keine weiteren Einschnitte.

B.5.2Information des Pathologen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.)

B.5.3Makroskopische Beschreibung• Beschreibung der Ureterpräparate mit minimalem

und maximalem Durchmesser sowie Länge• Dokumentation der Tumoren des Nierenbeckens und

ihrer Beziehung zum peripelvinen Fettgewebe sowie zum Nierenparenchym

• Dokumentation der Abtragungsebene des Hilusfett-gewebes

B.5.4Makropräparation (Zuschneiden)Tumoren des Nierenbeckens werden in ihrer Beziehung zum peripelvinen Fettgewebe, zum Nierenparenchym und zur Abtragungsebene des Hilusfettgewebes beschrieben und entnommen. Zusätzlich werden die Abtragungsebene des Ureters eingebettet und 1–2 Blöcke aus makroskopisch tu-morfreier Nierenbeckenschleimhaut und ein Block aus dem tumorfernen Nierengewebe untersucht. Bei einem Ureter-präparat werden zunächst die Absetzungsränder abgetrennt

und getrennt eingebettet. Danach erfolgt bei makroskopisch erkennbarer tumoröser Auftreibung des Ureters das Lamel-lieren dieses Abschnittes so weit, bis kein Tumorgewebe kranial und kaudal dieser Läsion mehr erkennbar ist. Die verbliebenen Segmente werden in Längsrichtung eröffnet. Neben dem komplett einzubettenden Tumor wird pro 2 cm Länge des Präparates ein Paraffi nblock hergestellt. Hängt eine Niere an, wird der Übergang zum Nierenbecken gesondert gekennzeichnet. Auf die Beziehung eines Uretertumors zur äußeren Präparatezirkumferenz ist zu achten und ggf. Ge-webe für die Beurteilung der Resektionsfreiheit einzubetten.

B.5.5Mikroskopische BearbeitungDie mikroskopische Bearbeitung erfolgt entsprechend der-jenigen der Harnblase.

B.5.6Pathohistologische Begutachtung und Dokumentation• Operationspräparat komplett/Traumatisierung (wo?)/

ggf. Zustand nach TUR• Größe und Sitz des Tumors, Multifokalität• Einbruch in Blut- oder Lymphgefäße, Perineuralschei-

deninfi ltration• Histologischer Tumortyp [Eble et al. 2004]• Histologischer Malignitätsgrad [Eble et al. 2004, ent-

sprechend WHO-Klassifi kation 2004 und WHO-Klassi-fi kation 1973, fakultativ: nach Helpap 2002]

• Lokale Tumorausbreitung (T/pT-Kategorie; siehe Er-läuterungen zur TNM-Klassifi kation)

• Andere relevante Befunde: – Carcinoma in situ – Entzündung – Prämaligne Läsionen – Urotheliale Dysplasien – Eventuell immunhistochemische Abklärung • Weitere Befunde • Lymphknotenstatus: Anzahl der Lymphknoten, Anzahl

und Größe eventueller Metastasen


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ALLGEMEINE ERLÄUTERUNGEN

1. Allgemeine Erläuterungen zur MaterialbehandlungOperativ entferntes Gewebe ist unversehrt an das Institut für Pathologie zu übersenden. Eine Gewebeentnahme, z. B. für molekularpathologische Untersuchungen, muss durch den Pathologen erfolgen. Dabei ist zu berücksichti-gen, dass notwendige Klassifi kationen eines Tumors (be-sonders R- und TNM-Klassifi kation) nicht beeinträchtigt werden dürfen. Höfl er [1995] hat in einer Stellungnahme zur Einrichtung von „Tumor-/Gewebebanken“ festgestellt: „Die Entnahme von Normal- und Tumorgewebe aus fri-schen Operationspräparaten soll nur durch makrosko-pisch geschulte Pathologen erfolgen, die auch Erfahrun-gen mit der Erstellung von pathohistologischen Befunden haben, optimalerweise von dem das Präparat befunden-den Pathologen selbst.“ Die Asservierung von Tumorgewebe zu nicht diagnosti-schen Zwecken setzt in jedem Fall eine präoperative Auf-klärung mit schriftlicher Einwilligung des Patienten voraus [Höfl er 2004, Nationaler Ethikrat 2004].

2. Allgemeine Erläuterungen zur Information des PathologenInformationen an den Pathologen sind am besten (fakul-tativ) unter Verwendung eines Formblattes (Abbildung 1.) zu übermitteln: Patientendaten (Name, Identifi kationsnum-mer), Geburtsdatum, Geschlecht, verantwortlicher Arzt (Name, Telefonnummer), Tag der Entnahme, Indikation, Lokalisationsangabe (Trigonum, Vorderwand, Hinterwand, Seitenwand, Urethra), klinische Angaben (Anamnese, Ver-dachtsdiagnose, bei Männern: PSA-Serologie, T-Kategorie, ggf. Vorbefunde).


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Abbildung 1.

Information des Pathologen bei transurethraler Resektion [modifiziert nach Böhle et al. 1998]

Patientendaten Operateur

� Erstmanifestation

� Rezidivtumor

Angaben bei Rezidivtumor

Ersttumor

Datum der Diagnose: Monat Jahr

Grading (WHO 1973) � G1 � G2 � G3

Grading (WHO 2004) � PUN PMP � Low grade � High grade

T � Ta � Tis � T1 � T2 � T2a � T2b

Vorangegangene endovesikale Therapie � Nein � Ja

Vorangegangene Radiotherapie � Nein � Ja

Vorangegangene Chemotherapie (endoluminal) � Nein � Ja

Vorangegangene Radiochemotherapie � Nein � Ja

Angaben zum jetzigen Tumor

Verdachtsdiagnose

T-Kategorie nach klinischer Beurteilung

PSA-Serologie

1 2 3 4

Lokalisation Blasenhals � � � �

Trigonum � � � �

Seitenwand � � � �

Vorderwand � � � �

Hinterwand � � � �

Fundus � � � �

Urachus � � � �

R L R L


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Fortsetzung Abbildung 1.

1 2 3 4

Seitenangabe Rechts � � � �

Links � � � �

Zentral � � � �

Lokalisation in Divertikel � � � �

Makroskopischer Typ Flach � � � �

Papillär � � � �

Ulzerös � � � �

Verdacht auf Invasion von Nachbarorganen � Nein � Ja

Klinisch Fernmetastasen � Nein � Ja

Klinische R-Klassifikation (nur bei Zystektomie mit Prostatektomie)

Makroskopischer Residualtumor � Nein � Ja

Wenn ja: Lokalisation des Residualtumors � Lokoregionär � Fernmetastasen,

Lokalisation der Fernmetastasen

Mikroskopische Bestätigung

des Residualtumors? � Nein � Ja

Datum Unterschrift


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3. Allgemeine Erläuterungen zur histologischen TypenbestimmungGrundsätzlich gilt für das Typing von Harnblasentumoren, dass immer dann, wenn neben nicht urothelial differen-ziertem Karzinomgewebe Anteile eines invasiven oder In-situ-Urothelkarzinoms nachweisbar sind, dieser Tumor als Urothelkarzinom mit entsprechender „metaplastischer“ Karzinomkomponente klassifi ziert werden sollte. Tabelle 1. zeigt einen Überblick über die WHO-Klassifi kation.

Tabelle 1.

WHO-Klassifikation: Tumoren der Harnblase [Eble et al.

