Reporte Técnico

Proyecto de Diseño 2 - IBIO 3870

Departamento de Ingeniería Biomédica 2021-20

BURNBYE

Spiderverse

Integrantes:

Juan Felipe Alvis – Juan Pablo Bautista – Sergio Gonzales Gómez - María Camila Hernández –

Valentina Muñoz Quiñones - Santiago Usma Niño

Mentores:

Fernando Zarate - Médico Pediatra Independiente

Javier Alonso Niño - Cirujano anestesiólogo cancerológico

Universidad de los Andes

Septiembre, 2021

Content 1 Resumen Ejecutivo 4

2 Identificación de necesidades y Screening 4

2.1 Estrategia de enfoque 4

2.2 Exploración de necesidad insatisfecha 4

2.2.1 Observación 5

2.2.2 Percepción 5

2.2.3 Oportunidades 6

2.2.4 Problema Central 6

2.2.5 Población 6

2.2.6 Resultado Deseado 7

2.2.7 Fundamentos del problema y estado patológico 7

2.2.8 Soluciones existentes y tratamientos actuales 9

3 Especificaciones de la necesidad 9

3.1 Propósito seleccionado 9

3.2 Validación de la necesidad 9

3.3 Criterios de la necesidad y especificaciones 9

4 Concepto 10

4.1 Limitaciones del Diseño 10

4.2 Idea y Generación de Concepto 10

4.2.1 Preguntas de Helmeier 10

4.2.2 Viabilidad 11

4.3 Idea y selección de concepto 11

4.4 Concepto Final 12

4.5 Nombre del producto 13

5 MVP (Producto Mínimamente Viable) 13

6 Prueba de concepto (killer experiment) 15

7 Solución 15

7.1 Especificaciones de la Solución 15

7.2 Aspectos Regulatorios 17

7.3 Estándares de ingeniería 18

7.4 Testing, Design Verification and Design Validation 19

8 Implementación – Estrategia de desarrollo 27

8.1 Estrategia de propiedad intelectual (IP) ¡Error! Marcador no definido.

8.2 Estrategia de investigación y desarrollo 27

8.3 Estrategia clinica 28

8.4 Estrategia regulatoria 29

8.5 Quality Management 29

8.6 Reimbursement Strategy 30

8.7 Modelo de negocio - CANVAS 30

8.8 Mercadeo, Stakeholders, Ventas y estrategia de distribución 31

8.9 Ventajas Competitivas y estrategia de negocios 32

8.10 Plan operativo y modelo financiero 33

8.11 Communication Strategy 35

8.12 Team 36

9 Impacts and Considerations 36

10 Discussion and Conclusion 37

11 Acknowledgements 37

12 References 37

13 Appendices 40

1 Resumen Ejecutivo

Utilizando las herramientas de mosca en la pared y entrevistas se identificó que las personas que

sufren de quemaduras tienen un tiempo de recuperación bastante elevado y que conlleva a

muchas incomodidades por el dolor. Así que nos propusimos crear un biomaterial capaz de

promover la regeneración y que a reducir el dolor y nuestra propuesta fue un hidrogel de colágeno

(pro regenerativo) cargado de Lidocaína (analgésico). Durante la síntesis del hidrogel se han

probado varios protocolos y varios reactivos para intentar crear un hidrogel que siga siendo suave

y moldeable, además se han hecho pruebas para saber capacidad de hinchamiento y degradación

del material, siguientes pasos serian pruebas para cargar el hidrogel con la lidocaína y encontrar

con que se puede sujetar el hidrogel contra el área afectada.

2 Identificación de necesidades y Screening

2.1 Estrategia de enfoque

2.1.1. Misión

Nuestra misión es plantear una forma de mejorar los procesos de recuperación de quemaduras,

para lograr que sea un proceso más ameno y tranquilo para el paciente.

2.1.2 Fortalezas y debilidades

Como equipo, nuestras mayores capacidades incluyen nuestro conocimiento técnico, nuestra

capacidad para el trabajo duro y nuestra creatividad, con nuestra mayor debilidad es nuestra

capacidad para organizarnos a la hora de completar actividades.

2.1.3 Criterios de aceptación del proyecto

Al iniciar el semestre 2021-1 se realizó la primera lluvia de ideas de la cual, surgieron 3 ideas

principales: reconstrucción de cartílago en deportistas, investigación de los procesos fisiológicos

asociados a la depresión, y tratamiento alternativo para las quemaduras de primer y segundo grado.

Con respecto a las primeras dos ideas, fueron descartadas debido a que, en la primera, la profesora

Carolina Muñoz nos comentó que este es un tema muy tratado últimamente y que las ideas que

presentábamos no parecían tener una innovación clara. Adicionalmente, dijo que muchos de los

procedimientos requieren un conocimiento que aún no tenemos y utilizar métodos anteriores

podría tener problemas con patentes, entre otras cosas. La segunda fue descartada debido a que

para cumplir los objetivos del curso debemos realizar un proyecto que termine en un proyecto físico,

y este proyecto sería un proyecto teórico con el cual, no podríamos hacer un prototipo.

Por otro lado, las quemaduras son lesiones que representan un problema de salud pública, debido

a su alto comportamiento epidemiológico, especialmente en niños y adolescentes. Sumado a que

posee secuelas estéticas y fisiológicas, que en algunos casos es necesario el manejo

intrahospitalario, y que los tratamientos existentes no permiten, en la mayoría de los casos, que las

personas puedan continuar con su vida cotidiana. Por lo anterior, decidimos de forma unánime, con

una votación, realizar este proyecto, que nos permita mejorar el proceso de recuperación.

2.2 Exploración de necesidad insatisfecha

2.2.1 Observación

Al comenzar este proyecto hablamos con el doctor Zarate, la especialista en quemaduras Linda

Guerrero y la cirujana plástica, psiquiatra y homeópata Mónica Avendaño, quienes nos explicaron

el manejo del quemado, la fisiopatología, entre otras cosas, que fueron de gran utilidad para

nuestro proyecto. La problemática de las quemaduras fue observada con varios individuos usando

los métodos de entrevista y mosca en la pared. Los pacientes que vimos fueron:

• Paciente femenina 5 años: Quemadura con líquido caliente en la zona bucal (lengua), la

paciente bebió té de manzanilla hirviendo.

o Relato de la madre: La niña colocó un pocillo de agua en el horno microondas

durante 7 minutos, al salir el agua se la tomó y empezó a quemar diciendo que se

había electrocutado la lengua. Entonces yo cogí un plato con agua y hielo para

colocarle la lengua en el agua fría durante 3 horas hasta que se quedó dormida

llorando. Al día siguiente la piel de debajo de la lengua se le desprendida, el resto

de la lengua estaba blanca y las pupilas gustativas eran puntos rojos. La niña tuvo

problemas para comer durante casi dos semanas.

• Paciente masculino 19 años: Quemadura por exposición solar

o Relato del paciente: Me encontraba en un

viaje en una ciudad de clima caliente, al salir de la piscina

me quede dormido en una asoladora y me despertó el

ardor en la espalda. Tuve dolor y ardor en la piel durante 2

semanas. Inicialmente me aplique leche de magnesia y al

asistir a consulta con el especialista me formulo cicalfate y

sulfaplata. Sin embargo, era incomodo usar ropa ya que la

crema pegaba la piel con la ropa y me generaba dolor.

Imagen 1: Foto luego de 1 semana de sobre exposición solar.

• Paciente femenina de 17 años: Quemadura con líquido caliente en el muslo.

o Relato del día: Para dormir la paciente descubre la pierna quemada. Se levanta,

durante el baño usa jabón “alergibon” junto con un

pañuelo de tela para el lavado de la herida, hace caras

de dolor y se queja. Después se aplica una capa

gruesa de cicalfate. Para vestirse usa pantalonetas o

pantalones con la pierna de la herida descubierta.

Durante el día lava la herida 3 o 4 veces con

clorhexidina sin alcohol y se vuelve a aplicar cicalfate.

Imagen 2: Foto 48 horas después de la exposición del líquido caliente.

