CIRUGIA ENDOCRINA

Aldosteronismo Primario

J. DE LA HOZ, MD, SCC.

1997 - VoL 12 N" 3 R~. CoL CIRUGIA@

Palabras clave: Aldosteronismo, Mineralocorticoides, Hipertensión arterial, Aldosterona, Renina, Hipocaliemia ohipopotasemia, Desoxicorticosterona, Adenomas adrenales, Adrenalectomía.

El aldosteronismo primario afecta aproximadamente a11%de la problación hipertensa. Sus manifestaciones clínicasno son características. Se debe sospechar en pacientes conhipocaliemia o hipertensión refractaria al tratamiento. Lamejor prueba para identificar a individuos afectados de hi-peraldosteronismo, es medir la tasa de excreción de aldos-terona durante una carga de sal. Una cifra que exceda 14mcg/24 horas, suministra una alta sensibilidad y especifi-cidad. La presencia de hipocaliemia y la actividad suprimi-da de renina en el plasma, provee evidencia para corrobo-rar en el diaRnóstico, pero su ausencia no lo excluye. Lospacientes con adenomas productores de aldosterona, pue-den generalmente ser distinRuidos de aquellos con hiper-plasia, por estudios postura les y de localización, como laTC escan y el escan con isótopos (NP-59). La adrenalecto-mía unilateral en APA, corriRe la hipopotasemia virtual-mente en todos los pacientes y la hipertensión hasta en un70%.

El tratamiento de tres casos personales de aldosteronismoprimario producidos por adenomas adrenales, sirve depretexto para hacer una revisión del tema y actualizar losúltimos conceptos en cuanto a métodos diaRnósticos y con-ductas terapéuticas,

DEFINICION CONCEPTUAL

Los estados primarios de exceso de producción de minera-locorticoides, se caracterizan por hipertensión arterial mo-derada o severa, supresión de la actividad de la renina en elplasma e hipocaliemia (o hipopotasemia). Esos estados tie-nen que ver con el aldosteronismo primario, con tumores

Doctor Jaime De la Hoz, Profesor Emérito de la Facultadde Medicina de la Universidad Nacional, ex Presidente dela Sociedad Colombiana de CiruRía; Santafé de BORotá, D.c., Colombia.

secretantes de desoxicorticosterona, con hiperplasia cor-tiadrenal congénita y con el síndrome de exceso aparentede mineralocorticoides. Es esencial, en la mayoría de loscasos cuando existe la sospecha de hiperaldosteronismoprimario, el acceso directo del paciente con estudios bio-químicos y de imágenes diagnósticas apropiadas paraidentificar su etiología en una forma eficiente y no invaso-ra. No existe un cuadro clínico específico del aldosteronis-mo primario. Se observan síntomas neuromusculares, atri-buibles a la hipocaliemia, como debilidad muscular, pará-lisis periódicas, calambres o tetania, fatiga y parestesias; lapoliuria, nicturia y polidipsia, son multifactoriales, muyprobablemente como resultado de diabetes insípida nefró-gena inducida por la hipocaliemia. Cuando ésta es crónica,también deteriora la secreción de insulina, lo cual condu-ce, en una gran proporción de casos, a intolerancia a laglucosa, y la hipertensión es moderada o severa. Los pa-cientes con aldosteronismo primario, a menudo son refrac-tarios al tratamiento con agentes antihipertensivos conven-cionales. La precisión en definir la etiología del estado deexceso de producción de mineralocorticoides, lógicamentetermina en la aplicación de estrategias terapéuticas, quegeneralmente curan o mejoran el estado hipertensivo.

El hiperaldosteronismo tiene dos formas, primario o se-cundario. En esta reseña se describen los aspectos caracte-rísticos del primario y se discute el tratamiento racional,médico y quirúrgico de este desorden. El aldosteronismoprimario se distingue por la excesiva secreción de aldoste-rona por las glándulas adrenales, asociada con supresiónde la actividad de la renina en el plasma (SAR) lo cual re-sulta en hipertensión e hipocaliemia. Conn fue el primeroen describir este síndrome en 1954 (6). El aldosteronismoprimario es una causa infrecuente, pero potencialmentecurable de hipertensión. El desarrollo de pruebas simplifi-cadas y la mejoría de estudios de localización, han permi-tido que esta condición sea diagnosticada con exactitud y fa-cilidad. No obstante, el acceso diagnóstico más apropiado

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para seleccionar la forma curable quirúrgicamente, es ma-teria de controversia.

Las manifestaciones clínicas del aldosteronismo primario,no son distintivas. La decisión clínica de iniciar la valora-ción con estudios de laboratorio, se basa en la observaciónde un número de características clínicas. Cualquiera de lossiguientes pacientes hipertensos merece una notable consi-deración para estudios adicionales con el fin de determinarla presencia o no de aldosteronismo primario: 1) los que de-sarrollan hipocaliemia espontánea (concentración del pota-sio sérico < 3.5 mEq/L; 2) quienes muestran hipocaliemiamoderadamente severa (concentración de potasio sérico < 3mEq/L) o quienes tienen dificultad para mantener valoresséricos hormonales de potasio, a pesar del uso concomitan-te de suplementos orales de potasio o de agentes ahorrado-res de potasio durante las dosis convencionales de diuréti-cos; 3) los que fallan en normalizar los valores séricos depotasio dentro de cuatro semanas de haber suspendido losagentes diuréticos; y 4) la hipertensión refractaria sin evi-dencia para una causa secundaria.

Para propósitos de tamización, la hipocaliemia, espontáneao provocada, suministra una importante guía para la identi-ficación del aldosteronismo primario. Debido a que la pre-dominancia del aldosteronismo primario en la población dehipertensos es de menos de 1 por 200, no es posible emplearmedidas más específicas en un programa de selección.Cuando se obtiene la prueba en el estado de ayuno y en re-poso, la sensibilidad diagnóstica de ella para hipocaliemia,está cerca del 90%. El hallazgo de una excreción urinaria demás de 30 mEq/24 horas, es confirmatorio especialmentecuando los niveles sérico s de potasio están por debajo de 3.5mEq/L. Si existe hipocaliemia, la suplementación con 200mEq/ de cloruro de sodio, mejora posteriormente la sensibi-lidad de la prueba. Un gran número de pacientes, sin embar-go, no presentan hipocaliemia; la concentración sérica depotasio es normal en 7 a 38% (4, 7).