2004]

Urotheliale Tumoren

Invasives Urothelkarzinom 8120/3

Mit plattenepithelialer Differenzierung

Mit glandulärer Differenzierung

Mit trophoblastärer Differenzierung

In Nestern

Mikrozystisch

Mikropapillär 8131/3

Lymphoepitheliom-ähnlich 8082/3

Lymphom-ähnlich

Plasmozytoid

Sarkomatoid 8122/3

Riesenzellig 8031/3

Undifferenziert 8020/3

Nicht invasives Urothelkarzinom

Urotheliales Karzinom in situ 8120/2

Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, high grade 8130/23

Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, low grade 8130/21

Nicht invasiver papillärer urothelialer 8130/1

Tumor mit niedrig malignem Potenzial

Urothelpapillom 8120/0

Urothelpapillom, invertierter Typ 8120/0

Plattenepitheliale Neoplasien

Plattenepithelkarzinom 8070/3

Verruköses Karzinom 8051/3

Plattenepithelpapillom 8052/0

Glanduläre Neoplasien

Adenokarzinom 8140/3

Intestinal

Muzinös 8480/3

Siegelringzellig 8490/3

Klarzellig 8310/3

Villöses Adenom 8261/0

Neuroendokrine Tumoren

Kleinzelliges Karzinom 8041/3

Karzinoid 8240/3

Paragangliom 8680/1

Melanozytäre Tumoren

Malignes Melanom 8720/3

Naevus

Mesenchymale Tumoren

Rhabdomyosarkom 8900/3

Leiomyosarkom 8890/3

Angiosarkom 9120/3

Osteosarkom 9180/3

Malignes fibröses Histiozytom 8830/3

Leiomyom 8890/0

Hämangiom 9120/0

Andere

Hämatopoietische Tumoren und Lymphome

Malignes Lymphom

Plasmozytom 9731/3

Verschiedenartige Tumoren

Karzinom der Sken’schen, Cowper’schen und Littre’schen Drüsen

Metastasen und direkt infiltrierende Tumoren von anderen Organen


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Invasives Wachstum des UrothelkarzinomsDie Festlegung, ob ein invasives Wachstum vorliegt, gehört zu den schwierigsten Entscheidungen in der urologischen Pathologie [Lopez-Beltran und Cheng 2003]. Die Gründe liegen zum einen in der Art und Qualität der entnommenen Probe, zum anderen in den Besonderheiten des Wachstums-verhaltens urothelialer Tumoren. Neben Kauterisierungsar-tefakten erschweren eine tangentiale Schnittführung durch das Tumorgewebe die Beurteilung und insbesondere die Identifi zierung eines invasiven Wachstums. Grundsätzlich gilt, dass ein invasives Urothelkarzinom we-sentlich häufi ger bei einem schlecht differenzierten Karzi-nom zu erwarten ist als bei einem hoch- bis mäßig diffe-renzierten Karzinom.Der Begriff der Mikroinvasion ist beim Urothelkarzinom nicht verbindlich defi niert. Während Farrow und Utz [1982] eine Defi nition von < 5 mm als Invasionstiefe angaben, halten Amin et al. [1996, 1997] eine Defi nition für mikroin-vasives Wachstum von < 2 mm für angemessen.

Vergleich der WHO-Klassifikationen von 1973

[Mostofi et al. 1973] und 2004 [Eble et al. 2004]

WHO 1973 WHO 2004

Papillom Papillom

PUNLMP

Grad 1 Low grade

Grad 2 Low grade (70 %)

High grade (30 %)

Grad 3 High grade

Sonstige Tumoren

Zystadenom 8440/0

Nephroblastom (Wilmstumor) 8960/3

Rhabdoidtumor 8963/3

Keimzelltumoren

Dottersacktumor 9071/3

Seminom 9061/3

Embryonales Karzinom und Teratom 9081/3

Choriokarzinom 9100/3

Klarzelliges Adenokarzinom 8310/3

Erläuterungen zu den neuroendokrinen TumorenKleinzellige Karzinome zählen zu den malignen neuroen-dokrinen Tumoren und leiten sich vom Urothel her. His-topathologisch sind die kleinzelligen Karzinome identisch mit denen der Lunge. Die Prognose ist schlecht, die durch-schnittliche Überlebenszeit beträgt weniger als ein Jahr. Die Erwähnung auch als Anteil urothelialer Tumoren ist wich-tig, da sich die Therapie ändert. Das Paragangliom der Harnblase leitet sich von den para-ganglionären Zellen der Harnblasenwand ab. Es ist histolo-gisch identisch mit Paragangliomen anderer Lokalisation.

Neuere Arbeiten defi nieren für die Abschätzung des Progressionsrisikos bei T1-Karzinomen > 1,5 mm oder > 1 Gesichtsfeld bei 400-facher Vergrößerung als mögliche Unterscheidungskriterien von minimal bzw. ausgedehnt invasiven Urothelkarzinomen [Cheng et al. 1999, van de Aa et al. 2005, Bertz et al. 2011, van Rhijn et al. 2012].


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4. Allgemeine Erläuterungen zum GradingGrading der UrothelkarzinomeDas Grading urothelialer Tumoren ist seit Jahrzehnten ei-nem kontinuierlichen Wandel unterworfen und hat auch mit dem im Jahr 2004 veröffentlichten neuen WHO-Vor-schlag noch keine dauerhaft akzeptierte Form gefunden. Insbesondere die Einführung der neuen Kategorie des „pa-pillären urothelialen Tumors mit niedrig malignem Poten-zial“ ist umstritten, da hiermit eine fünfte Kategorie bei den papillären Tumoren abgegrenzt wird. Morphologisch fällt nach den WHO-Kriterien ein Teil der ehemaligen Ta-, G1-Tumoren in diese Kategorie. In verschiedenen Studien wird diese Tumorkategorie in 5 – 10 % der nicht invasiven papillären Tumoren diagnostiziert. Das Grading der Urothelkarzinome betrifft nur die pa-pillären nicht invasiven und invasiven Karzinome. Die WHO-Klassifi kation 2004 unterscheidet Papillome, papillä-re urotheliale Neoplasien mit niedrig malignem Potenzial (PUNLMP) sowie papilläre nicht invasive Urothelkarzi-nome vom Low- und High-grade-Typ. Die G1-Karzinome der alten WHO-Klassifi kation werden dabei teilweise dem PUNLMP zugerechnet. In der Low-grade-Gruppe sind ebenfalls G1- und ein Teil von G2-Karzinomen zusam-mengefasst. Die High-grade-Gruppe schließt den ande-ren, schlechter differenzierten Teil der G2- und die G3-Karzinome ein. Die Unterteilung der Gradinggruppe 2 entspricht dem Gradingsystem von Malmström et al. [1987]. Die Diskussion über die verschiedenen Grading-systeme ist immer noch im Fluss [Bostwick et al. 1999, Bostwick und Mikuz 2002, Bush und Algaba 2002, Cheng und Bostwick 2000, Cheng et al. 2000, Epstein et al. 1998, Helpap 2002, Jimenez et al. 2000]. Eine endgültige Aus-sage über die klinische Bedeutung und Sinnhaftigkeit des WHO-Gradings von 2004 ist zurzeit noch nicht möglich. Da die zurzeit in der Klinik verwendeten Nonogramme zur Risikostratifi zierung auf dem Grading nach WHO 1973 be-ruhen [Sylvester et al. 2006], sollten die Gradingsysteme von 1973 und 2004 parallel angegeben werden.

Papilläre urotheliale Neoplasie mit niedrig malignem Potenzial (PUNLMP)Papilläre Urotheltumoren mit niedrig malignem Potenzi-al stellen eine Gruppe von papillären Urotheltumoren dar, in die sicher ein Teil der früheren Ta-, G1-Tumoren (nach der WHO-Klassifi kation von 1973) hineinfällt. Diese Tu-moren haben ein minimales Progressionsrisiko, entwi-ckeln aber relativ häufi g Rezidive.Der Nachweis eines invasiven Wachstums schließt bei der Primärdiagnose diese Tumorentität aus. Liegt eine papil-läre urotheliale Neubildung mit den Charakteristika eines Tumors mit niedrig malignem Potenzial vor, aber besteht zugleich eine invasive Komponente, ist die Diagnose ei-nes hochdifferenzierten papillären Urothelkarzinoms zu stellen. Das Risiko, nachfolgend Tumoren mit gleicharti-gem histologischem Bild oder papilläre Urothelkarzinome zu entwickeln, ist erhöht.