2.2.2 Percepción

Las personas afectadas y/o sus padres tuvieron un especial énfasis sobre el dolor constante que

estas provocan a la hora de realizar sus labores diarias como dormir, caminar o bañarse. También

comentaban acerca del miedo de una posible infección por el alto cuidado que estas heridas

deben tener, incluyendo la protección a luz UV, el polvo y el contacto con la ropa u otros objetos.

2.2.3 Oportunidades

A partir de las observaciones las oportunidades que como grupo tenemos son disminuir el dolor

de los pacientes y crear una solución que proteja la herida del contacto con agentes irritantes (sol,

polvo, ropa, etc.), pero que permita a la herida “respirar” para que no se generen infecciones.

2.2.4 Problema Central

La forma en que se trata actualmente esta enfermedad en primer y segundo grado es muy lenta y

sumamente dolorosa para el paciente; por lo que pensamos que es necesario innovar para manera

de hacer que este proceso sea más ameno con el paciente, tanto en la longitud como en el dolor

que se siente del mismo.

2.2.5 Población

La población en la que nos vamos a enfocar son los niños y los adultos jóvenes debido a que las

quemaduras son consideradas un problema de salud pública, en el mundo 260 niños y

adolescentes mueren diariamente a causa de esto, convirtiéndola en la tercera causa de muerte

accidental [19]. Además, según la Sociedad Colombiana de Pediatría [19] en un periodo de 10 años

hubo más de 1100 muertes de niños, es decir, el 22.1% de todas las muertes relacionadas con

quemaduras. Además, es importante resaltar que las lesiones no fatales por quemaduras dejan

secuelas físicas y psíquicas, pueden producir discapacidad prolongada o permanente afectando

drásticamente la calidad de vida de quienes la padecen.

Según la legislación colombiana, en la resolución 5261 de 1994 en el artículo 32 se definen los

lineamientos para el cuidado, definiendo los criterios de hospitalización para el cuidado intensivo

e intermedio en quemados, los niños que cumplan los siguientes criterios deben ser hospitalizados

en cuidados intensivos intermedios [20]:

• Quemaduras de primer grado con extensión > 20% de SCQ que presenten compromiso

hemodinámico.

• Quemaduras de cualquier extensión de segundo grado profundo y tercer grado con menos

de 7 días de evolución que no hayan recibido tratamiento quirúrgico oportuno.

• Asociación de una condición social como abandono, maltrato o sospecha de maltrato,

desplazamiento forzoso, acciones delictivas, enfermedades psiquiátricas o neurológicas

que comprometan o puedan comprometer su autocuidado.

• Niños con quemaduras de extensión > 15% SCQ de segundo grado profundo y/o tercer

grado.

• Sospecha de lesión de vía aérea, quemadura facial, quemadura de vibrisas, quemadura

mucosa oral, disfonía o aliento a carbón.

• Paciente quemado con falla respiratoria.

• Pacientes con drogadicción, enfermedades psiquiátricas, Diabetes Mellitus, enfermedades

Cardiovasculares, desnutrición, patologías hematológicas, Insuficiencia renal, hepática o

suprarrenal, ulcera péptica severa, SIDA u otros estados de inmunosupresión severo.

Por lo que, de cumplir alguno de estos criterios el tiempo de hospitalización el costo particular

según MinSalud[21] por un día de atención ámbito unidad intermedio pediátrico es de $2’160.780

COP y en atención ámbito UCI pediátrico es de $2’702.027 COP, sin contar el costo de los

medicamentos para el dolor y las cremas para la cicatrización.

Imagen 3: Análisis de stakeholders

2.2.6 Resultado Deseado

Nuestro resultado deseado es diseñar un tratamiento alterno para las quemaduras, el cual sería un

hidrogel en el cual se colocarían anestésicos como la Prilocaína y/o antibióticos para tratar este

problema, esta solución por su consistencia evitaría el contacto directo con elementos externos

como el polvo, el sol, el contacto con la ropa, otras personas u objetos, etc. Evitando el ardor y el

dolor, mejorando la calidad de vida (a comparación de los pacientes quemados actualmente).

2.2.7 Fundamentos del problema y estado patológico

Actualmente las quemaduras son un motivo de consulta y hospitalización en constante

crecimiento, tienen un alto comportamiento epidemiológico, particularmente en niños y jóvenes

menores de 16 años. Esto toma mayor relevancia debido a que aproximadamente un cuarto de las

lesiones por quemaduras es sufrido por niños menores de 16 años, de los cuales, casi la mitad

requieren manejo intrahospitalario e interdisciplinario para favorecer la recuperación, lo que

genera un gran impacto en la vida de las personas cuando se presentan secuencias funcionales o

estéticas, además del costo económico para el sistema de salud y la familia del afectado [10].

Las quemaduras en segundo grado con llama y líquidos calientes es la causa más frecuente,

representada por el 74% de los casos, la mayoría ocurren en los hogares. Por otro lado, las

quemaduras eléctricas son más relacionadas con eventos laborales en edades adultas, pero en

edades escolares tienen relación con la manipulación de tomas eléctricas y mordeduras a cables

eléctricos. Según la asociación de quemados (ABA) el 73% de las quemaduras ocurren en el hogar,

el 7.8% corresponden a accidentes industriales y los accidentes callejeros corresponden a un 5.1%

de los casos [10][22]. A continuación, se presenta un cuadro con el resumen de la etiología de las

quemaduras, obtenido de [10]:

AGENTE Subtipo

Térmicas Escaldaduras, llama, sólido caliente, fogonazo, frio

Eléctricas Alto voltaje, Bajo voltaje

Químicas Rayos UVA, UVB, radioterapia

Radiación Ácidos, álcalis, sustancias orgánicas

Con respecto a la fisiopatología, los pacientes con quemaduras extensas y profundas, superiores

al 20% de la superficie corporal, presentan diferentes procesos fisiopatológicos resumidos en la

siguiente tabla, obtenida de [10]:

SISTEMA EFECTO

Piel Evaporación y perdida de calor. Hipotermia.

Neurológico Delirio, convulsiones, coma.

Cardiovascular Inicialmente disminución del gasto cardiaco, luego aumento del mismo. Aumento de las resistencias vasculares periféricas y pulmonares, depresión miocárdica y aumento de la permeabilidad capilar.

Pulmonar Estridor, edema de la vía aérea, aumento del espacio muerto fisiológico, atelectasias, hipoxemia, edema intersticial, alteración ventilación perfusión.

Renal Oliguria, necrosis tubular aguda, glucosuria, proteinuria.

Hepático Infiltración grasa, disfunción hepática, aumento gluconeogénesis, disminución producción albúmina.

Gastrointestinal Gastritis erosiva, ulceras de estrés, íleo paralítico.

Endocrinológico y metabólico Aumento consumo de O2 y producción de CO2, aumento de lipólisis, hiperglicemia,

catabolismo proteico, hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia

Hematológico Hemoconcentración, trombocitopenia, anemia, coagulopatía, aumento productos degradación de fibrinógeno, disminución factores V y VIII.

Inmunológico Disfunción de la inmunidad global.

2.2.8 Soluciones existentes y tratamientos actuales

Tratamientos actuales o corrientes son uso de tópicos como cremas, vendajes, limpieza

rigurosa acompañada de medicamentos antiinflamatorios para evitar compliques y edemas [7].

En el mercado que trata de las quemaduras de primer y segundo grado, existen variadas

soluciones que suplen algunas necesidades. Algunas cremas como Cicatricure brindan un

cuidado sobre la herida que evita marcas a largo plazo con una eficacia del 91 % [1]. Algunas

otras como los iones de Sulfaplata cuidan la herida de posibles infecciones mejores que otras

en el mercado. Un producto basado en la rehabilitación de la articulación afectada en brazos y

manos se ha desarrollado últimamente con el uso de vendajes con una eficiencia aún no

determinada [2]. En ambos casos las soluciones existentes son ineficaces debido a que las

cremas tópicas para quemaduras no protegen la herida de agentes irritantes como el sol, el

polvo o la ropa, y no permanecen en la piel cuando el paciente intenta retomar su vida normal,

por otro lado, los vendajes no tienen una eficacia determinada aún, pueden limitar aún más los

rangos de movilidad del paciente y no ayudan con el dolor provocado por la herida.