La actividad de renina en el plasma en menos de 1 ng/mL-/hora que falla en incrementarse por encima de 2 ng/mL-/hora después de depleción de agua y sal y en posiciónerecta, ha sido usada para excluir el aldosteronismo prima-rio. Las determinaciones de los niveles en la orina y en elplasma de aldosterona, y de renina en el plasma, son con-sideradas prioritarias para hacer el diagnóstico de hiperal-dosteronismo primario. Tomando como referencia 20mg/24 horas como límite superior normal, la sensibilidadde una determinación de aldosterona en la orina de 24 ho-ras, está por encima del 80%. Cuando se combina con unadieta de sal por tres días, la sensibilidad se incrementa enun 95%.

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Para confirmar el diagnóstico de aldosteronismo primario,las mediciones deben ser hechas bajo condiciones especia-les que manipulen el control de la retroalimentación. La pri-mera premisa, es que en el aldosteronismo primario, los va-lores de aldosterona, deben ser más altos que en pacientescon otras formas de hipertensión, y estos valores no puedenser reducidos por varias maniobras que normalmente supri-men la secreción de aldosterona. La infusión de 2.000 mLde solución salina normal en un período de 4 horas, normal-mente suprimen lq aldosterona del plasma, pero en el aldos-teronismo primario hay falla en la supresión. La prueba decaptopril se basa, en que este agente bloquea la conversiónde angiotensina 1 en angiotensina 11. La prueba es similar ala de la infusión de solución salina, excepto en que los nive-les de angiotensina 11 son reducidos por medios farmacoló-gicos, más que por expansión de volumen.

El diagnóstico a menudo puede ser establecido con relativafacilidad. En el paciente hipertenso que no recibe tratamien-to, con significativa hipocaliemia (potasio sérico < 3 mEq/L),inapropiada caliuresis (potasio urinario de 24 horas > 30mEq), actividad de la renina plasmática por debajo de Ing/mL y niveles plasmáticos y urinarios elevados de aldoste-ron a, el diagnóstico es inequívoco. Sin embargo, el problemacontinúa para diferenciar un adenoma productor de aldoste-rona (APA) de la hiperplasia de la zona glomerulosa. Debidoa que la cirugía no es generalmente efectiva en esta última si-tuación, la diferenciación es importante. Aunque el interés hasido centralizado en los procedimientos de localización, va-rias maniobras pueden distinguir las dos condiciones. La pri-mera se basa en la estimulación postural. La aldosterona y larenina se determinan a las 8 a.m., después de 2 horas de de-cúbito y, nuevamente, 2 a 4 horas más tarde después de unaambulación tranquila. En el caso del APA, la renina plasmáti-ca permanece suprimida aun en posición de pie, y la aldoste-rona del plasma tiende a ser más baja en la segunda muestradebido a la disminución de ACTH a medida que la mañanaavanza. La actividad de la renina plasmática no es suprimidaen pacientes con hiperplasia; la posición de pie produce res-puesta postural, lo cual tiene un pequeño incremento en la ac-tividad de renina en el plasma y, consecuencialmente, se au-mentan los niveles de aldosterona.

La segunda prueba es más prometedora y tiene en cuenta lamedición de un precursor de la aldosterona, la 18-hidroxi-corticosterona. Por alguna razón desconocida, este esteroi-de está aumentado en portadores de APA, pero permaneceen rangos normales en aquellos con hiperplasia. Los nivelesde 18-hidroxicorticosterona están por encima de 100 mg/dL,en virtualmente todos los casos de APA. Un mteresante subti-po de hiperplasia adrenal primaria, es aquel en que la cirugíatiene un efecto curativo. Estos pacientes en forma caracterís-tica, tienen elevados los niveles de 18-hidroxicorticosteronaen el plasma. Por lo tanto, si un paciente con aldosteronismono muestra ninguna masa adrenal a la CT, la cirugía aun pue-

de ser curativa si los niveles de 18-hidroxicorticosterona, sonelevados (45).

La tamización y las pruebas de confirmación, se resumen enla Nomenclatura 1.

Nomenclatura 1. Etapas en el diagnósticodel aldosteronismo primario.

Pruebas de tamización

Concentración de potasio sérico (bajo)Excreción de potasio urinario (elevada)

Excreción de aldosterona urinaria (alta)Renina plasmática (baja)

Carga oral de sodio

Pruebas confirmatorias

Aldosterona en plasma y orinaInfusión salina

CaptoprilRenina plasmática

Thmor versus hiperplasia

Niveles de aldosterona y renina en el plasma, en posiciónerguida

En el tumor: permanecen suprimidas

En la hiperplasia: leve elevación de 18-hidroxicorticostero-na, la cual se encuentra alta en el tumor.

INTRODUCCION

La aldosterona es el mineralocorticoide primario en los hu-manos. Tiene efectos en el transporte de sodio, potasio e hi-drógeno.

En la parótida y en la mucosa del colon se encuentran recep-tores para la aldosterona, pero el principal sitio de acción esel túbulo renal distal. La aldosterona opera incrementando lareabsorción tubular de sodio, con disminución de la excre-ción urinaria del mismo y disminución de la reabsorción tu-bular del potasio con caliuresis. También actúa aumentandola excreción del ion hidrógeno en la orina. En condicionesnormales, la secreción de aldosterona es controlada por elcontenido total corporal de sodio y potasio, y es relativamen-te constante alrededor de un punto fisiológico, independien-temente de las variaciones de la ingesta. La ingestión de unexceso de sodio, suprime la secreción de la renina, la forma-ción de angiotensina y la secreción de aldosterona. El déficitde aldosterona da como resultado un incremento en la pérdi-

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da de sodio excretado por la orina. Por el contrario, un ba-lance negativo de sodio, estimula la renina, la angiotensina yla secreción de aldosterona, con reabsorción de sodio en laorina; todo favorece la conservación del sodio y prevenciónde un balance negativo posterior. El control de la aldostero-na también proporciona alguna protección ante el exceso depotasio, en el que la hipercaliemia estimula la secreción dealdosterona, la cual, a su vez, promueve la pérdida renal depotasio y ayuda en esa forma, a bajar los niveles séricos depotasio.