Beim Grading von Urotheltumoren müssen folgende Prin-zipien beachtet werden: 1. Streng genommen gilt das Grading nur für papilläre

nicht invasive Tumoren.2. Bei invasiven Karzinomen sollte unbedingt ein Gra-

ding nach WHO 1973 erfolgen (G2 oder G3). Invasive hochdifferenzierte Urothelkarzinome (G1) sollten mit äußerster Zurückhaltung diagnostiziert und die Inva-sivität der Läsion verifi ziert werden.

3. Es sollten nur orthograd getroffene Schleimhautab-schnitte zum Grading verwendet werden.

4. Maßgeblich für das Grading ist der am schlechtesten differenzierte Tumoranteil.

5. Das urotheliale Carcinoma in situ ist immer ein schlecht differenziertes, nicht invasives Karzinom und identisch mit der schweren Dysplasie.


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5. Allgemeine Erläuterungen zum RegressionsgradingBestrahlungen, BCG- oder Chemotherapien hinterlassen am Stroma nach chirurgischer Entfernung von urotheli-alen Neoplasien zytologische und histologische Folgen wie epitheloide und riesenzellige Granulome, lymphozy-täre Infi ltrate (BCG) oder Stromasklerosierung und Ge-fäßobliteration (Bestrahlungen). Im atypischen Urothel sind Kernpyknosen, vermehrt Apoptosen, Schwund von prätherapeutisch prominenten Nukleolen und Mitosen, Absinken bzw. Fehlen des MIB-1-Proliferationsindex, Abfall von molekularbiologischen Faktoren wie p53 etc. nachweisbar. Ein numerisches Regressionsgrading wie bei Prostatakarzinomen wird nicht durchgeführt.

6. Allgemeine Erläuterungen zur anatomischen Ausbreitung vor Therapie/pTNM-Klassifi kation Für Karzinome des Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase wird die anatomische Ausbreitung vor The-rapie durch die TNM/pTNM-Klassifi kation [UICC 2002, UICC 2005, Sobin et al. 2010] beschrieben.

TNM-Klassifi kation von Tumoren des Nierenbeckens (ICD-O C65) und des Ureters (ICD-O C66)T/pT-Klassifi kation(p)TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden(p)T0 Kein Anhalt für Primärtumor

(p)Ta Nicht invasives papilläres Karzinom(p)Tis Carcinoma in situ

(p)T1 Tumor infi ltriert subepitheliales Bindegewebe(p)T2 Tumor infi ltriert Muskularis(p)T3 Nierenbecken: Tumor infi ltriert durch die Mus-

kulatur in das peripelvine Fettgewebe oder Nie-renparenchym Ureter: Tumor infi ltriert durch die Muskulatur in das periureterale Fettgewebe

(p)T4 Tumor infi ltriert Nachbarorgane oder durch die Niere in das perirenale Fettgewebe

Erfordernisse für pTpTa, pTis, pT1, pT2 oder pT3Histopathologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopischen Tumornachweis an den Resektionsrän-dern (mit oder ohne mikroskopisch tumorfreien Resekti-onsrändern)pT4Histologischer Nachweis der Invasion von perirenalem Fettgewebe oder benachbarter Organe (zu denen auch das Peritoneum parietale zählt)

N/pN-Klassifi kation(p)NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt

werden(p)N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen(p)N1 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm

oder weniger in größter Ausdehnung (p)N2 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr

als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

(p)N3 Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

Erfordernisse für pNpN0 Histologische Untersuchung von mindestens

acht tumorfreien LymphknotenpN1 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in

einem regionären LymphknotenpN2 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in

einem solitären Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdeh-nung, oder histologische Bestätigung von Meta-stasen in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

pN3 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdeh-nung

pM-Klassifi kation(p)M0 Keine Fernmetastasen (nur bei Obduktionsfäl-

len)(p)M1 Fernmetastasen

Erfordernisse für pM1Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nach-weis von Fernmetastasen


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Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation von Nierenbecken und Harnleiter [7. Auflage, Sobin et al. 2010]

Primärtumor TNM pTNM

Primärtumor kann nicht beurteilt werden � TX � pTX

Kein Anhalt für Primärtumor � T0 � pT0

Nicht invasives papilläres Karzinom � Ta � pTa

Carcinoma in situ („flat tumour“) � Tis � pTis

Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe � T1 � pT1

Tumor infiltriert Muskularis � T2 � pT2

Nierenbecken

Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das peripelvine Fettgewebe oder Nierenparenchym � T3 � pT3

Ureter

Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das periureterale Fettgewebe � T3 � pT3

Tumor infiltriert Nachbarorgane oder durch die Niere in das perirenale Fettgewebe � T4 � pT4

Regionäre Lymphknoten

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden � NX � pNX

Keine regionären Lymphknotenmetastasen � N0 � pN0

Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung � N1 � pN1

Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in � N2 � pN2

größter Ausdehnung oder in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung � N3 � pN3

Fernmetastasen

Keine Fernmetastasen � M0

Fernmetastasen � M1 � pM1


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Klinische Stadiengruppierung

T M0 M1

N0 N1, N2, N3

Ta 0a – –

Tis 0is – –

T1 I IV IV

T2 II IV IV

T3 III IV IV

T4 IV IV IV

Erläuterungen Wenn T0 oder TX– sofern M1: Stadium IV– sofern M0N1–3: Stadium IV– sofern T4N0M0: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt

Wenn M0– sofern T1N0: Stadium I – sofern T4N0: Stadium IV– sofern N1–3: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt

Wenn NX– sofern M1: Stadium IV– sofern TaM0 oder TaMX: Stadium 0a– sofern TisM0 oder TisMX: Stadium 0is– sofern T1M0 oder T1MX: Stadium I– sofern T4: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt

Defi nitive StadiengruppierungFür die defi nitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre Lymphknoten pT und pN maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die defi nitive Stadien-gruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der patholo-gischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Be-rücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist.

Definitive Stadiengruppierung

T Gesamt-M0 Gesamt-M1

pN0 pN1–3

pTa 0a – –

pTis 0is – –

pT1 I IV IV

pT2 II IV IV

pT3 III IV IV

pT4 IV IV IV

ErläuterungenWenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0– sofern Gesamt-M1: Stadium IV– sofern pN1–3: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt

Wenn Gesamt-M0– sofern pTapN0: Stadium 0a– sofern pTispN0: Stadium 0is– sofern pT4: Stadium IV– sofern pN1–3: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt

Wenn pNX und NX– sofern pTapN0: Stadium 0a– sofern pTispN0: Stadium 0is– sofern Gesamt-M1: Stadium IV– sofern pT4Gesamt-M0: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt


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TNM-Klassifi kation von Tumoren der Harnblase (ICD-O C67) T/pT-Klassifi kation(p)TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden(p)T0 Kein Anhalt für Primärtumor

(p)Ta Nicht invasives papilläres Karzinom(p)Tis Carcinoma in situ („fl at tumour“)

(p)T1 Tumor infi ltriert subepitheliales Bindegewebe(p)T2 Tumor infi ltriert Muskulatur (p)T2a Tumor infi ltriert oberfl ächliche Musku-

latur (innere Hälfte) (p)T2b Tumor infi ltriert tiefe Muskulatur

(äußere Hälfte)(p)T3 Tumor infi ltriert perivesikales Fettgewebe (p)T3a Mikroskopisch (p)T3b Makroskopisch (extravesikaler Tumor)(p)T4 Tumor infi ltriert Prostata, Uterus, Vagina oder

Becken- oder Bauchwand (p)T4a Tumor infi ltriert Prostata, Uterus oder

Vagina (p)T4b Tumor infi ltriert Becken- oder Bauch- wand

Erfordernisse für pTpTa, pTis, pT1, pT2 oder pT3Histopathologische Untersuchung eines partiellen oder totalen Zystektomiepräparates ohne makroskopischen Tu-mornachweis an den Resektionsrändern (mit oder ohne mikroskopischen Tumornachweis).Problematisch ist die Klassifi kation von Blasentumoren nach einer transurethralen Resektion. Die Bedingungen für eine Klassifi kation nach pT können nur im Falle einer kompletten Tumorresektion als erfüllt angesehen werden. Das bedeutet, dass jegliches makroskopisch sichtbares Tu-morgewebe aus der danach makroskopisch tumorfreien benachbarten Blasenwand (tief und lateral) entfernt wer-den muss. Wenn diese zusätzlich entfernten und separat eingesandten Gewebeproben histologisch tumorfrei sind, kann eine komplette Resektion angenommen werden. Nur bei solchen Patienten können die Kategorien pTaNXM0 oder pT1NXM0 als „pathologisch“ (p) angesehen werden.