3 Especificaciones de la necesidad

3.1 Propósito seleccionado

Una forma mejorar el tratamiento para las quemaduras de primer y segundo grado para niños y

adultos jóvenes, que permita atenuar el dolor.

3.2 Validación de la necesidad

El área del cuidado de quemaduras no ha mostrado innovación en muchas necesidades actuales.

Esta lesión tiene varias necesidades, las terapias de recuperación articular, cicatrización, entre otras

[11]. Sin embargo, el cuidado de la esterilización de la herida continúa siendo un reto, debido a la

alta probabilidad de infección [2]. El desarrollo de diversos biomateriales en esta problemática para

la cicatrización como el uso de apósitos [12] nos permite investigar en esta área con el fin de suplir

necesidades observadas. El conocimiento que tenemos acerca de estos procedimientos y la ayuda

de profesores y contactos nos permitirá plantear diversas soluciones a nuestra problemática.

3.3 Criterios de la necesidad y especificaciones

Método de MoSCoW - Dolor en las quemaduras

M (Debe tener) Anestésicos, bio-seguridad.

S (Debería tener) Cómodo, fácil de usar, fácil de reproducir, sustantividad, insoluble en agua, consistencia suave, pH ácido, sinergia, farmacodinámica.

C (Podría tener) Antibióticos, cultivos celulares, agentes antibacterianos, u otros agentes que satisfagan otras necesidades.

W (Lo que no es una prioridad)

Alta estética (colores, olores), elasticidad

Método de MoSCoW - Pruebas

M (Debe tener) Prueba de toxicidad, porosidad y prueba de grupos funcionales

S (Debería tener) Análisis termogravimétrico, prueba de hinchamiento y prueba de carga y dosificación del fármaco.

C (Podría tener) Prueba de degradación

W (Lo que no es una prioridad) Prueba de absorción de impactos

4 Concepto

4.1 Limitaciones del Diseño

Algunas de las limitaciones de nuestro proyecto desde una perspectiva funcional es que no todas

las áreas donde se puede encontrar una quemadura son óptimas para aplicar un hidrogel y se

deben tener más cuidados como en cerca al ojo y otros lugares sensibles. Otra limitación es la

dosis y el tiempo que se debería dejar el parche ya que exposición prologando a cualquier dosis de

analgésico puede tener consecuencias adversas en la persona así que tiempos y dosis son

esenciales para el funcionamiento correcto del producto.

También se debe tener en cuenta el estado en el que queda la herida después de la quemadura ya

que es importante tener muy en cuenta que dependiendo del grado la dermis puede presentar

cambios en su comportamiento y perder propiedades de absorción lo cual afecta que tan efectivo

será nuestro producto, de la misma forma una herida poco oxigenada o limpia pueden causar más

dolor o incomodidad al igual que complicaciones más graves.

En lo que concierne a manufactura y aplicación una limitante es que al molde ser impreso en 3D

requiere de un tiempo alto para crear varios moldes y en la aplicación es que como la herida está

cubierta no es fácil manipular el área afectada con el producto lo cual podría genera infección por

lo cual se debe intentar tratar eso desde antes.

4.2 Idea y Generación de Concepto

4.2.1 Preguntas de Helmeier

Nuestro proyecto consiste en realizar un hidrogel que sirva para el dolor y la infección provocada

por las quemaduras de primer y segundo grado en niños y jóvenes. Actualmente los tratamientos

en el mercado son insuficientes para reducir el dolor y las infecciones, disminuyendo la calidad de

vida de los pacientes. Para cumplir con nuestros objetivos vamos a sintetizar un hidrogel con el

fármaco Prilocaína usado como anestésico. De ser exitoso nuestro producto va a eliminar o

disminuir drásticamente el dolor ocasionado por la herida, además de proteger la misma de

cualquier agente irritante permitiendo al paciente continuar con su vida de forma normal. Dentro

de los posibles riesgos encontramos las alergias al medicamento o a los demás materiales usados

en la síntesis del hidrogel. Hasta el momento la solución ha arrojado un costo aproximado de

2.880 por unidad y el tiempo de su realización aproximadamente es de 4 horas y media

Finalmente, las pruebas que permitirán verificar la seguridad y el éxito de nuestro proyecto son las

pruebas de toxicidad, degradación, y un análisis termogravimétrico.

4.2.2 Viabilidad

Para la realización de nuestro proyecto ha sido necesaria la ayuda de nuestro asesor, el

anestesiólogo Javier Alonso Niño, debido a que, sin él, no hubiera sido posible plantearnos el uso

de un anestésico como la Prilocaína, ni hubiéramos podido validar nuestros avances y superar

problemas. Con respecto a las fortalezas de los miembros del equipo, estas han sido demostradas

a lo largo del proceso durante las pruebas de concentración inicial, la síntesis del hidrogel, el

diseño del molde, etc. Por otro lado, también ayudó mucho nuestras experiencias personales y

nuestros puntos de vista, ya que al pensar diferente pudimos encontrar soluciones diferentes a los

problemas que se nos presentaron en el proceso.

Por otro lado, al iniciar el proyecto para encontrar alternativas de diseño buscamos los

tratamientos existentes, hablamos con médicos pediatras acerca de que formulan ellos y como

abordan esta problemática, buscamos que medicamentos y cremas existen en el mercado,

buscamos en la web en tesis de medicina (general, pediátrica, cirugía plástica, estética y

reconstructiva, y dermatológica). Además, realizamos una búsqueda en revistas como

“Burn care & Reserch”, “Health & Medicine”, “Medical Sciences”, “Dermatology, Heallth &

Medicine”, “Firefighting & Fire prevention”, entre otros.

De dicho proceso surgieron dos ideas, la fabricación de una crema y la síntesis de un hidrogel.

Seleccionamos el proyecto número dos (hidrogel), debido a que nuestra primera solución (crema)

tiene varias limitaciones como que en el mercado existe numerosas cremas que sirven como

tratamiento, usando una crema no se evita el contacto directo con elementos externos como el

polvo, que fomenta infecciones y aumenta el tiempo de recuperación del paciente, se debe

conseguir una consistencia que maximice la absorción en el cuerpo, y no nos permite cubrir todo

lo que nos gustaría. Con el hidrogel vemos la oportunidad de agregar una mayor cantidad de

funciones que la crema simplemente no permite agregar, y además nos permite llevar a cabo las

funciones que lleva a cabo la crema de una manera más eficaz. Un hidrogel también es una

manera de hacer nuestro producto más innovador, ya que, en comparación con cremas, los

hidrogeles no están siendo utilizados para curar quemaduras.

4.3 Idea y selección de concepto

Debido a que a partir del proceso de observación surgieron dos ideas, la creación de una crema o

la síntesis de un hidrogel, lo primero que hicimos fue realizar un proceso decisión con todos los

integrantes del proyecto, para poder evaluar la efectividad de cada uno de los posibles proyectos,

durante la discusión se llegó a la conclusión de que los criterios más importantes para evaluar cada

proyecto eran los siguientes.

A partir de esto, llegamos a la conclusión que el proyecto que más se acercaba a la necesidad y a nuestros intereses era el del hidrogel, ya que este tenía un puntaje total de 3.9 sobre nuestro criterio, contrastado con los 2.4 que obtuvo el proyecto relacionado con la crema.

4.4 Concepto Final

El concepto que proponemos consiste en crear un hidrogel que sea maleable, de textura suave,

que sea biocompatible, que contenga un componente bio-regenerativo (colágeno) y que pueda

liberar el fármaco de forma controlada, para esto último es importante que tenga una buena

capacidad de absorción, una porosidad óptima para la carga y descarga de fármaco. Este concepto

juega en torno a las fortalezas y cualidades del material que se trata, un hidrogel, ya que a este

arquetipo de materiales se les conoce por la facilidad de moldear las propiedades a lo que se

necesite en el proyecto, además una de sus características vitales es la de absorber agua y otros

líquidos que juega un papel importante en uno de los objetivos de este proyecto, este concepto

final iría de la mano con un cronograma 1 que tiene en cuenta varias iteraciones del hidrogel y

pruebas de caracterización fisicoquímicas y de citotoxicidad y biocompatibilidad.