El hiperaldosteronismo primario ocurre con ciertas entida-des adrenales anormales, en las cuales la secreción no sóloes excesiva, sino autónoma, esto es, no se suprime por el me-canismo usual. Estas entidades adrenales son, adenoma pro-ductor de aldosterona; hiperplasia primaria de la zona glo-merulosa; y carcinoma adrenal productor de aldosterona.Son muy raros los adenomas productores de desoxicorticos-tero na. Las causas de hiperaldosteronismo secundario sonaquellas relacionadas con el incremento de la secreción derenina, tal como la estenosis de la arteria renal, la falla car-díaca congestiva y la pérdida renal de sal. La hiperplasiayuxtaglomerular (síndrome de Bartter), es una forma rara,no hipertensiva, de hiperaldosteronismo secundario.

El aldosteronismo primario se caracteriza por hipersecreciónde mineralocorticoide, lo cual favorece un balance positivode sodio, secundario a la estimulación de la reabsorción enel túbulo renal distal (36).

La secreción autónoma de aldosterona, previene su supre-sión por el exceso de sodio total corporal y la expansión delos compartimientos líquidos. Este balance positivo de so-dio, resulta en un exceso de volumen de espacio extracelu-lar con supresión de secreción de renina y formación de an-giotensina (Figura 1). Además de la hipernatremia e hipo-

Figura 1. Consecuencias fisiológicas de aldosteronismoprimario. Se enfatizan los efectos sobre el eje renina-angio-tensina y el volumen intravascular.

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caliemia, se produce una alcalosis metabólica debida a lapérdida primaria de hidrogeniones por la orina. La nefro-patía hipocaliémica, eventualmente lleva a la poliuria y lanicturia. La hipocaliemia tiene efectos posteriores sobrelos músculos, con manifestaciones de debilidad y parálisis.La hipocaliemia también reduce la liberación de ~-insuli-na, con el resultado de hipoinsulinemia e hiperglicemia.

El control primario proximal de la secreción de aldosterona,está dado por el octapéptido angiotensina II, cuya produc-ción empieza con la acción de una enzima peptidasa, la re-nina, la cual es producida predominantemente en el aparatoyuxtaglomerular del riñón, donde actúa localmente y dondees liberada en el sistema circulatorio para que a su vez actúeproduciendo angiotensina 1, un decapéptido a partir de unaproteína hepática grande (angiotensinógeno), que sirve co-mo sustrato para la renina. La angiotensina 1 recibe acciónenzimática en el pulmón, transformándose en angiotensinaII, la cual es la forma biológica del péptido. La conversiónde angiotensina 1 en angiotensina II es completa en el 90%,con un paso a través del pulmón. La carboxipeptidasa, res-ponsable de la segmentación, es conocida como enzima con-vertidora de angiotensina.

La tasa de secreción de renina es controlada por cambiosen la presión arteriolar aferente en la corteza renal, así co-mo también por cambios en el contenido de sodio en el tú-bulo. Estos .cambios son sensados por el aparato yuxtaglo-merular y por la mácula d<;nsa. En general, una disminu-ción en la presión arterial o en el contenido de sodio en eltúbulo renal, resulta en un incremento en la producción derenina y angiotensina II, con un subsecuente aumento en lasecreción de aldosterona. Por el contrario, una carga de so-dio, hiperhídratación o asumir la posición supina, normal-mente resulta en disminución de la producción de angio-tensina y, por lo tanto, una caída en la secreción de aldos-tero na.

Por lo menos otros dos factores tienen influencia en la secre- .ción de aldosterona y están directamente relacionados con laconcentración sérica de potasio. En vista de la capacidad dela aldosterona para promover la excreción de potasio en laorina, no es sorprendente que un incremento de los nivelesséricos de potasio, estimule directamente la secreción de al-dosterona, mientras que la disminución de los niveles séri-cos, tienen el efecto opuesto. Debido a que actúa en las eta-pas tempranas de la esteroidogénesis, la ACTH también in-crementa la secreción de aldosterona, aunque es mucho me-nos, potente en este sentido que la estimulación para el cor-tiso!. El efecto estimulatorio del potasio y la ACTH sobre lasecreción de aldosterona, es superado por la estimulación dela angiotensina II (Figura 2).

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Figura 2. La relación de renina-angiotensina 1, angiotensi-na Il, sus sitios anatómicos de producción y su conversiónenzimática.

ETIOLOGIA

Existen varias etiologías del aldosteronismo primario (No-menclatura 2).

Nomenclatura 2. Causas del aldosteronismo primario y sufrecuencia.

Síndrome Proporción de casos (%)

Adenoma productorde aldosterona 70

Hiperaldosteronismoidiopático (hiperplasiaadrenal primaria) 27

Aldosteronismo controlablecon glucocorticoides 1-3

Adenoma productor de aldosteronismo

La causa más común (70 a 80%) de aldosteronismo prima-rio, es un adenoma productor de aldosterona. Estas lesio-nes pequeñas, se originan en la corteza adrenal, zona glo-merulosa; generalmente son menores de 2 cm de diáme:ro,lo que dificulta su localización por los métodos de imáge-nes diagnósticas. Estas lesiones son casi simpre benignas y'están rodeadas por una cápsula bien definida (Figura 3).Microscópicamente revelan una variedad de tipos de célu-las (34, 39), pero la más frecuentemente vista, es una célu-la grande, clara, llena de Jípidos, que recuerda a las de lazona fasciculada (14).