pT4Histologischer Nachweis der Invasion von jedem der Fol-genden: Prostata, Uterus, Vagina, Beckenwand, Bauch-wand, Dünndarm, Samenblasen, Peritoneum

N/pN-Klassifi kation(p)NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt

werden(p)N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen(p)N1 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm

oder weniger in größter Ausdehnung (p)N2 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr

als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

(p)N3 Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

Erfordernisse für pNpN0 Histologische Untersuchung von mindestens acht

tumorfreien LymphknotenpN1 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in ei-

nem regionären LymphknotenpN2 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in

einem solitären Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder histologische Bestätigung von Metastasen in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

pN3 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdeh-nung

pM-Klassifi kation(p)M0 Keine Fernmetastasen(p)M1 Fernmetastasen

Erfordernisse für pM1Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nach-weis von Fernmetastasen.


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Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation von Harnblase [7. Auflage, Sobin et al. 2010]

Primärtumor TNM pTNM

Primärtumor kann nicht beurteilt werden � TX � pTX

Kein Anhalt für Primärtumor � T0 � pT0

Nicht invasives papilläres Karzinom � Ta � pTa

Carcinoma in situ („flat tumour“) � Tis � pTis

Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe � T1 � pT1

Tumor infiltriert Muskularis � T2 � pT2

Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte) � T2a � pT2a

Tumor infiltriert tiefe Muskulatur (äußere Hälfte) � T2b � pT2b

Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe � T3 � pT3

Mikroskopisch � T3a � pT3a

Makroskopisch (extravesikaler Tumor) � T3b � pT3b

Tumor infiltriert Prostata, Uterus, Vagina, Becken- oder Bauchwand � T4 � pT4

Tumor infiltriert Prostata, Uterus oder Vagina � T4a � T4a

Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand � T4b � pT4b

Regionäre Lymphknoten

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden � NX � pNX

Keine regionären Lymphknotenmetastasen � N0 � pN0

Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung � N1 � pN1

Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm � N2 � pN2

in größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm

in größter Ausdehnung

Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung � N3 � pN3

Fernmetastasen

Keine Fernmetastasen � M0

Fernmetastasen � M1 � pM1


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Klinische Stadiengruppierung

T M0 M1

N0 N1, N2, N3

Ta 0a – –

Tis 0is – –

T1 I IV IV

T2 II IV IV

T3 a, b III IV IV

T4 a III IV IV

T4 b IV IV IV

Definitive Stadiengruppierung

T Gesamt-M0 Gesamt-M1

pN0 pN1–3

pTa 0a – –

pTis 0is – –

pT1 I IV IV

pT2 II IV IV

pT3 a, b III IV IV

pT4 a III IV IV

pT4 b IV IV IV

Erläuterungen Wenn T0 oder TX– sofern M1: Stadium IV– sofern M0N1–3: Stadium IV– sofern T4N0M0: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt

Wenn M0– sofern TaN0: Stadium 0a– sofern TisN0: Stadium 0is– sofern T1N0: Stadium I – sofern T4aN0: Stadium III– sofern T4bN0: Stadium IV– sofern N1–3: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt

Wenn NX– sofern M1: Stadium IV– sofern TaM0 oder pTaM0: Stadium 0a– sofern TisM0 oder pTisM0: Stadium 0is– sofern T1M0 oder pT1M0: Stadium I– sofern T4aM0: Stadium III– sofern T4bM0: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt

Defi nitive StadiengruppierungFür die defi nitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primär-tumor und regionäre Lymphknoten pT und pN maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die defi nitive Stadiengruppierung herange-zogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestell-ten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituati-on festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist.

ErläuterungenWenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0– sofern Gesamt M1: Stadium IV– sofern pN1–3: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt

Wenn Gesamt-M0– sofern pTapN0: Stadium 0a– sofern pTispN0: Stadium 0is– sofern pT4a N0: Stadium III– sofern pT4b N0: Stadium IV– sofern pN1–3: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt

Wenn pNX und NX– sofern pTaGesamt-M0: Stadium 0a– sofern pTisGesamt-M0: Stadium 0is– sofern pT1Gesamt-M0: Stadium I– sofern Gesamt-M1: Stadium IV– sofern pT4a Gesamt-M0: Stadium III– sofern pT4b Gesamt-M0: Stadium IV– sonst: Stadium unbestimmt

pT Die Kategorie pTa sollte nur vergeben werden, wenn ausreichend Grund- und Randbiopsien vorliegen.


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Bei unklarer Situation ist der Befund bei bioptischem Mate-rial mit der Beifügung „mindestens“ zu versehen. Die Kate-gorie T1 wird in den aktuellen TNM-Klassifi kationen nicht unterteilt. In der Literatur wird jedoch auch eine Untertei-lung in (p)T1a und (p)T1b vorgenommen. Hier entspricht die Kategorie (p)T1a der Infi ltration bis einschließlich in die Muscularis mucosae und die Kategorie (p)T1b einer Tumor-infi ltration jenseits der Lamina muscularis mucosae bis zur Lamina muscularis propria. Alternativ kann auch eine semi-quantitative oder morphometrische Analyse mit dem diskri-minierenden Wert von 1,5 mm angewendet werden [Cheng et al. 1999]. Ein weiterer Vorschlag ist die Quantifi zierung des invasiven Anteils in < 1HPF und > 1 HPF [van de Aa et al. 2005, Bertz et al. 2011]. Welche Methode bei der Un-terteilung der Stadien angewandt wird, sollte unbedingt mit dem Urologen abgesprochen werden. Eine direkte Infi ltration des distalen Ureters wird über die Tiefe der Invasion in angrenzende Organe klassifi ziert.Einige Harnblasenkarzinome zeigen eine assoziierte In-situ-Komponente mit Ausbreitung in Prostatagänge oder Drüsen der Prostata ohne direkte Infi ltration in die Prostata. Diese Karzinome werden nicht T4 verschlüsselt, sondern sollten entweder mit der Silbe „is“, z. B. T2 (is), „is pu“ (Ausbrei-tung in die prostatische Harnröhre) oder „is pd“ (Ausbrei-tung in Prostatadrüsen), z. B. T2 (is pu) oder T2 (is pd), dokumentiert werden.Eine Infi ltration eines primären Harnblasenkarzinoms in die prostatische Harnröhre wird nur bei eindeutiger Invasion in die Prostata mit T4/pT4 klassifi ziert.Die Infi ltration der Samenblasen sollte mit T4a verschlüsselt werden. Eine Infi ltration der Lamina muscularis mucosae

ist nicht gleichzusetzen mit einer Infi ltration der Musku-laris, die sich auf die Lamina muscularis propria bezieht. Auch entspricht eine Infi ltration ins Fettgewebe nicht immer einer extravesikalen Ausbreitung, da Fettgewebe in allen Schichten der Harnblase vorkommen kann.Neben den Beckenlymphknoten zählen auch die inguinalen Lymphknoten zu den regionären Lymphknoten der Urethra, wobei die Seitenlokalisation für die pN-Klassifi kation ohne Belang ist. Seit der TNM-Klassifi kation von 1997 existiert eine eigene Klassifi kation bei primären Tumoren der Harnröhre für Uro-thelkarzinome der Prostata bzw. der prostatischen Urethra. Die direkte Ausbreitung eines Karzinoms in der Harnblase im Bereich der Ostien wird klassifi ziert durch die Tiefe der größten Invasion in eines der involvierten Nachbarorgane. Bei mehreren synchronen Tumoren des Nierenbeckens und des Ureters wird der Tumor mit der höchsten T-Kategorie klassifi ziert und wenn möglich die Anzahl der Tumoren an-gegeben, z. B. T2 (m) oder T3 (2), entsprechend zwei Pri-märtumoren, von denen mindestens einer die T3-Kriterien erfüllt [Rouprêt et al. 2011].Bei synchronen Tumoren des Nierenbeckens und der Harn-blase erfolgt die Klassifi kation unabhängig und getrennt für beide Tumoren (siehe auch neueste tumorbiologische Differenzen) [Hofstädter 2009]. Dies gilt auch für die Prog-nose von T3-Karzinomen des Ureters. Sie ist schlechter als die des Nierenbeckens und entspricht T4-Karzinomen des Nierenbeckens, weshalb Ureter und Nierenbecken separat analysiert werden sollten.Bei multifokalen Tumoren von Nierenbecken und Harnleiter mit Ta- und Tis-Tumoren sollte Tis klassifi ziert werden.