M (Debe tener) Prueba de toxicidad, porosidad y prueba de grupos funcionales

S (Debería tener) Análisis termogravimétrico, prueba de hinchamiento y prueba de carga y dosificación del fármaco.

C (Podría tener) Prueba de degradación

W (Lo que no es una prioridad) Prueba de absorción de impactos

Cronograma 1: Cronograma que se va a utilizar para el proyecto.

Para el presupuesto se tiene que cada unidad de hidrogel va a tener el siguiente costo de materias

primas: $215 COP carboximetil celulosa sódica, $625 COP Colágeno hidrolizado, $2000 COP de

lidocaína. Con respecto a los precios indirectos del producto, tal como: la mano de obra,

maquinaria, almacenamiento, transporte y servicios; tenemos que juntando todo esto se tendrá

un aproximado de $2.200 COP.

4.5 Nombre del producto

Nombre del producto: BurnBye

Nombre de la empresa: Spiderverse

Logo:

5 MVP (Producto Mínimamente Viable)

Nuestro MVP consta de una iteración de nuestro hidrogel, pero más enfocada a personas que presentan quemaduras de primer grado que son considerablemente pequeñas, tal como una quemadura por agua caliente en la muñeca, o una quemadura por tocar algo muy caliente. Este modelo se hará con el hidrogel sintetizado anteriormente, pero a lo que respecta su aplicación sería de la siguiente manera, usando una banda elástica para sostener el lugar donde esta encapsulado el gel.

Imagen 4: Banda elástica para el posicionamiento del hidrogel

El gel sería puesto en la zona afectada, y vendría encapsulado en tipo pod tal como las

capsulas utilizadas para los detergentes, pero estas tendrían una capa que al contacto con la piel se disolverá lentamente hasta que el hidrogel quede en contacto con la piel, y así se distribuya el medicamento por la piel, y se ayude a la regeneración.

Imagen 5: Pod similar a la utilizada para encapsular el gel [18]

Este prototipo inicial, será usado para verificar el funcionamiento inicial de nuestro producto, y, además, para comprobar que las necesidades que buscamos resolver sean mejoradas o solucionadas al completo con nuestro producto, a la escala que estamos prototipando.

6 Prueba de concepto (killer experiment)

Nuestra prueba de concepto tiene dos ejes con los que planeamos evaluar nuestro proyecto, la

bioseguridad y la carga del medicamento. Con respecto a las pruebas de bioseguridad hablamos

con el profesor Juan Carlos Cruz, pero nos dijo que estas pruebas necesitan mucha experiencia en

el laboratorio, por lo que él va a realizar las pruebas de bioseguridad y toxicidad en el hidrogel a

finales de octubre. Estas pruebas van a ser: Pruebas de reología sanguínea, prueba de

agregamiento plaquetario para observar un comportamiento de regeneración por medio de la

aglutinación y la coagulación de la sangre, y prueba de citotoxicidad para comprobar que no haga

daños dentro del cuerpo.

Con respecto a las pruebas de carga del medicamento vamos a conseguir el medicamento, lo

vamos a diluir y luego vamos a evaluar el tiempo en el que se encuentra en el hidrogel. También

vamos a realizar una prueba FTIR para confirmar que el colágeno está presente en el hidrogel,

puesto que el colágeno sería nuestro factor regenerativo.

7 Solución

7.1 Especificaciones de la Solución

Se utilizó el Software Comsol Multiphysics que permite realizar simulaciones multifísicas. En este

caso nos enfocamos en la difusión de especies diluidas en medios porosos. La geometría

implementada es la siguiente:

Imagen 6: Geometría utilizada para la simulación. Dominios utilizados de arriba abajo son parche, hidrogel,

dermis y tejido subcutáneo.

El parche tiene 5 mm de espesor, el gel es un trapecio de altura 2 mm base máxima de 40 mm y

base mínima de 20 mm. La dermis es de 1.5 mm de espesor y el tejido subcutáneo es de 7 mm.

La porosidad del tejido subcutáneo es de 0.31, la porosidad de la dermis es de 0.683, la porosidad

del parche se fijó en 0.001 y la porosidad del hidrogel se fijó en 0.8. Por último, la constante de

difusividad de la lidocaína es de 1*10^-9 [m^2/s].

Se realizó un diseño de un molde para permitir la gelificación del hidrogel para mantener las

dimensiones de la simulación.

Imagen 7: Esquemático del molde del hidrogel con el cual se aplica (puede variar dependiendo de la

necesidad y puede realizarse en diversos tamaños y formas)

Orden de izquierda a derecha.

Primera iteración: no gelifico, pero se volvió en una masa blanca después de poco tiempo.

Segunda iteración: No se vio gelificación, no cambios de algún tipo, solo se quedó líquido.

Tercera iteración: Realísticamente de los 3 que se realizaron el mejor fue el de poliacrilamida, pero

por la complejidad del manejo de los reactivos y el precio se decidió seguir trabajo para intentar

con el gel de carboximetíl celulosa (CMC) en la imagen se ve el de poliacrilamida.

Cuarta iteración: Para esta se usaron nuevas concentraciones de CMC, pero fue demasiado y esto

generó que se solidificara completamente en vez de ser un gel.

Quinta iteración: Para esta iteración ya se consiguió una mejor consistencia del gel de CMC y falta

muy poco para que sea de la forma deseada.

Sexta iteración: Para la final se subieron un poco mas las cantidades con 0.12gr de colágeno y

0.27gr de CMC sódica, con estos valores se obtuvo la consistencia que se quería y al realizar las

pruebas debidas también contaba con las características deseadas.

Los materiales utilizados para el hidrogel final fueron:

Agua - 8ml

CMC sódica – 0.27g

Colágeno – 0.12g

Estas cantidades fueron para aproximadamente 8ml de hidrogel, pueden variar dependiendo del

volumen que se requiera.

7.2 Aspectos Regulatorios

En Colombia es el INVIMA quien se encarga de aprobar y de monitorear los requisitos que se

necesitan para este tipo de productos. En este caso por tratarse de un producto médico para uso

humano es necesario contar con una serie de certificaciones de las investigaciones que se

realizaran que permitan en algún futuro la comercialización de este.

Las certificaciones de investigación serían:

• Certificaciones en Buenas prácticas clínicas, segun la resolución 2003 de 2014 por la cual se

definen las buenas prácticas clínicas este modelo garantiza que los métodos, los datos y

resultados reportados sean creíbles y de igual forma los derechos, la integridad y la

confidencialidad de los sujetos participantes estén protegidos.

Las certificaciones de autorización de comercialización serían [19]:

• Estándar de los datos se refiere a los atributos que permiten clasificar de manera precisa y

normalizada la identificación, descripción, definición y relación de los datos utilizados para

el intercambio de información de medicamentos de uso humano en Colombia. Con el

estándar de datos se crea el identificador único del medicamento (IUM), un código

alfanumérico que permite relacionar el medicamento en su descripción común (MDC), con

el medicamento comercial (MCO) y la presentación comercial (MPC).

• Evaluación de seguridad, eficacia y bioequivalencia, la solicitud para la comercialización de

un medicamento en el país inicia con la evaluación farmacológica. “Comprende el

procedimiento mediante el cual la autoridad sanitaria evalúa la utilidad, conveniencia y

seguridad de un medicamento, la evaluación se hace teniendo en cuenta las características

del producto:

- Eficacia

- Seguridad

- Dosificación

- Indicaciones contraindicaciones, interacciones, y advertencias- Relación beneficio-riesgo

- Toxicidad

- Condiciones de comercialización

- Restricciones especiales

• Estabilidad, El propósito de un estudio de estabilidad es suministrar la evidencia de la

variación en la calidad de un Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) o de un Producto

Farmacéutico Terminado (PFT) en el tiempo por la influencia de diferentes factores

ambientales, tales como la temperatura, la humedad y la luz, entre otros.