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Figura 3. Adenoma de la glándula adrenal derecha, dondese observa un tumor de aproximadamente 2 cm de diámetrocon una cápsula bien definida.

Funcionalmente estos adenomas también recuerdan las célu-las de la zona fasciculada más que las de la zona glomerulo-sa, debido a que ellas responden pobremente a la angioten-sina II (Ang. II), pero muestran una intensa respuesta a lacorticotropina (ACTH) (15, 22). Recientes informes de ex-creción urinaria incrementada de los esteroides 18-hidroxi-cortisol (18-0H-F) y tetrahidro18-oxicortisol (l8-oxo-F) enpacientes con APA, sugieren que estas lesiones poseen lascapacidades enzimáticas de las células de la zona glomeru-losa y de la fasciculada (45).

Aldosteronismo idiopático

Aproximadamente el 30% de hiperaldosteronismo prima-rio es causado por hiperplasia bilateral de la zona glome-rulosa de la corteza adrenal (32). Las glándulas adrenalesdesarrollan hipertrofia bilateral y pueden mostrar eviden-cias de formación nodular. Las nuevas investigaciones hanpuesto en evidencia la rara ocurrencia de un síndrome in-termedio entre el adenoma y la hiperplasia (2). La distin-ción entre estos dos procesos es importante, porque la in-tervención quirúrgica es probable que sea más efectiva encaso de adenoma que de hiperplasia. La presencia de unahipocaliemia espontánea menor de 3 mEq/L, de niveles de18-hidrocorticosterona en el plasma mayores a 100 ng/dL,es bastante sugestiva de adenoma (3), lo mismo que unaanómala disminución postural en la concentración de al-dosterona (16). Además, los adenomas no responden a loscambios en el balance de sodio y parecen ser exquisita-mente sensibles a la hormona adrenocorticotrópica(ACTH), a diferencia de las hiperplasias, que lo son más ala angiotensina II (12). Los valores en el plasma de 18-hi-drocorticosterona menores de 100 ng/dL, un incremento

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postural de aldosterona sérica o ambos, son hallazgos usual-mente asociados con hiperplasia, pero ellos no excluyencompletamente la presencia de un adenoma (4).

La etiología de la hiperplasia adrenal idiopática (HAI) no es-tá bien definida. Una de las hipótesis más aceptadas, es la quequiere hacer ver que en este síndrome existe una respuestamuy exagerada a la angiotensina II. En forma adicional, losniveles elevados de secretagogos tales como ACTH, seroto-nina, la gamma 3 hormona estimulante de los melanocitos y,posiblemente, un factor pituitario no ACTH, todos han sidosugeridos como causantes del exceso de mineralocorticoideen la HAI (32). El último referido como un factor estimulan-te de aldosterona, ha sido localizado en el lóbulo anterior dela hipófisis por métodos inmunoquímicos (5).

Aldosteronismo remediablecon glucocorticoide

En 1966, un padre y su hijo fueron descritos con un nuevodesorden que simulaba un aldosteronismo primario produci-do por un tumor (síndrome de Conn) (42). Ambos pacientestenían un síndrome de exceso de mineralocorticoide, carac-terizado por deficiencia de potasio, supresión de la actividaden el plasma de renina, y un incremento en la tasa de secre-ción de aldosterona, todos los cuales fueron aliviados por laadministración de dexametasona. Otro caso adicional fuedocumentado independientemente, lo que confirma la exis-tencia de este nuevo síndrome de hiperaldosteronismo sus-ceptible de ser suprimido por glucocorticoides (35). El sín-drome hipertensivo mineralocorticoide fue llamado aldoste-ronismo remediable por glucocorticoides o hiperaldostero-nismo susceptible de supresión con dexametasona, y que,subsecuentemente se demostró, era hereditario autosómicodominante (9). Debido a que poco menos de 100 casos hansido informados hasta 1990, se le considera una forma pococomún de aldosteronismo primario, probablemente repre-sente menos del 3% de los casos.

La presentación más frecuente del aldosteronismo remedia-ble con glucocorticoides (ARG), es el de una hipertensiónsevera asintomática, especialmente en infantes y adultos jó-venes con una fuerte historia familiar de hipertensión, a me-nudo asociada a muerte temprana debida a accidente cere-brovascular. Una importante guía clínica es la edad de ini-ciación de la hipertensión, cuyo control es insatisfactoriocon agentes antihipertensivos comunes. Un estudio rutinariode electrólitos, revela hipocaliemia; sin embargo, el espectroclínico de este desorden, está pobremente definido.

En el ARG, el sistema renina-angiotensina está suprimido,mientras que la secreción de aldosterona es regulada positivay solamente por la ACTH (20). Como resultado, los niveles dealdosterona en el plasma no se incrementan en respuesta a laposición erecta o a una infusión de angiotensina II, en el caso

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de ARG (9). En él los niveles de renina permanecen suprimi-dos a pesar de varias maniobras estimuladoras como la res-tricción de sodio o la posición erecta (19, 37).

Debido a que la aldosterona es regulada por .la ACTH, pue-den esperarse día a día grandes variaciones en su produc-ción; por ello, una sola medida no es representativa en un su-jeto determinado.

Los niveles de aldosterona en el ARG son paralelos al ritmocircadiano del cortisol. Por tal razón, los niveles plasmáti-cos de aldosterona, generalmente declinan durante el día enel curso de un estudio en la posición erecta (17) similar a laque se ve en el APA (15). La administración exógena deACTH en pacientes con ARG, está asociada con una res-puesta exagerada de aldosterona si se compara con sujetosnormales (1S). Existen dos importantes consecuencias en laregulación de la producción de aldosterona en ARG por laACTH. Primera, hay disregulación de secreción de aldoste-rona porque no existe el mecanismo de retroalimentaciónnegativo de supresión sobre la producción de ACTH por lahipófisis, ejercido por la aldosterona. Segunda, la adminis-tración exógena de un glucocorticoide, como la dexametaso-na, con disminución de la secreción de ACTH, resulta enuna supresión profunda de aldosterona, con natriuresis con-comitante y corrección de las anormalidades bioquímicas yhormonales vistas en este desorden. El tratamiento prolon-gado con glucocorticoides, conduce a la reactivación del sis-tema renina-angiotensina y a la restauración normal de la re-gulación de la secreción de aldosterona por este eje (37).