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SPEZIELLE ERLÄUTERUNGEN

Spezielle Erläuterungen zu B.1ZytologieDie rein zytomorphologische Untersuchung von Urin be-sitzt eine hohe Spezifi tät, jedoch weist sie bei hochdiffe-renzierten papillären Neoplasien des Urothels eine geringe Sensitivität auf [Bastacky et al. 1999, Jensen und Cohen 2004, Malik und Murphy 1999]. Provokationsurin weist den großen Vorteil auf, dass dessen Untersuchung einfach durchführbar ist und ohne Weiteres wiederholt werden kann. Gezielt entnommene Spülfl üssigkeiten oder Kathe-terurin enthalten mehr und besser erhaltene Urothelien als Spontanurin (vor allem bei Frauen). Dabei abgerissene, papillär erscheinende, regelrechte Urothelverbände bergen die Gefahr falsch positiver Tumordiagnosen.Essenziell für die zytologische Diagnostik von Urin oder Spülfl üssigkeiten ist, dass seitens der Kliniker eine Infor-mation erfolgt, auf welche Art und Weise und an welcher Stelle des Harntraktes das zu untersuchende Material ge-wonnen wurde [Jensen und Cohen 2004].

Erläuterungen zu B.1.1 MaterialentnahmeMorgenurin ist für zytologische Untersuchungen ungeeig-net, da er meist nur noch autolytische Urothelien enthält. Sogenannter Provokationsurin, der nach dem Trinken von viel Flüssigkeit gelassen werden kann, eignet sich am besten für die Zytodiagnostik des Urothels.Gezielte Spülungen der Nierenbecken, der Ureteren oder der Harnblase erfolgen mit isotoner Kochsalzlösung. Diese Flüssigkeiten müssen unmittelbar nach ihrer Gewinnung weiterverarbeitet werden. Das heißt, dass die enthaltenen Zellen sofort einer alkoholischen Fixation zugeführt wer-den müssen, da sie ansonsten schnell autolytisch werden.Nativ oder durch Katheterspülung gewonnener Urin soll-te im Volumenverhältnis 1 : 1 in 50–70%iger Alkohollö-

sung erfolgen, da dadurch der Erhaltungszustand von zellulären Bestandteilen, insbesondere von DNA, RNA und Proteinen, besser ist [Jensen und Cohen 2004]. Begleitende Makrohämaturie, Harnwegsinfektionen, Harn-steinleiden etc. schränken die Spezifi tät durch falsch-positive Ergebnisse ein [Jensen und Cohen 2004, Stella et al. 2000].

Erläuterungen zu B.1.1 Materialbehandlung Ziel ist eine sofortige Fixation der enthaltenen Zellen, ent-weder• durch Zentrifugation des gesamten Volumens für fünf

Minuten bei 500 g und anschließende Fixation des Se-diments in 20 ml 70%igem Alkohol für mindestens 20 Minuten (empfehlenswert, kann auch durch den Einsender erfolgen) oder

• durch Mischen des Urins mit demselben Volumen 96%igen Alkohols (weniger empfehlenswert);

• von dem neuerlichen Sediment (fünf Minuten bei 500 g) können entweder

• zwei Ausstriche (bei deutlich sichtbarem Sediment) oder

• Zytozentrifugationspräparate (bei kaum sichtbarem Sediment) hergestellt werden (z. B. Rontina von Het-tich).

Für Details siehe: Böcking et al. [2005].

Möglich ist auch eine alkoholische Sprayfi xation von Se-dimentausstrichen oder Zytozentrifugaten unfi xierter Zel-len. Stempeltechniken erlauben Abdrücke von an Filtern haftenden Zellen direkt auf Objektträger.Die am häufi gsten angewandte und empfehlenswerteste Färbung ist die nach Papanicolaou [Jensen und Cohen 2004, Papanicolaou und Marshall 1945]. Diese existiert auch als Schnellfärbung für eine intraoperative zytologi-sche Schnelldiagnostik.


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Erläuterungen zu B.1.5 Mikroskopische BearbeitungNeue Techniken wie immunzytochemische Untersu-chung oder FISH (UroVysion) können zusätzlich zur zy-tologischen Diagnostik angewandt werden.Ein neuer Test zum Nachweis von Zellen papillärer Uro-thelkarzinome ist NMP22, der, in verschiedenen Studien geprüft, eine deutlich höhere Sensitivität aufweist als die konventionelle Zytologie bei gleicher Spezifi tät [Moonen et al. 2005, Ponsky et al. 2001, Poulakis et al. 2001]. Daneben gibt es eine Reihe von anderen Techniken, die hier nicht näher erläutert werden sollen.

Erläuterungen zu B.1.6 Mikroskopische BegutachtungFür die urinzytologische Befundung ist die Differenzie-rung von Urothelneoplasien in zwei große Gruppen hilf-reich. Tumoren, die aus mikroskopisch weitgehend nor-mal erscheinendem Urothel bestehen, sind von solchen zu unterscheiden, die von einem zytomorphologisch deutlich als maligne erkenntlichen Urothel bedeckt wer-den. Flache urotheliale Neoplasien zeigen in der Regel an

der Oberfl äche stark atypisches Urothel, während papillä-re Karzinome oft nur leichte bis mäßige bis schwere Zell-atypien aufweisen. Anhand dieser abgeschilferten, stark atypischen Urothelien sind die zytologischen Diagnosen von hochmalignen invasiven Karzinomen, schweren Dys-plasien bzw. In-situ-Karzinomen zu stellen. Die Sensitivi-tät und Spezifi tät liegt bei über 95 % [Rübben et al. 1989].Papillome und niedrig maligne Urothelkarzinome sind dagegen schwer oder gar nicht exakt zytologisch zu er-kennen und werden oft als suspekte Urothelien mit dem Verdacht auf Malignität diagnostiziert. Nach präoperati-ver BCG- oder Chemo- bzw. Strahlentherapie wird oft der Verdacht auf Tumorzellen geäußert. In diesen Fällen ist unbedingt ein Kontakt zwischen Urologen und Patholo-gen zu suchen [Helpap et al. 1994, Griesser 2002].

Differenzialdiagnostische Raritäten sind plattenepithelia-le Differenzierungen bzw. Metaplasien in Urothelkarzino-men (5 %), drüsige (2 %) und kleinzellige neuroendokri-ne Differenzierungen. Ferner sind Zellen in die Harnblase eingebrochener Karzinome, z. B. aus Dickdarm, Prostata oder Uterus, zu beachten.