7.3 Estándares de ingeniería

Después de un proceso de investigación, se encontró que los estándares definidos por la FDA

acerca de materiales en equipos médicos y biomateriales se pueden dividir de la siguiente manera

[27]:

1. Biocompatibilidad: Para saber la biocompatibilidad del biomaterial se tiene que seguir el

estándar internacional de ISO 10993-1, y más específicamente la modificación realizada

por la FDA en la cual se tienen en cuenta varios aspectos sobre el material, y teniendo en

cuenta que nuestro proyecto va a tener contacto directo con piel quemada, la cual es

considerada como una superficie comprometida o dañada, de manera limitada (<24 horas)

las pruebas necesarias para esto son: citotoxicidad, prueba de respuesta del sistema

inmune, irritación o reacción intercutánea, prueba de toxicidad sistémica aguda (prueba

para saber los efectos tóxicos que tiene el material después de ser absorbido por la piel) y

pirogenecidad mediada por el material[28].

2. Estado del arte: se necesita hacer una investigación ardua sobre las soluciones actuales

que hay para la problemática, esta investigación será revisada por un comité en la FDA,

para así considerar su posible aplicación.[27]

3. Respuesta inmunológica de soluciones ya aceptadas: similar a la sección del estado del

arte, es necesario saber no solo cuales son las soluciones que hay al día de hoy, si no cuál

es la respuesta inmunológica que el cuerpo tiene a estas. Las pruebas para estas

respuestas incluyen: pruebas in vitro relevantes clínicamente para respuesta inmune,

biomarcadores y otras herramientas para el monitoreo de pacientes y muestreo

estandarizado y análisis de corrosión de los productos en tejido biológico.[27]

7.4 Testing, Design Verification and Design Validation

Una vez definida la solución a implementar, se realizó un proceso de decisión con todos los integrantes del proyecto, para poder evaluar la efectividad de cada uno de nuestros posibles proyectos, a partir de unos criterios previamente mencionados se escogió el Hidrogel como el prototipo a implementar. Luego, para decidir la geometría, se realizaron tres pruebas (ver imagen 6), y gracias a una simulación en COMSOL el grupo eligió la más eficiente.

Imágen 8: Geometría escogida

Sin embargo, en este modelo se ignora la capa de la epidermis que tiene la piel, porque al momento de presentarse una quemadura en la piel, se quema la capa de la epidermis. Sobre esta geometría se realizó un modelo con físicas de especies diluidas por un medio poroso, que sería la piel. Se estableció en un principio, una concentración de 0.01 mol/m3 en el dominio del hidrogel. La porosidad de las diferentes capas del hidrogel se estableció según literatura y también sus respectivas geometrías, con una porosidad de 0.683 y profundidad de 1.5 mm para la dermis, y una porosidad de 0.31 con profundidad de 7 mm para el tejido subcutáneo [15][16]. La porosidad del hidrogel y del parche se establecieron como 0.3 de forma aleatoria únicamente para explorar y comparar las geometrías, este valor de porosidad se deberá ajustar luego a valores más reales una vez determinemos materiales y sinteticemos el hidrogel. Adicionalmente, se determinó que la constante de difusión de la Lidocaína es de 1 x10-9 m2/s [17]. Se utilizó una malla extrafina y se determinaron puntos en el parche, la dermis y el tejido subcutáneo para evaluar la evolución de la concentración en el tiempo. El hidrogel, por su parte, tiene una geometría final trapezoidal de 5 cm de alto con base de 5 cm y un lado superior de 2 cm. El resultado de la prueba que se llevó a cabo se presenta a continuación:

Imagen 9: Resultados del modelo sin la epidermis

Como se puede observar, la concentración en la dermis se incrementó, pero las concentraciones en el parche y el tejido subcutáneo se mantuvieron igual.

Para el proceso de síntesis del hidrogel se realizó uno no soluble a base de colágeno, los materiales que se usaron fueron: Acrilamida, Metacrilamida, Colágeno y persulfato de amonio. La acrilamida y metacrilamida fueron usados para el entrecruzamiento del gel, esto con el objetivo que este fuera estable, y también para facilitar el proceso de carga del medicamento. El colágeno fue usado debido a sus características de ser el mejor bio-polímero para la regeneración y, además, tener una buena fuerza tensil que nos da las propiedades mecánicas que estamos buscando en este hidrogel. Por último, con respecto al persulfato de amonio, este fue usado para inducir la

polimerización del gel, haciendo que esta se produzca por el método de polimerización de radicales libres por Redox [14].

Imagen 10: Gel sintetizado primera iteración

Esta primera iteración del hidrogel tuvo problemas de gelificación, degradación y de contextura, ya que, al dejarse un tiempo afuera, este perdió su forma y se degrado parcialmente resultando en lo mostrado en la imagen 7.

Para resolver el problema de la contextura se creó un molde en una impresora 3-D, para así poder controlar mejor su contextura y geometría del hidrogel dejándolo polimerizar en este. El resultado de esta impresión se muestra a continuación.

Imagen 11: Copa para la síntesis del hidrogel (Izquierda dibujo en CAD, derecha prototipo impreso en

3D)

Para resolver el problema de la degradación y de tiempo de gelificación se realizó otra iteración del prototipo, esta vez aumentando la concentración de persulfato de amonio (agente entrecruzarte) y realizando 3 hidrogeles distintos donde variamos la concentración de colágeno al 10, 15, 20 mg/ml.

Imagen 12: Hidrogel con concentración de 15 mg/ml de colágeno (2nda iteración del prototipo)

Empezando el 2021-2, como las iteraciones del semestre pasado no salieron tan bien se

decidieron buscar más protocolos, estos 3 protocolos iniciales usaban N-(3-Dimethylaminopropyl)-

N'-ethylcarbodiamide hydrochloride (EDC) [24], carboximetilcelulosa (CMC) [25] y poliacrilamida

[26], que aun contenían colágeno (0.08gr), los resultados se pueden ver en las imágenes 9 y 10

Imagen 13: Hidrogel de EDC (izquierda) e hidrogel de CMC (derecha).

Imagen 14: Hidrogel de poliacrilamida.

Al observar los resultados y el proceso se vio que era posible que el gel de CMC gelificara

con cantidades más altas de CMC y era bueno seguir pruebas con este material por su facilidad de

manejo y que es un poco más barato sin sacrificar las cualidades que se quieren. En los siguientes

intentos se usaron 0.45 gr, 0.65gr y 1.2 gr de CMC.

Imagen 15: Hidrogel de 0.45gr de CMC (izquierda) y 0.65gr (derecha).

Con esta iteración se encontraron varios problemas ya que no se gelificaron, sino que se

solidificaron al punto de que fue complicado quitarlas de las cajas de Petri, así que se decidió

utilizar los mismos valores de CMC, pero con un orden de magnitud menos. Para estas pruebas el

resultado fue un intermedio entre no gelificar y pasta sólida, pero aún no tenían la consistencia

requerida así que se decidieron hacer más hidrogeles con nuevas cantidades de 0.18 gr y 0.21 gr

que salieron mucho mejor y sabemos que estamos muy cerca de que estos geles sean como los

queremos y aún queda probar algunas técnicas como liofilización para intentar llegar a la

consistencia que se quiere.

Imagen 16: Hidrogel de 0,18gr de CMC (izquierda) y 0.21gr (derecha).

Mientras se intentaba mejorar el hidrogel se le realizaron pruebas de categorización al gel de

poliacrilamida de hinchamiento, degradación y prueba de porosidad usando la ecuación de

porcentaje de porosidad usando etanol

Ecuación 1: Ecuación para porcentaje de porosidad [24]

La prueba de hinchamiento dio un crecimiento del 118.61% después de 2 horas en agua, lo cual

nos dice que tiene un buen porcentaje de absorción y es un atributo que nos parece bueno. Para

la prueba de degradación se usaron 0.08 mgr de colagenasa en 4 ml de agua con dos secciones del

gel que pesaban 0.1700gr y 0.0925gr después de 1 hora y tomando datos cada 5 minutos hasta t4

y después de un tiempo de 40 minutos cuando se tomó el dato final se obtuvieron los siguientes

resultados.