El aldosteronismo corregible con glucocorticoides (ARG),es causado por una duplicación genética quimérica que re-sulta de un entrecruzamiento desigual entre los genes alta-mente homólogos de 11 P-hidroxilasa y la aldosinta·sa. Estegen quimérico contiene el promotor de la respuesta 5'ACTH del gen 11 P-hidroxilasa fusionado con la secuenciadel código del gen aldosintasa. De todo esto resulta la expre-sión ectópica de la actividad de aldosintasa en la zona fasci-culada productora de cortisol; la producción de este minera-locorticoide es regulada por la ACTH, en vez de secretago~go normal, la angiotensina 11. Esta mutación resulta en laproducción de aldosterona, y también de raros esteroides hí-bridos, el lS-oxo-F y el lS-0H-E Estos compuestos sonproducidos en forma excesiva en el ARG, y pueden ser me-didos en la orina de los individuos afectados. Tales esteroi-des también han sido detectados en leves excesos en pacien-tes con APA y síndrome de Cushing (S, 45), pero no en el hi-peraldosteronismo idiopático.

MATERIAL Y METODOS

Nuestra experiencia con el aldosteronismo primario se limi-ta a tres casos de adenomas productores de aldosterona. Dosdel sexo femenino con edades de 3S y 42 años. El otro es un

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hombre de 54 años. Los síntomas predominantes fueron, ce-falea, visión borrosa, parestesias en los miembros inferioresy astenia; crisis hipertensivas a pesar del tratamiento concuatro drogas, incluyendo diuréticos de asa. Esta última me-dicación fue suspendida porque las parestesias se interpreta-ron como síntomas de hipocaliemia. Días después de la eli-minación del diurético, las determinaciones de potasio séri-co mostraban cifras entre 2.5 y 3.2 mEq/L; con la sospechaclínica de hiperaldosteronismo, era necesario conocer los ni-veles plasmáticos de aldosterona, los cuales oscilaron entre35 y 39 ng/rnL (.normal 1-16 ng/rnL). En los tres pacientes,la actividad plasmática de renina siempre estuvo reducida.En el paciente masculino el día en que el potasio sérico al-canzó niveles de 2.S mEq/L, se efectuó cateterismo selecti-vo de venas adrenales. Adrenal derecha: renina 1.S4ng/mL/h; aldosterona SO.03 ng/rnL/h. Adrenal izquierda: re-nina 2.64 ng/rnL/h; aldosterona 33.7 ng/rnL/h. (Valores nor-males: renina, de pie, 0.S4-3.34 ng/rnL/h; acostado, 0.15-2.33 ng/rnL/h; aldosterona, de pie, 4-31 ng/rnL; acostado, 1-16 ng/rnL). La tomografía axial computarizada (TAC) loca-lizó en los tres pacientes, lesiones menores de 2 cm en laglándula adrenal derecha, que en el estudio anatomopatoló-gico fueron informadas como adenomas.

Después de la adrenalectornía unilateral, las cifras tensiona-les se normalizaron.

DISCUSION

El diagnóstico de aldosteronismo primario, generalmente sehace en pacientes de edades entre 30 a 50 años. La enferme-dad es dos veces más común en la mujer que en el hombre.La hipertensión en el aldosteronismo primario, es de mode-rada a severa y es indistinguible de otros desórdenes hiper-tensivos. Los otros síntomas, debilidad muscular, calambres,parálisis intermitente, cefalea, polidipsia, poliuria y nicturia,son principalmente atribuibles a la hipocaliemia. Las paráli-sis periódicas son consideradas como de una presentacióncomún.

Se ha informado la coexistencia de hiperparatiroidismo yprolactinemia (1, 10). Algunos de estos pacientes tienen unraro síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN 1) (1).Si esta combinación representa una variante del MEN o sison dos condiciones esporádicas, se desconoce.

El adenoma productor de aldosterona generalmente es un tu-mor solitario, que compromete sólo una glándula adrenal(Figura 4).

La mayoría de los adenomas tienen menos de 2 cm de diá-metro. Un color amarillo oro característico de la superficiedel corte, está generalmente presente. Por el contrario, el hi-peraldosteronismo primario idiopático, usualmente afectaambas glándulas adrenales, y en él se observa hiperplasia

Figura 4. Adenoma productor de aldosterona. Tumormenor de 2 cm de diámetro, bien encapsulado, de coloramarillo oro. El resto de la glándula es normal.

macro y micronodular. A veces la corteza extratumoral deun adenoma solitario, no es siempre normal, puede ser hi-perplásica u ocasionalmente atrófica. A menudo, algunosnódulos macroscópicos o microscópicos acompañan al ade-noma productor de aldosterona; en estos pacientes se obser-va severa y prolongada hipertensión. Han sido informadosraros casos de adenomas solitarios bilaterales (21, 44) Y dehiperplasia adrenal unilateral (28). Estos múltiples aspectos,pueden reflejar el hecho de que el aldosteronismo primarioclínico, no es una simple entidad patológica. Estas presenta-ciones variables tienen importantes implicaciones clínicascon relación a la terapia.

La hipertensión y la hipocaliemia son las más importantesguías en el diagnóstico de esta enfermedad. La mayoría delos pacientes con aldosteronismo adquieren espontánea hi-pocaliemia. Aunque la terapia con diuréticos es la causa máscomún de hipocaliemia en pacientes con hipertensión, aellos se les debe medir tanto la actividad de renina plasmá-tica como su concentración sérica de aldosterona. Debido aque muchas medicaciones antihipertensivas, particularmen-te la espironolactona, enzima convertidora de angiotensina,y los diuréticos, afectan la regulación de renina-aldosterona,aquellas deben ser descontinuadas por 4 a 6 sel)1anas, antesde practicar los estudios diagnósticos (46). Algunos pacien-tes requieren el uso continuado de medicación antihiperten-siva, como prazosin, guanetidina, para evitar la hipertensiónsevera (46).