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Zytologische Merkmale maligner Urothelzellen – geringe Kernatypien[nach Griesser 2002]

• Geringe Hyperchromasie der Zellkerne

• Gering vergröbertes, gleichmäßig verteiltes Chromatin

• Geringe Verschiebung der Kernplasmarelation

• Im Spontanurin gesteigerter Urothelzellgehalt

Zytologische Merkmale maligner Urothelzellen – mäßige bis starke Kernatypien[nach Griesser 2002]

• Mittlere bis starke Hyperchromasie der Zellkerne

• Scholliges, unregelmäßig verteiltes Chromatin

• Mittlere bis starke Kernpleomorphie

• Stark verschobene Kernplasmarelation

• Nukleolen in einigen bis vielen Tumorzellen

• Im Spontanurin gesteigerter Gehalt atypischer Zellen

Bedeutung der vergleichenden Betrachtung zystoskopischer und zytologischer Befunde [nach Griesser 2002]

Zystoskopie Zytologie Interpretation

Papillärer Tumor Keine atypischen – Papillom

Zellen – PUNLMP

– Papilläres Karzinom, low grade (G1)

Papillärer Tumor Suspekter/positiver – Papilläres Karzinom

Befund – Moderate grade (G2)

– Hochmalignes papilläres

Karzinom, high grade,

ggf. mit Cis

Kein Tumor Suspekter/positiver – Carcinoma in situ (Cis)

Befund – Karzinom in Ureter/Nierenbecken


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Erläuterungen zu B.2

Erläuterungen zu B.2.1Aus den transurethralen Biopsien ergibt sich neben der Malignitätsdiagnose die Indikation zur weiteren Behand-lung, abhängig von dem Grading, der Invasionstiefe und dem Vorhandensein weiterer Läsionen, z. B. in zusätz-lichen Biopsien aus eventuell vorhandenen suspekten Schleimhautarealen, die durch die Chromoendoskopie (photodynamische Diagnostik) oder andere Methoden besser sichtbar gemacht werden können. Diese Tech-niken verbessern die Sensitivität in der Detektion sehr kleiner papillärer Tumoren oder fl acher urothelialer Läsi-onen [Buchumensky et al. 1998, Durek und Jocham 2003, Frimberger et al. 2001, Grossman et al. 2005, Halling et al. 2000, Obermann et al. 2003, Riedl et al. 2001, Sauter et al. 1993, Sauter et al. 1997, Sauter und Mihatsch 1998, Sauter et al. 2002, Schmidbauer et al. 2004, Zaak et al. 2001].

Flache UrothelläsionenDazu gehören die fl ache Urothelhyperplasie, reaktive Atypie, urotheliale Atypie unbekannter Signifi kanz, Dys-plasie und das Carcinoma in situ.– Die reaktive (entzündliche) urotheliale Atypie kann

bei akuten oder chronischen Entzündungen gleich welcher Ursache auftreten.

– Eine urotheliale Atypie unbekannter/unklarer biolo-gischer Signifi kanz könnte theoretisch diagnostiziert werden, wenn das Maß reaktiver zytologischer Alte-rationen überschritten wird, sodass eine Dysplasie nicht ausgeschlossen werden kann. Die Gefahr dieser rein deskriptiven Kategorie ist, dass sie zum „Waste Basket“ für Läsionen wird, bei denen der Pathologe zögert, sich zwischen reaktiver Atypie und Dysplasie festzulegen. Klinische Konsequenz dieser Diagnose ist, dass eine zeitnahe zystoskopische Kontrolle nach

drei bis sechs Monaten (bevorzugt mit photodynami-scher Diagnostik) sowie urinzytologische Untersu-chungen erfolgen, um ein Carcinoma in situ auszu-schließen.

– Die urotheliale Dysplasie (niedriggradige intrauro-theliale Neoplasie) ist in ihrer Wertigkeit als präneo-plastische Läsion einzustufen. Hierfür spricht ihr vorwiegendes Auftreten in Harnblasen mit malignen urothelialen Tumoren, während sie in tumorfreien Blasen relativ selten anzutreffen ist. Die Häufi gkeits-angaben zur Urotheldysplasie schwanken zwischen 22–86 % und erreichen bei invasiven Karzinomen zum Teil 100 %. Wenngleich es molekularpathologi-sche Hinweise gibt, dass die urotheliale Dysplasie der Vorläufer von wenigstens einem Teil der Urothelkar-zinome ist, ist ihr biologisches Potenzial noch weit-gehend ungeklärt. Es scheint, als ob bei bekanntem Urothelkarzinom das Auftreten von Dysplasien das Rezidivrisiko und die Gefahr des Progresses erhöht. Jedoch entwickelten auch bei primär isolierter Dys-plasie fast 20 % der Patienten im weiteren Verlauf ein Carcinoma in situ oder ein invasives Karzinom.

– Das Carcinoma in situ des Urothels (hochgradige intraurotheliale Neoplasie) umfasst nach der neuen Defi nition auch den größten Teil der Fälle, die früher als mittelschwere Dysplasie eingestuft wurden, sowie praktisch alle Fälle der früheren schweren Dyspla-sie. Typisch für das Carcinoma in situ ist, dass nicht zwingend ein kompletter Schichtungsverlust vorlie-gen muss.

Mehr als 90 % der Carcinoma in situ fi nden sich bei Pati-enten mit papillären Karzinomen bzw. mit invasiven Kar-zinomen. Nur 10 % werden primär diagnostiziert bzw. entstehen de novo. Klinische Verlaufsstudien haben ge-zeigt, dass bis zu 80 % der Cis der Harnblase einen Pro-gress zu einem invasiven Karzinom entwickeln (T1G3).


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Erläuterungen zu B.2.2Informationen an den Pathologen können am besten un-ter Verwendung eines Formblattes übermittelt werden (Abbildung 1.).

Erläuterungen zu B.2.3 Makroskopischer BefundBei Biopsien werden die Anzahl und die Größe der Biop-sien registriert. Bei mehr als drei Proben in einem Gefäß werden die kleinste und die größte Biopsie ausgemessen. Falls eine papilläre Oberfl äche erkennbar ist, wird diese vermerkt. Gewebsspäne einer TUR der Blase werden immer gewo-gen und sollten komplett eingebettet werden. Bei inkom-pletter Einbettung richtet sich das weitere Vorgehen nach dem histologischen Befund. Es sollte im Befund immer angegeben werden, wie viel Prozent der gesamten Späne untersucht wurden. Von jedem Block werden zunächst zwei Stufen hergestellt.

Erläuterungen zu B.2.4 Mikroskopischer BefundFindet sich bei inkomplett eingebetteten Spänen histolo-gisch ein Tumor ohne Invasion oder fehlt die Muscularis propria, empfi ehlt es sich, die verbliebenen Späne voll-ständig einzubetten (Abbildung 2.). Fehlt auch nach voll-ständiger Einbettung des Gewebes die Muskulatur, muss dies in der Begutachtung insbesondere bei invasiven Tu-moren ausdrücklich erwähnt werden! Eine Ausdehnung eines Carcinoma in situ in von Brunn’sche Epithelnester ist zu dokumentieren, da dies als Kontraindikation für eine topische Therapie diskutiert wird. Das genaue Ausmaß der Beteiligung der prostati-schen Urethra (Oberfl ächenepithel versus prostatische Gänge versus Stromainvasion) ist aus therapeutischen und prognostischen Gründen zu dokumentieren.

Erläuterungen zu B.2.5DokumentationDie pathologisch-anatomischen Befunde sind zweck-mäßigerweise unter Verwendung eines Formblattes zu dokumentieren (Abbildung 3.).

Abbildung 2.

Aufarbeitungsrichtlinien für TUR-Späne der Harnblase

Aufarbeitungsrichtlinien für TUR-Späne der Harnblase

Gewicht der TUR-Späne

< 6 g

Immer komplette Einbettung Detrusorinvasion +

Palliative Resektion +

Inkomplett möglich

pTis +, pTa +, pT1–

Detrusorinvasion –

Rest komplett

Kein Detrusornachweis

Rest komplett

> 6 g


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Abbildung 3.

Pathohistologisches Gutachten bei Harnblasenkarzinomen/transurethrale Resektion – Minimalprogramm[modifiziert nach Böhle et al. 1998]. Bei multiplen Tumoren ist der am weitesten fortgeschrittene Tumor zu dokumentieren!