Imagen 17: Resultados prueba de degradación.

Con esta prueba se concluyó que debió haber habido algún error al momento de calcular la

cantidad de colagenasa o el gel era muy fuerte ya que durante esa hora el gel solo absorbió agua y

no se degrado, también pensamos que una probabilidad es que se demorara más de lo que

creíamos debido a que el segundo gel empezó a crecer mucho menos después de cierto tiempo.

Imagen 18: Datos para calcular porosidad usando ecuación 1

Usando los datos obtenidos y la ecuación 1 nos da un porcentaje de 76.5% de porosidad que es

favorable para nuestro uso ya que permite que se descargue correctamente el analgésico cuando

se hagan pruebas con el gel cargado.

Imagen 19: Geles de 0.27gr de CMC hinchado(izquierda) y no hinchado(derecha).

En la imagen 19 se ve nuestro gel final para el que se utilizaron 0.27gr de CMC y 0.12gr de

colágeno a este gel se le realizaron también las pruebas de degradación, hinchamiento y

porosidad, para hinchamiento, creció un 227% lo cual es positiva para el momento de cargar el

analgésico, la prueba de degradación se realizó de nuevo en presencia de colagenasa y después de

1 hora y media creció un 1.8% lo cual significa que nuestro hidrogel es duradero aun en presencia

de colagenasa y finalmente la prueba de porosidad utilizando la ecuación 1 nos dio un 46% de

porosidad.

Una vez conseguimos el gel con el que se iba a trabajar empezamos a comparar los métodos de

sujeción en el cual se probaron parches de tatuaje (Saniderm), microporo y fixomull stretch, los

primeros 2 no se eligieron porque el saniderm se pegaba demasiado a la piel y al momento de

removerlo es bastante complicado y como estamos trabajando con piel quemado, la cual es

bastante frágil, decidimos que tal vez no era la mejor opción, por otro lado, el microporo perdía su

uso de pegarse a la piel por la humedad del gel lo cual iba en contra del se uso principal, así que

decidimos quedarnos con el fixomull stretch que era elástico, fácil de usar y permeabilidad para

evitar que se salga el hidrogel y que entren cuerpos externos a la herida, además de que no se

pega tanto como el saniderm y todas estas características lo hicieron el mejor sujetador para

nuestra solución.

Se realizó una prueba de carga y descarga del medicamento. Una vez sintetizado el hidrogel, se

sumergió en lidocaína al 2% durante 40 minutos, se pesó el hidrogel antes y después del

hinchamiento. Luego, se mantuvo el hidrogel hinchado sobre papel filtro durante 10 minutos

variando el papel filtro y pesando cada uno de ellos para estimar la dosificación del medicamento

en cada instante de tiempo. El hidrogel aumentó en 0.2768 g luego del hinchamiento y se dosificó

el 41% del total del medicamento luego de 1 hora. El resultado de dosificación se observa en la

Imagen 20.

Imagen 20. Tabla de dosificación de medicamento en el tiempo durante 1 hora.

La dosificación del hidrogel depende directamente de la porosidad del mismo, aumentar la

porosidad nos permitiría dosificar más pero se perdería consistencia.

8 Implementación – Estrategia de desarrollo

8.1 Estrategia de protección de la propiedad intelectual

Para la protección de nuestra propiedad intelectual se buscará patentar todo el producto, esto

incluye tanto al hidrogel como al contenedor de este y el método de adhesión. Para lograr la

aprobación del producto se ha creado la siguiente estrategia con ayuda de la información

disponible en el SIC [33]:

1. El tipo de patente a usar será una patente de invención, ya que es un producto novedoso

por tu parte de tener un analgésico dentro de sí, tampoco es un producto que sea

fácilmente deducible de otras técnicas, lo que nos daría un alto nivel inventivo; y por

último es un producto que es industrializable ya que se puede contratar la maquiladora

como se mostró en nuestro modelo financiero.

2. Procederemos a hacer el documento de patente con la descripción de nuestro producto,

destacando las características más novedosas de este, en este se incluirán las diferentes

imágenes y simulaciones que se realizaron para que el revisor tenga una mayor

comprensión de nuestro producto, y por último se incluirá el uso óptimo del producto y

los posibles casos en que este deba ser usado.

8.2 Estrategia de investigación y desarrollo

Nuestra estrategia de I+D tiene 3 partes, en la primera se realizará una investigación básica que

nos permita formular nuevas hipótesis y teorías para avanzar a la siguiente etapa de investigación

aplicada en donde buscaremos mejorar nuestro proyecto o crear nuevas líneas de ellos para

volvernos más competitivos y posicionarnos cada vez mejor en el mercado, lo que nos lleva a la

tercera y última etapa de nuestra estrategia, el desarrollo tecnológico, en donde vamos a poner a

prueba todas las etapas pasadas para iniciar la etapa de prototipado.

Se debe verificar la composición monomérica del hidrogel para asegurarse de que el colágeno

quedara en la composición de este. Adicionalmente se deben realizar varias iteraciones para lograr

obtener la consistencia, textura y porosidad deseados. Posteriormente realizar análisis de

propiedades mecánicas como el hinchamiento y la porosidad del gel las cuales se acompañen con

simulaciones en COMSOL con respecto a la carga del fármaco en el hidrogel. Una vez se carga el

hidrogel con fármaco realizar pruebas de carga y descarga de dicho componente para verificar que

coincidan con las simulaciones y poder reportar los resultados.

Para el método de esterilización, debido a que se tiene un hidrogel con colágeno, y estos

hidrogeles son muy sensibles a cambios bajo altas temperaturas y presiones se debe realizar un

estudio a profundidad sobre cuál sería el método más optimo a utilizar sin modificar las

propiedades vitales de nuestro hidrogel las cuales causen una perdida en funcionalidad. Para esto

planteamos dos estrategias de esterilización principales basadas en literatura. La primera hace uso

de CO2 super critico junto a H2O2, el problema de esta técnica es que puede resultar muy costosa

para la esterilización en masa del producto, por otra parte, tenemos el uso de temperaturas de 20

grados Celsius junto a altas presiones lo cual evitaría la desaturación del colágeno para no perder

las propiedades regenerativas, sin embargo, podría deshidratar el hidrogel requiriendo

tratamientos posteriores para devolverle sus cualidades de hinchamiento [31].

Posteriormente se debe realizar pruebas de citotoxicidad y pruebas in vivo antes de llegar a las

pruebas clínicas, para esto se propone iniciar realizando el examen de biocompatibilidad con

células vero (células de riñón de simio vero) para luego pasar a pruebas de la propiedad pro

regenerativa en modelo de ratones in vivo.

8.3 Estrategia clínica

Para nuestra estrategia clínica nuestros estudios se realizarán en la Fundación santa fe, ya que hay

una alianza entre esta y la universidad, pero la mayor ventaja que nos ofrece esta institución es

que está reconocida por el INVIMA como una institución con Buenas Prácticas Clínicas lo que va a

hacer más sencillo la aceptación de estos por el INVIMA [31].

Ahora con respecto al diseño del estudio clínico este se va a realizar en 4 fases las cuales serán

descritas a continuación [32]:

1. La primera fase será realizada en una población pequeña de la Fundación Santafe en

donde se les proporcionará el hidrogel con baja dosis de lidocaína a personas con

quemaduras de 1er y 2ndo grado entre la edad de 5 a 15 años, y luego de ver que no se

presentan efectos secundarios sobre el paciente, se procederá a un nuevo grupo

poblacional pequeño al cual se le dará el hidrogel con una dosis mayor de lidocaína, hasta

llegar a una dosis en la que se tengan los efectos esperados con la intensidad esperada.