Los rnineralocorticoides conducen a retención de líquidos ypor lo tanto, puede esperarse que incrementen el volumenintravascular. Los estudios tempranos han informado hipo-volernia en el aldosteronismo primario, pero esta anormali-dad no es un hallazgo universal. Estos resultados pueden su-gerir que el volumen intravascular, como tal, no juega un pa-pel en la hipertensión del aldosteronismo primario. La mar-

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cada respuesta depresora de estos pacientes a la depleciónsostenida de sal yagua, no necesariamente implica que elvolumen intravascular sea el factor determinante en esta for-ma de hipertensión, pero el efecto potente de la aldosteronasobre la retención de sal yagua, razonablemente sugiere quela hipervolemia puede haber tenido un papel en la iniciaciónde la elevación de la presión y después pudo haber sido anu-lada o aun parcialmente revertida por otros mecanismos. Sepuede especular, que un alza secundaria de la resistenciadespués del incremento inicial en el volumen, podría esta-blecer nuevos niveles de equilibrio. Alternativamente, loscambios en el volumen plasmático podrían sólo ser un sig-no de disturbios básicos en la distribución del sodio.

DIAGNOSTICO

Aunque las manifestaciones clínicas suministran una guíainicial para la presencia de un aldosteronismo primario, losestudios de laboratorio son necesarios para confirmar eldiagnóstico. Se han invocado muchas pruebas, pero las queofrecen más ayuda son las siguientes:

Pruebas de tamización del potasio sérico

La hipocaliernia espontánea o inducida por diuréticos estápresente en la mayoría de los pacientes, aunque en un 7 a30%, los niveles de potasio pueden ser normales. La eviden-cia de hipocaliemia espontánea en un hipertenso, es predic-tiva de aldosteronismo primario en un 50% de los casos(32). Cuando se usan diuréticos como un agente antihiper-tensivo, la hipocaliemia es observada más frecuentemente.Los niveles sérico s normales de potasio se ven más común-mente en el aldosteronismo idiopático que en el APA (38).El potasio sérico no es una buena prueba de tamización conel aldosteronismo remediable con glucocorticoides, debidoa que muchos pacientes con esta forma de aldosteronismoprimario tienen niveles de potasio paradójicamente norma-les (41).

Actividad de renina en el plasma

La actividad de renina en el plasma, es baja en la mayoría delos pacientes « 1.0 ng/rnL/h) y no se incrementa en formaapropiada (> 2 ng/rnL/h) después de la estimulación por res-tricción dietética de sodio, posición de pie o administraciónde diuréticos. Generalmente, la documentación de altos ni-veles plasmáticos de actividad de renina, excluye el aldoste-ronismo primario y obliga a considerar a la estenosis de laarteria renal como la etiología de la hipertensión y del esta-do de exceso de mineralocorticoides.

La distinción entre un adenoma productor de aldosterona yun aldosteronismo primario idiopático, es decisivo para laselección del paciente con hiperaldosteronismo que se bene-ficiará de una adrenalectomía; esta operación es más proba-

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J. DE LA HOZ

ble que corrija el hiperaldosteronismo y la hipertensión en eladenoma que en el hiperaldosteronismo idiopático.

Una respuesta postural con disminución de la concentraciónde aldosterona, puede establecer la diferencia entre estas dosentidades (16). En pacientes con aldosteronismo idiopático,la actividad de la renina plasmática (ARC) se incrementadespués de 4 horas de posición erecta, mientras que una dis-minución postural, es característica del adenoma. Este fenó-meno es debido al hecho de que el adenoma no responde ala angiotensina y, en el aldosteronismo idiopático, la pro-ducción de aldosterona es influenciada por un ligero incre-mento de la renina y de los niveles de cortisol que ocurrenen la posición de pie. Desafortunadamente, la prueba postu-ral para la diferenciación de estos dos aldosteronismos, noes siempre confiable por los falsos negativos (41, 43).

Las determinaciones de los niveles plasmáticos de 18-hidro-corticosterona (18-0H-B), un intermediario de la vía de sín-tesis de la aldosterona, también ayuda a diferenciar el diag-nóstico de aldosteronismo primario. Los pacientes con APAgeneralmente tienen niveles de 18-0H-B mayores de 100ng/dL, mientras que en el ARC, los niveles están por deba-jo de este valor (13, 29).

Parece que ninguno de los estudios bioquímicos corriente-mente disponibles pueden distinguir correctamente los pa-cientes con hiperplasia adrenal bilateral de aquellos con ade-noma productor de aldosterona. El diagnóstico de hiperaldos-teronismo idiopático sobre la base de estudios bioquímicossolos, excluirá un considerable número de pacientes de ade-noma productor de aldosterona curable con adrenalectomía.Sin embargo, nuevos subtipos llamados hiperplasia primariay adenoma de aldosterona con respuesta a la de renina, se hadicho que son corregibles por adrenalectomía unilateral (2).La primera exhibe el aspecto de adenoma productor de aldos-terona en términos de respuesta postural y exceso de 18-0H-B, y el último responde a la estimulación postural, como el hi-peraldosteronismo idiopático (2).

Se ha aconsejado, para mejorar la exactitud diagnóstica, lamedición de los niveles séricos de aldosterona (PAC) y de laactividad plasmática de la renina (PRA), y el uso de la rela-ción PAC/PRA (2S, 31). Dada la alta supresión de PRA enla hipertensión esencial, la presencia de una elevada PACcon una PRA deprimida, hace más probable el diagnósticode aldosteronismo primario. Una relación PAC/PRA mayorde 2S, es sugestiva de aldosteronismo primario, mientrasque una relación de SO o más es diagnóstica (cuando la PRAes expresada como nanogramos por mililitro por hora y laPAC como nano gramos por decilitro). Debido a que un nú-mero de drogas (inhibidores de la ECA, l3-bloqueadores yespironolactona), alteran significativamente esta relación,todos los antihipertensivos deben ser retirados por 2 a 4 se-manas antes de determinar la relación.