Patientendaten

1. Zahl der Tumoren E-Nr.

2. Angaben zur R-Klassifikation F = Tumorfrei T = Tumorbefall X = Nicht untersucht

a) Befunde an Resektionsflächen

Tumorgrund � � �

Seitliche Randproben � � � b) Falls verbindliche Aussagen über die klinische R-Klassifikation vorliegen:

Definitive R-Klassifikation � 0 = Kein Residualtumor

1 = Nur mikroskopischer Residualtumor (R1)

2 = Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch nicht bestätigt (R2a)

3 = Makroskopischer Residualtumor, auch mikroskopisch bestätigt (R2b)

Falls Residualtumor, Lokalisation N = Nein J = Ja

Lokoregionär � � Fernmetastasen � �

3. T-Klassifikation

� Ta � Tis � T1 � T2 � T2a � T2b � T3a � T3b

Muskulatur im Resektat enthalten � Nein � Ja

Trennung der Proben in äußere und innere Muskulatur � Nein � Ja

4. Histologischer Typ (WHO)

� Urothelkarzinom in situ 8120/2

� Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, low grade 8130/21

� Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, high grade 8130/23

� Invasives Urothelkarzinom 8120/3

� Sonstige


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5. Histologischer Differenzierungsgrad

Grading (WHO 1973) � G1 � G2 � G3 � GX

Grading (WHO 2004) � PUNLMP � Low grade � High grade

6. Klinisch angegebene Lokalisation C67

7. Gefäßinvasion

Lymphgefäßinvasion � Ja � Nein � Nicht untersucht � Unbekannt

Veneninvasion � Ja, makroskopisch (V2)

� Ja, mikroskopisch (V1) � Nein � Nicht untersucht � Unbekannt

8. Zusätzliche Angaben

Carcinoma in situ in Brunn’schen Epithelnestern

Infiltration der Muscularis mucosae

9. Assoziierte Harnblasenveränderungen

� Dysplasie � Ja � Nein � Nicht untersucht � Unbekannt

� Carcinoma in situ

� Ausmaß der Entzündung

Datum Unterschrift


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Abbildung 4.

Diagnostik von nicht invasiven papillären Urothelneoplasien

Bei mittlerer Vergrößerung bietet der Tumorden Eindruck eines überwiegenden Musters von:

PUNLMP oder nicht invasives

papilläres Urothelkarzinom, low grade

Leicht erkennbare Variabilität

von architektonischen und

zytologischen Parametern

Nein Ja

PUNLMP Nicht invasives, papilläres Nicht invasives, papilläres

Urothelkarzinom, low grade Urothelkarzinom, high grade

Ordnung von architektonischen

und zytologischen Parametern

Unordnung von architektonischen

und zytologischen Parametern

Erläuterungen zu B.2.6Kein Tumornachweis Sampling error?• Zystitis zystica, granulomatöse chronische Zystitis • TUR-Granulome, Atypien mit unklarer Bedeutung,

glanduläre Metaplasien, myofi broblastäre Proliferatio-nen, postoperativer Spindelzellknoten, fi bröser Polyp

• Metaplasien und viele andere (siehe TUR)Die transurethrale Resektion erlaubt nur die Unterschei-dung zwischen Ta, T1 und T2. Die endgültige pT-Klassifi ka-tion kann nur an der Zystektomie erfolgen. Eine Infi ltration der Lamina muscularis mucosae ist nicht gleichzusetzen

mit einer Infi ltration der Muscularis, die sich auf die Lami-na muscularis propria bezieht.

Bei Harnblasenbiopsien, die keine urotheliale Bedeckung aufweisen und keine tumorösen Infi ltrate im Stroma ent-halten, sollte bei der Aussage zur Dignität nur die For-mulierung „Kein Nachweis eines invasiven Karzinoms“ gewählt werden, da ein Carcinoma in situ (vom „Denu-ding-Typ“) nicht ausgeschlossen werden kann. Eine Aus-sage wie „Kein Anhalt für Malignität“ würde hier zu weit gehen.


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Abbildung 5.

Flussdiagramm zur Entwicklung von Low- und High-grade-Karzinomen der Harnblase [modifiziert nach Eble et al. 2004]

Putative Model of Bladder Cancer Development

normal

noninvasive

invasive

genetically stable

genetically unstable

hyperplasia

pTa G 1/2

low grade

pT2–4

pT1

high grade

pTa

G2/3

stable

dysplasia

unstable

normal

urothelium


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Unterteilung von T1 In der WHO-Klassifi kation [Eble et al. 2004] und vor-angegangener Literatur werden bei den T1-Tumoren der Harnblase unterschieden: 1. zwischen einer Infi ltration der Lamina propria ober-

halb der Muscularis mucosae, 2. einer Infi ltration der Lamina muscularis mucosae

und 3. einer Infi ltration über die Lamina muscularis mucosae

hinaus. Die Kategorien werden mit T1a, 1b und 1c bezeichnet [Angulo et al. 1995, Angulo und Lopez 1997, Eble et al. 2004, Helpap 2002]. Hilfreich bei der Abgrenzung T1a und T1b ist der Nachweis des Palisading des atypischen Urothels. Bei Infi ltration der Lamina muscularis muco-sae ist das Palisading aufgehoben und die Zytokeratin-expression 34ßE12 ist nicht mehr nur auf die basale Urothelschicht beschränkt, sondern wird diffus. Die Re-zidivrate nimmt ab (p)T1b zu [Helpap und Köllermann 1999, 2000a, 2000b, Helpap 2002]. Alternativ ist auch eine morphometrische Analyse mit dem diskriminieren-den Wert von 1.5 ((p)T1a/1b) oder die semiquantitative Abschätzung des Ausmaßes der Tumorinfi ltration (< 1 HPF oder > 1 HPF) anzuwenden [Cheng et al. 1999, van de Aa et al. 2005, van Rhijn et al. 2012, Bertz et al. 2011].

Wenn das zu untersuchende Material keine Muskula-tur enthält, sollte T1 angewandt werden. Jedoch muss der Kliniker darüber benachrichtigt und eine Rebiopsie empfohlen werden.

Eine Unterscheidung zwischen T2a und T2b im TUR-Material kann nur erfolgen, wenn im eingesandten Ma-terial eine klare Trennung zwischen äußerer und inne-rer Muskulatur vorliegt, ansonsten erfolgt T2.


Erläuterungen zu B.4.1 MaterialbehandlungAlternativ kann die nicht eröffnete Harnblase mit For-malin aufgefüllt werden, ehe sie im Ganzen fi xiert wird.

Erläuterungen zu B.4.4 Makropräparation (Zuschneiden)Da ein Urothelkarzinom auch per continuitatem durch die Harnblasenwand oder über das perivesikale Fettge-webe in die Prostata einwachsen kann („echtes“ pT4a), was mit einer noch schlechteren Prognose verbunden ist, sollte zur Abklärung des Ausbreitungsweges eines Uro-thelkarzinoms in die Prostata die Urethra median und beidseits paramedian in Längsrichtung (möglichst Groß-fl ächenschnitte) zugeschnitten werden. Bei der radika-len (Zysto-)Prostatektomie muss ganz bewusst auch das Urothel der prostatischen Urethra angesehen werden.

Erläuterungen zu B.4.6 Die Dokumentation sollte am besten anhand eines Form-blattes erfolgen (Abbildung 6.).


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Abbildung 6.