Todo este proceso se hace para poder asegurar que nuestro producto es seguro para

nuestra población objetivo

2. En la segunda fase se tiene el objetivo de probar que el hidrogel es eficiente para tratar las

quemaduras, para comprobar esto se escogerán aproximadamente 50 personas con

quemaduras de 2ndo grado y otras 50 con quemaduras de 1er grado, a estas se les

proporcionará el gel con la concentración obtenida en la primera fase. Para ver la eficacia

se les preguntará a los pacientes cuanto dolor han sentido desde la aplicación del

producto, y de qué manera su estilo de vida se ha visto mejorado desde que han utilizado

el producto.

3. Con la tercera fase se hará una comparación de nuestro producto con el estándar actual

usado en el hospital para el tratamiento de las quemaduras, esta parte del estudio ya se

piensa realizar con el mayor número de participantes posibles, y si es posible hacerlo con

otras instituciones médicas.

4. Para la cuarta fase de las pruebas clínicas ya se tendrá aprobado el producto por el

INVIMA, por lo que ya podrá ser recetado a los distintos pacientes en Colombia lo que

hará que sea usado por muchas personas, y el objetivo de esta fase es poder probar la

seguridad de las personas que usan el producto en un largo plazo.

8.4 Estrategia regulatoria

Nuestra solución basada en un hidrogel de CMC y colágeno se puede clasificar como un dispositivo

medico no invasivo que entra en contacto con piel lesionada. Adicionalmente, el hidrogel contiene

lidocaína, por lo que este interactúa con el entorno de la herida reduciendo el dolor del paciente y

ayudando a su regeneración al contener colágeno. Es por esto por lo que nuestro hidrogel se

clasifica como IIa como dispositivo medico de riesgo moderado.

Los dispositivos médicos de clasificación aII deben contener información científica que respalde la

seguridad del producto, un análisis de riesgo y una descripción del procedimiento realizado para

asegurar su seguridad y funcionamiento 1. Nuestras pruebas preclínicas como el FTIR para

comprobar colágeno en el hidrogel junto con ensayos de agregación plaquetaria y activación de

cascada de coagulación nos permiten demostrar la capacidad de regeneración del hidrogel. Por

otro lado, la síntesis del hidrogel en ambiente estéril junto con la esterilización posterior nos

permite realizar ensayos de biocompatibilidad con ayuda de la Fundación Santa Fe, lo que nos

permitirá comprobar su biocompatibilidad en contacto con cultivos celulares, teniendo en cuenta

que los monómeros ya son utilizados en diversos usos médicos y son biocompatibles. Por último,

se realizaron los ensayos de carga y descarga del hidrogel para comprobar la capacidad de

dosificación del hidrogel en superficies absorbentes, adicionalmente, debemos realizar pruebas de

descarga del medicamento en pacientes controlando la concentración de medicamento en sangre

en presencia de un anestesiólogo.

8.5 Gestión de Calidad

Para asegurar la calidad de nuestro producto necesitaremos asegurarnos tanto de las

instalaciones, el personal y los materiales que van a ser utilizados en la producción. Para los

materiales se requiere que la compra de estos sea por parte de un retailer con una certificación ya

sea expedida por el gobierno colombiano o el norteamericano, un ejemplo de esto puede ser

Sigma-Aldritch el cual asegura tanto la estabilidad como la pureza del material. Ahora para el

personal, se requiere que estos usen trajes estériles, así como diferentes capacitaciones de

seguridad en el trabajo, síntesis del gel y procesos que aseguran la calidad del lote de productos,

haciendo pruebas de esterilidad, degradación e hinchamiento sobre los hidrogeles y si estas

resultan hasta un 5% distinto al estándar no asegurar la calidad del lote. Y por último para las

instalaciones en las que se producirá el producto, estas tienen que ser estériles en las secciones de

producción, además tienen que contar con protocolos que ayuden a esterilizar a los trabajadores,

para así evitar lo más posible infecciones y contaminaciones por agentes externos.

8.6 Estrategia de reembolsos

Nuestra estrategia de reembolsos va a tener dos líneas, la primera va a estar enfocada en los

médicos y cirujanos, y la segunda en los pacientes y sus familias, lo que nos va a permitir generar

mayor afinidad con nuestro mercado y posicionarnos de una mejor y más rápida forma.

• Médicos y cirujanos: Ofrecer charlas durante un congreso informativas e ilustrativas

anuales sobre las actualizaciones que tenga el producto, casos de éxito, forma de uso y

demás investigaciones relacionadas con el producto. Además, ofrecer precios diferenciales

dependiendo de la cantidad de unidades que requieran.

• Pacientes y sus familias: Al evaluar como nuestro proyecto encaja en el sistema y con el fin

de generar mayor afinidad con el cliente, podríamos ofrecer por la primera compra y la

inscripción a un programa de clientes un parche gratis, de tal forma que el paciente pueda

probar el producto y en caso de sufrir alguna reacción o que el producto no cumpla con

sus expectativas pueda regresar la caja sin abrirla. Además, podríamos otorgar descuentos

por fidelidad que aumenten proporcionalmente a las compras que se realicen hasta cierto

monto.

8.7 Modelo de negocio - CANVAS

La propuesta de valor de BurnBye es que vamos a ayudar a personas con quemaduras reduciendo

el tiempo de recuperación de los pacientes al igual que reducir el dolor por medio de un

analgésico. La novedad radica en que se podrá liberar fármaco de forma controlada. En cuanto a

las propiedades fisicoquímicas, al ser un hidrogel están son maleables permitiendo modificar

porosidad para alterar la dosis de liberación del fármaco, o agregarle otros agentes activos al

hidrogel como componentes con propiedades bactericidas entre otros.

Nuestro modelo de la estructura de los costos se adecua mejor al tipo “COST DRIVEN” debido a

que buscamos minimizar nuestros costos lo más posible. De esta forma, de manera directa el

precio por unidad de la carboximetilcelulosa sodada es de $250 COP, el colágeno hidrolizado $625

COP y la lidocaína $2000 COP, este último es nuestro recurso más costoso. De forma indirecta

tenemos los costos de mano de obra, las maquinarias usadas, el almacenamiento, el lugar y los

servicios. Los costos de la maquinaria y la mano de obra serían las actividades más costosas.

Nuestros aliados son los médicos que utilizarán el producto BurnBye, ya que estos serán los que

compartirán una retroalimentación sobre la experiencia del producto y el avance que ellos

pudieron ver en la recuperación de sus pacientes. Los proveedores principales serán compañías

como Sigma Aldritch, que nos puedan asegurar calidad y purezas necesarias para conseguir un

producto de calidad. Los productos claves van a ser Carboximetil celulosa sódica y colágeno

hidrolizado que son necesarios para la síntesis del producto, y el principal recurso que buscamos

de nuestros compañeros es la información y retroalimentación sobre el producto para así poderlo

optimizar y mejorar continuamente.

Imagen 21: Modelo de negocio CANVAS

8.8 Mercadeo, Stakeholders, Ventas y estrategia de distribución

Stakeholders:

De acuerdo con la Sociedad Colombiana de Pediatría [19] en un periodo de 10 años hubo más de

1100 muertes de niños, es decir, el 22.1% de todas las muertes relacionadas con quemaduras. Sin

mencionar que las lesiones no fatales por quemaduras dejan secuelas físicas y psíquicas, que

producen discapacidad prolongada o permanente afectando drásticamente la calidad de vida de

quienes la padecen. Es por esto que las personas asociadas e interesadas en nuestro producto son

los médicos (cirujanos plásticos y estéticos), los pacientes que sufren de quemaduras y las familias

de los pacientes.

En el mercado que trata de las quemaduras de primer y segundo grado, existen variadas soluciones

que suplen algunas necesidades. Algunas cremas como Cicatricure brindan un cuidado sobre la

herida que evita marcas a largo plazo con una eficacia del 91 % [1]. Algunas otras como los iones de

Sulfaplata cuidan la herida de posibles infecciones mejores que otras en el mercado. Un producto

basado en la rehabilitación de la articulación afectada en brazos y manos se ha desarrollado

últimamente con el uso de vendajes con una eficiencia aún no determinada [2].