ISO

Prueba de captopril

Varias versiones de una prueba con captopril (dosis de 2S aSO mg), han sido propuestas para diagnosticar el aldostero-nismo primario. En individuos con tensiones normales o conhipertensión esencial, la inhibición de la enzima converti-dora de angiotensina (ECA), disminuye la producción de al-dosterona mediada por la renina angiotensina. En el aldos-teronismo primario esto no se observa, debido a que el sis-tema renina-angiotensina está crónicamente suprimido y laproducción de aldosterona es autónomo. Un nivel de aldos-terona poscaptopril de IS ng/dL, se considera como una res-puesta normal. Una relación PAC/PRA puede ser más sensi-tiva que la PAC alta sola. Varios estudios refutan la tesis deque esta relación es una prueba de tamización mejor que larelación basal PAC/pRA sola.

Infusión salina

Una infusión salina también puede establecer el diagnósticode aldosteronismo primario, lo que demuestra que la expan-sión aguda del volumen intravascular con solución salinaisotónica, falla en suprimir la PACo La solución se adminis-tra por vía intravenosa en un promedio de SOO mL/hora, por4 a 6 horas. La aldosterona y el cortisol son medidos antesy horariamente hasta que termine la infusión. Los niveles decortisol son necesarios para asegurar que la PAC no reflejauna respuesta de estrés mediada por ACTH. La falla de la al-dosterona en disminuir a menos de 10 ng/dL, después de lacarga salina, confirma el diagnóstico (40).

PRUEBAS RADIOLOGICAS

Tomografía axial computarizada (TAC)

Los estudios de localización están indicados en todos los pa-cientes en quienes el diagnóstico de aldosteronismo prima-rio ha sido confirmado, debido a que el adenoma productorde aldosterona (APA) y el aldosteronismo primario idiopáti-ca (hiperplasia adrenal bilateral), no se distinguen siemprepor pruebas bioquímicas. La visualización de un tumoradrenal o la detección de producción unilateral excesiva dealdosterona, por medio de estudios de localización, facilitaenormemente la selección del paciente para la adrenalecto-mía.

La tomografía computarizada (TC) se considera como elprimer estudio radiológico de que se debe escoger para laglándula adrenal, después de que el diagnóstico de aldoste-ronismo primario ha sido establecido. En la hiperplasia bi-lateral, la glándula aparece normal o muestra hipertrofia si-métrica bilateral, con o sin nodularidad. El APA se muestracomo una masa unilateral solitaria (Figura S), de baja densi-dad, con un diámetro promedio de 1.6 a 1.8 cm (40). La sen-

sibilidad global para la localización de adenomas con TC dealta resolución, es del 90% (30).

La presencia de nódulos no secretan tes en la glándula adre-nal ipsolateral o en la contralateral asociados con adenoma,puede conducir a un diagnóstico errado de hiperplasia. Porlo tanto, todos los pacientes con nódulos bilaterales en la TCo aquellos con glándulas normales bilaterales, requieren,más adelante, estudios de localización con isótopos o mues-tras venosas selectivas para la determinación de hormonas oambas. Las muestras venosas bilaterales para medir la con-centración de aldosterona, es aún la prueba más exacta parala localización de un tumor productor de aldosterona.

Escintigrafía adrenal

El escan adren al con yodo 131-6 ~-yodometilnorcolesterol(NP-59), durante la supresión con dexametasona, suministrala siguiente escogencia para la localización de una glándulaadrenal hiperfuncionante, si una TC resulta equívoca o ne-

ALDOSTERONISMO PRIMARIO

Figura 5. Una tomografía computarizada que muestra unadenoma productor de aldosterona en la adrenal derecha.

Diagrama de variables 1. Selección de pacientes con aldosteronismo primario para adrenalectomía unilateral.

ALDOSTERONISMO PRIMARIO CONFIRMADO

+Te escan adrenal

Hallazgos inequívocos Hallazgos equívocos

Tumor adrenal unilateralatenuado> 1 cm

No se encuentra tumorTumor unilateral adrenal < 1 cmMasas adrenales bilaterales

Escan con yodocolesterol(NP-59) con supresión dedexametasona

~ Localizado

•Adrenalectomíaunilateral

! ambiguo

Muestrasvenosasadrenales

ambiguo

Terapia médica

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J. DE LA HOZ

gativa. El problema con esta técnica está en que se requierende 5 a 7 días para completar el estudio, y la necesidad debloquear la glándula tiroides para prevenir la captación deyodo. La exactitud de esta prueba es del 90% (23) Yestá es-trechamente relacionada con el tamaño del adenoma.

Resonancia magnética

La resonancia magnética, no reemplaza a la TC en la prime-ra escogencia en la modalidad de imagen, en el aldosteronis-mo primario.

El Diagrama de variables 1, sirve para determinar el pacien-te que más probablemente se beneficiará de una adrenalec-tomía.

TRATAMIENTO

El acceso terapéutico del aldosteronismo primario depen-de de la etiología del síndrome. La meta de la terapia escontrolo cura de la hipertensión y restaurar la homeostasisnormal del potasio. Además de la etiología del estado deexceso de aldosterona, otros factores como la edad del pa-ciente y las condiciones médicas concurrentes, influencian

- el tratamiento.