Pathohistologisches Gutachten bei Harnblasenkarzinomen/Zystektomie/Ureterektomie/Nephroureterektomie – Minimalprogramm [modifiziert nach Böhle et al. 1998]

Name des Patienten Geburtsdatum

Eingangsnummer Einsender

Eingangsdatum Ausgangsdatum

Untersuchungsmaterial

� T = Totale Zystektomie � P = Partielle Zystektomie � A = Andere

� U = Ureterektomie � N = Nephroureterektomie

Klartext:

1. Lokalisation des Primärtumors C O � � � � Harnblase

� Ureter rechts � Ureter links

� Nierenbecken rechts � Nierenbecken links

Nähere Angaben bei Harnblasenkarzinom Tumorbefallen Tumorfrei

Blasenhals � �

Trigonum � �

Seitenwand rechts � �

Seitenwand links � �

Vorderwand � �

Hinterwand � �

Fundus � �

Ureterostium rechts � �

Ureterostium links � �

Urachus � � Divertikel � �


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2. Histologischer Tumortyp � � � � / � �

Invasives Urothelkarzinom 8120/3 Plattenepithelkarzinom 8070/3

Plattenepithelialer Differenzierung Verruköses Karzinom 8051/3

Glandulärer Differenzierung Plattenepithelpapillom 8052/0

Trophoblastärer Differenzierung

Mikropapillär 8131/3 Adenokarzinom 8140/3

Lymphoepithelialähnlich 8082/3 Muzinös 8480/3

Lymphomähnlich Siegelringzellig 8490/3

Sarkomatoid 8122/3 Klarzellig 8310/3

Riesenzellig 8031/3 Villöses Adenom 8261/0

Undifferenziert 8020/3

Neuroendokriner Tumor

Nicht invasives Urothelkarzinom Kleinzelliges Karzinom 8041/3

Urotheliales Karzinom in situ 8120/2 Karzinoid 8240/3

Papilläres Urothelkarzinom, low grade 8130/21 Paragangliom 8680/1

Papilläres Urothelkarzinom, high grade 8130/23

Papilläre Urothelneoplasie mit niedrig 8130/1 Andere

malignem Potenzial

Urothelpapillom 8120/0

Urothelpapillom, invertierter Typ 8120/0

3. Histopathologisches Grading

� G1 � G2 � G3 � GX

� L = Low grade (G1, G2) � H = High grade (G3)

4. Lymphgefäß-, Blutgefäß- und perineurale Infiltration

� LO � L1

� VO � V1 � V2

� PnO � Pn1

5. pTNM-Klassifikation

(y)|___|pT|___|___|is|___|___|m|___|pN|___|pM|___| � � � � � � � �

Anzahl untersuchter regionärer Lymphknoten |___|___|

Anzahl befallener regionärer Lymphknoten |___|___|

Zahl der Fernmetastasen |___|___|

Lokalisation mikroskopisch bestätigter Fernmetastasen

Klartext:

y pT is m pN pM


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6. Daten zur R-Klassifikation

Befunde an den Resektionslinien

F = N = I = Y =

Tumorfrei Nichtinvasiver Tumor Invasiver Tumor Nicht untersucht

Totale Zystektomie

Ureter rechts � � � �

Ureter links � � � �

Urethra � � � �

Perivesikal � � � �

Partielle Zystektomie

Harnblase seitlich � � � �

Perivesikal � � � � Periureteral � � � �

Ureteral � � � �

Falls verbindliche Aussagen zur R-Klassifikation vorliegen:

definitive R-Klassifikation R � � � �

� Kein Residualtumor (R0)

� Mikroskopischer nicht invasiver Residualtumor (R1is)

� Mikroskopischer invasiver Residualtumor (R1)

� Makroskopischer Residualtumor (R2)

Falls Residualtumor, Lokalisation N = Nein J = Ja

Lokoregionär � � Fernmetastasen � �

7. Örtliche Tumorzelldissemination

� Nein � Ja

8. Assoziierte Harnblasenveränderungen

Dysplasie � Ja � Nein Carcinoma in situ � Ja � Nein

Datum Unterschrift


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Konventionelle morphologische PrognosefaktorenAls etablierte morphologische Prognosefaktoren gelten das Staging und das Grading.Da 80 % der Blasenkarzinome bei Erstdiagnose in der Kategorie Ta, Tis oder T1 sind, ist eine weitere prog-nostische Stratifi zierung letzterer Tumorkategorie von besonderer Bedeutung.Dabei ist zu bedenken, dass in den bei Erstdiagnose vor-liegenden TUR-Spänen in durchschnittlich 50 % ein Un-derstaging des Karzinoms im Vergleich zum defi nitiven Befund am Zystektomiepräparat vorliegt. Das histologi-sche Grading in TUR-Spänen der Harnblase korreliert signifi kant mit dem defi nitiven Staging des Zystekto-miepräparates.

Staging der muskelinvasiven TumorenIn der Kategorie pT2 scheint, einer Reihe von Untersu-chungen zufolge, die prognostische Relevanz eines wei-teren Substagings nach dem Ausmaß der Tiefeninvasion in die Muscularis propria (pT2a und pT2b) gering zu sein. Wertvoller ist möglicherweise die Klassifi kation nach dem größten Tumordurchmesser, wobei ein Tu-mordurchmesser von mehr als 3 cm eine diskriminie-rende Größe darstellt. So beträgt das metastasenfreie und krebsspezifi sche Überleben für muskelinvasive Tu-moren < 3 cm 100 % bzw. 94 % im Gegensatz zu 68 % und 73 % für derartige Tumoren mit einem Durchmesser ≥ 3 cm. Ein weiteres prognostisch potenziell relevantes Kriterium ist das Wachstumsmuster. Ein infi ltratives Wachstumsmuster ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert als noduläre oder trabekuläre Muster.

GradingDer Differenzierungsgrad des Urothelkarzinoms ist ein wichtiger Prognosefaktor für die Rezidiventstehung wie für die Progression. Die Problematik liegt in einer unzu-

reichenden Stratifi zierung der im klinischen Verhalten heterogenen großen Gruppe der G2-Tumoren der WHO-Klassifi kation.

MultizentrizitätDas primäre Carcinoma in situ ist selten, tritt meist multifokal auf und ist mit einem invasiven Urothelkar-zinom assoziiert. 80 % der Cis gehen in invasive Karzi-nome über (T1G3-Karzinome) [Köllermann und Helpap 2001]. Multizentrizität von Urothelkarzinomen geht im Vergleich zu unizentrischen Tumoren mit einer erhöh-ten Rezidiv- und Progressionsrate einher.

Lymph- und BlutgefäßinvasionEine Lymph- und/oder Blutgefäßinvasion lässt sich bei sorgfältiger Suche unter Anlegung strenger Kriterien in 10–12 % von zum Teil papillären T1-Tumoren nachwei-sen, wobei die Häufi gkeit mit dem Malignitätsgrad zu-nimmt. Angioinvasive T1-Karzinome verhalten sich pro-gnostisch schlechter als solche ohne Gefäßinvasion. Im Gegensatz zu muskelinvasiven Karzinomen erwies sich der Status der Angioinvasion bei T1-Tumoren als unab-hängiger prognostischer Marker [Sternberg et al. 2007]. Aufgrund der therapeutischen Konsequenzen sollte die Angioinvasion durch Anwendung immunhistochemi-scher Färbungen (z. B. D2-40, CD31) gesichert werden.


Erläuterungen zu B.5.4 Makropräparation (Zuschneiden)Urothelkarzinome des Nierenbeckens sind in der Regel nicht invasiv. Wenn ja, dann zeigen sie eine Invasion des Nierenparenchyms über das Hohlraumsystem (bei der Einbettung berücksichtigen) und eine Invasion des hilären Fettgewebes einschließlich der Lymphgefäße.


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Verfasser

B. Helpap (Singen)R. Knüchel-Clarke (Aachen)A. Hartmann (Erlangen)

Im Auftrag des Bundesverbandes der Deutschen Pathologen und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie

Unter beratender Mitwirkung vonF. Hofstädter (Regensburg)C. Wittekind (Leipzig)

Fassung vom: September 2012Revision geplant: September 2014

Adresse der AutorenProf. Dr. Burkhard Helpap Institut für Pathologie Hegau-Klinikum GmbH Singen Postfach 720 78207 Singen Tel.: 07731/89-2100 Fax: 07731/89-2105 E-Mail: [email protected]

Frau Prof. Dr. med. Ruth Knüchel-Clarke Institut für PathologieUniversitätsklinikum AachenPauwelstraße 3052063 Aachen

Prof. Dr. med. A. HartmannPathologisches Institut der FAUKrankenhausstraße 1291054 Erlangen

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