Todos los pacientes en quienes se ha probado que son por-tadores de un aldosteronoma o de producción unilateral ex-cesiva de aldosterona, son aceptables candidatos para laadrenalectomía. La cirugía es el tratamiento de elección enAPA, en adenoma productor de aldosterona sensible a la re-nina (APASR) y en la hiperplasia adrenal primaria (HAP).Todos los pacientes deben recibir tratamiento médico antesde la cirugía para controlar la presión sanguínea y restaurarlos depósitos de potasio. Varios estudios muestran que lanormalización de la presión con espironolactona antes de laoperación, es una buena manera de predecir el éxito del tra-tamiento de la hipertensión después de la adrenalectomía(11, 27). Por otra parte, la hipertensión en la hiperplasiaadrenal idiopática (HAI), muestra una pobre respuesta a laadrenalectomía bilateral, aunque se restauren los niveles sé-ricos de potasio. En consecuencia, el tratamiento médico esla terapia indicada en la hiperplasia idiopática, así comotambién en pacientes con adenoma y alto riesgo quirúrgicoo con adenomas bilaterales que pueden requerir adrenalec-tomía bilateral. Es apropiado enfatizar, que la adrenalectG-mía total bilateral, no tiene lugar en el tratamiento del al-dosteronismo primario, debido a que la insuficiencia adre-nal puede ser más difícil de tratar que la hipertensión cau-sada por el aldosteronismo.

La mayoría de los pacientes con APA mejoran su hiperten-sión en los controles postoperatorios. La hipertensión per-sistente en este período, puede estar relacionada con la

152

cronicidad o severidad de la hipertensión, con cambios ter-minales en órganos o con concurrente hipertensión esen-cial. La normalización del potasio sérico después de la ci-rugía generalmente es inmediata y sostenida. El hipoaldos-teronismo, si ocurre, es generalmente temporal, pero pue-de permanecer hasta 3 meses; la suplementación con flu-docortisona, no es necesaria en la mayoría de los casos.

En el tratamiento farmacológico del aldosteronismo, la espi-ronolactona, un antagonista competitivo de la aldosterona,tradicionalmente ha sido el agente de primera escogencia.Dosis de 100 a 600 mg/día, se han usado para el control dela presión. Se logra la normalización de los niveles de pota-sio, pero esta droga sola puede no ser capaz de normalizar lapresión sanguínea. Los diuréticos como la hidroclorotiaziday la furosemida, pueden agregarse cautelosamente para lo-grar depleción de sal yagua. La monitoria del potasio séri-co es delicada. La espironolactona también bloquea la sínte-sis y la acción de la testosterona, con disminución de la libi-do y producción de ginecomastia, en el hombre, e irregula-ridades menstruales en la mujer.

La amilorida bloquea los canales de sodio en el nefrón dis-tal y es un tratamiento alternativo de la espironolactona. Eltriamterene, como la amilorida, inhibe el intercambio sodio-potasio en el nefrón distal al bloquear la conductancia de loscanales de sodio. No se aconseja combinar este agente conla espironolactona, porque puede resultar hipercaliemia sig-nificativa.

La nifedipina, un bloqueador de los canales de calcio (30 a90 mg/día), también ha sido utilizada en el tratamiento delaldosteronismo primario, porque se ha demostrado in vitro,que inhibe la biosíntesis de aldosterona. Disminuye la pre-sión sanguínea, pero no a niveles normales, y deja sin alte-rar el volumen sanguíneo, la actividad plasmática de reninay las concentraciones séricas de potasio. La nifedipina másespironolactona no producen un gran efecto antihipertensi-vo, si se compara con la espironolactona sola.

Tratamiento del aldosteronismo corregiblecon glucocorticoides

Esta entidad es única entre los síndromes de aldosteronis-mo primario: la anormalidad fisiopatológica subyacenteque resulta en el síndrome, es la producción de aldostero-na regulada únicamente por la ACTH. Por lo tanto, la su-presión de ACTH con glucocorticoides, revierte el síndro-me. Tradicionalmente la supresión de ACTH con dexame-tasona ha sido usada en el tratamiento de la hipertensiónasociada a la ARG. La supresión del eje hipotálamo-hipó-fisis-adrenal, sin embargo, no siempre se acompaña de pre-sión sanguínea normal en ARG. Esto puede estar relacio-

nado con la duración de la hipertensión, lesión de órganosfinales, hipertensión esencial concomitante o producciónautónoma de aldosterona en pacientes con ARG de largaduración. Cuando se ha decidido el uso de glucocorticoi-de, la dosis pequeña más efectiva de un agente de accióncorta, tal como la prednisolona o hidrocortisona, debe serescogida inicialmente. En los niños, hay que concentrar laatención en el crecimiento linear, para detectar cualquierretraso como consecuencia de un tratamiento exagerado.

Las alternativas terapéuticas en el tratamiento de la hiper-tensión en el ARG son los antagonistas mineralocorticoi-des los cuales evitan los efectos indeseables de la terapiacrónica con glucocorticoide. El tratamiento con amiloridao espironolactona, es efectivo en un significativo númerode casos con ARG. Estos agentes también pueden ser usa-dos en conjunción con diuréticos que eliminan potasio, te-niendo la precaución de monitorizar periódicamente losniveles de este electrólito.

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ABSTRACT

ALDOSTERONISMO PRIMARIO

Primary aldosteronism occurs in approximately 1% of thehypertensive population. Clínical manifestations are notcharacteristic. Primary aldosteronism should be consideredin patient with hipokalemia or hypertension refractory totreatment. Best test to identify individuals with primaryaldosteronism is the measurement of aldosterone excretionafter a salt chal!enge. Values exceeding 14 mcg/24 hoursare diagnostic, with high sensivity and specificíty. Presenceof hipokalemia and suppressed renin activity in plasma pro-vide evidence for the corroboration of diagnosis, but theirabsence does not exclude it. Appropriate localization studies,such as CT sean and radioisotope sean (NP-59), are usefulfor the differentiation between patients with aldosterone-pro-ducing adenomas and patients with hiperplasia. Unilateraladrenalectomy in APA corrects hypopotasemia virtual!y inal! patients, and hypertension in up to 70% ofpatients.The management of three cases of pril1llary aldosteronismcaused by adrenal adenomas serve as framework for a lit-erature review and up-dating of concepts pertaining diag-nostic methods and therapeutic approaches.

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