Marketing mix:

• Producto: Nuestro producto ofrece al paciente eliminar el dolor provocado por la herida,

mientras que la mantiene protegida de agentes irritantes y le ayuda a cicatrizar de manera

más rápida. Además, como la herida está protegida y el paciente no siente dolor, le

permite continuar con su vida de manera casi normal.

• Precio: Nuestra estrategia de negocios es de bajo costo, por lo cual nuestro producto va a

ofrecer una mayor duración a un precio más bajo que la competencia, lo que sin duda

resultará llamativo para nuestros clientes.

• Posicionamiento: Para lograr un posicionamiento en el mercado vamos a dar a conocer

nuestro producto en congresos médicos, especialmente de cirugía plástica y

reconstructiva, de tal manera que los médicos especializados en tratar las quemaduras

van a poder conocer de primera mano nuestro producto y las estrategias de ventas y

reembolsos que tenemos como empresa. Adicional a eso, buscaremos tener un

acercamiento con pacientes quemados para mostrarles las ventajas de nuestro producto y

si deciden probarlo que puedan acceder a nuestro programa de fidelización y/o que nos

den un feedback de su experiencia usando BurnBye.

• Lugar: Nuestro objetivo es que las ventas sean directas para tener control total de la

experiencia de nuestros clientes, por lo que vamos a ofrecer servicio a domicilio del

producto y vamos a tener un punto físico donde por la compra del producto pueden

obtener la muestra gratis o el descuento por fidelidad, además de una completa

explicación del uso y los beneficios de nuestro producto.

Estrategia de distribución:

Nuestra estrategia de distribución va a ser de manera directa y selectiva, ya que consideramos que

al tener control total de la logística y la distribución de nuestro producto vamos a poder generar

una mejor relación con el cliente lo que va a resultar en una mayor proporción de fidelización.

Para lo cual vamos a dar a conocer nuestro producto en congresos médicos, congresos de cirugía

plástica, y visitando consultorios y hospitales.

8.9 Ventajas Competitivas y estrategia de negocios

En el mercado colombiano existen muchas compañías que venden cremas para las quemaduras,

las más conocidas son sulfaplata, cicatricure y cicalfate. Dichas compañías tienen amplia

trayectoria y un excelente marketing. No obstante, nuestro producto posee grandes ventajas a

comparación de las cremas, puesto que protege la herida de agentes irritantes, mientras que alivia

el dolor.

Por otro lado, la empresa PolyMem ofrece un apósito multifuncional que sirve para limpiar,

humectar, absorber el exudado y rellena las heridas. Esta solución abarca las heridas abiertas en

general, ofreciendo un tipo de membrana especial con partículas nano cristalinas de plata que

tienen propiedades antimicrobianas. Sin embargo, nuestro producto posee materiales con

componentes antimicrobianos como el quitosano, cicatrizantes como el colágeno, y anestésico

como la lidocaína, lo cual brinda mayores beneficios para una mejor y más rápida recuperación del

paciente. Además, la membrana de Polymem debe ser cambiando en intervalos mucho menores a

lo que ofrece nuestro producto lo cual resulta más caro que nuestra propuesta.

Además de esto, nuestra estrategia de negocios es de bajo costo por lo que buscamos optimizar

en lo posible los costos para poder que sea más fácil entrar en el mercado y competir con marcas

más posicionadas.

8.10 Plan operativo y modelo financiero

Para el plan de manufactura se va a contratar una maquiladora con un contrato de para la

realización de 10,000 unidades por $100 millones de pesos que se va a pagar en cuotas de $33

millones en los años 2, 3 y 4 para acabar de pagar.

Para recaudar los fondos iniciales del proyecto se planea que se va a utilizar un 60% de recursos

propios y otro 40% por ángeles inversionistas por un 6% de acciones en la empresa.

Como durante los primeros 5 años no se va a necesitar manufactura directa por la maquiladora no

se van a necesitar auxiliares de manufactura, además de dejar tiempo para enfocarse en

investigación y desarrollo, los saldos de todos los empleados seria de $1014000 con un

incremento del 3.5% anual. Este presupuesto de empleados se divide en un total de 2 ingenieros

de manufactura, 2 ingenieros de investigación y desarrollo, un director administrativo, un director

científico, un director médico, un director comercial, y un encargado de fuerza de ventas. Todos

con un sueldo de $1014000 menos los ingenieros de manufactura con un sueldo de $1200000,

teniendo en cuenta una carga prestacional de 56.9%.

Para costos de manufactura tenemos, $44000 pesos el kilo de CMC y se utilizan 0.27 gr por unidad

lo cual significa que se pueden usar para 3703 unidades, el colágeno hidrolizado cuesta $94000 el

kilo y se utilizan 0.12gr por unidad y rinde para 8333 unidades por kilo, la lidocaína tiene un costo

de $150000 por cada 50ml y como se usan 8ml por unidad esta rinde para 6 unidades cada botella

y finalmente se tiene el sujetador Fixomull stretch por $33000 cada 5 metros con 5 cm por unidad

podemos sacar un total de 100 unidades, al sumar los costos de todos los materiales nos sale que

el costo por unidad es de $2519 y esto nos da que costaría $10076 la manufactura de una caja de

4 unidades que es la presentación que se desea.

Los gastos operacionales tienen en cuenta el sueldo de los empelados comentados con

anterioridad, los gastos de servicios públicos y otros gastos de representación. Se propone

mantener la empresa en modo “Home office” donde el procedimiento de ventas y administración

se realizará en una residencia, por lo que solo se tienen en cuenta los valores de internet y celular

usados para la venta y administración de la empresa. El internet tiene un costo de $350000 el mes

y el celular cuesta $150000 el mes. Por otro lado, la capacitación y entrenamiento de personal

tendrá un costo de $600000, los gastos de representación y material publicitario tienen un costo

de $1000000 cada uno. Los gastos legales, como los asesores, tramites e INVIMA entre otros, tiene

un valor en primer año de $20000000, este cambia en el año 2 y 3, donde son $8000000 y

$5000000 respectivamente. Todos estos costos tendrán un crecimiento de 3.5% correspondiente

al crecimiento del salario mínimo.

Inicialmente se encontró que más o menos podían existir 61,500 quemaduras anuales en

Colombia utilizando datos internacionales [29][30] y restando la población de tercer grado al igual

que fallecidos, llegamos a un merado de más o menos 8288 personas quemadas por año con el

crecimiento anual de la población y con un crecimiento del 10% de la presencia en el mercado

desde 0% hasta 20% se proyecta que para el año 5 seamos el 45% del mercado total.

La utilidad bruta corresponde a las ventas menos el costo de ventas. Para el primer año no

realizaremos ninguna venta, pues todas las unidades manufacturadas en este año se utilizarán

para pruebas, estrategia regulatoria y marketing. La utilidad bruta es negativa en este año, pero es

positiva para el resto de los años, el margen bruto aumenta paulatinamente hasta un valor de 94%

el año 5. Ver imagen 20.

Imagen 20. Utilidad bruta en los primeros 5 años

La utilidad neta tiene en cuenta los gastos operacionales. La utilidad neta para el año 1 y 2 es

negativa, del año 3 a 5 se obtendrán utilidades netas positivas. El margen neto para el año 2 es de

–41.5% y aumenta paulatinamente hasta un valor de 46.3%.

Imagen 21. Utilidad neta en los primeros 5 años

Como se puede ver en la imagen 22 en el caso de no tener inversionistas durante un periodo de 5

años van a haber perdidas, pero entre el año 4 y 5 van a empezar a reducir significativamente ya

que llega a casi la mitad de las pérdidas que se dan entre los primeros 3 años

Imagen 22: Curva J sin inversionistas para los primeros 5 años

Por otro lado, si se tienen inversionistas como en la imagen 23, se puede ver que con este capital

inicial las perdidas solo se dan en el segundo y tercer año a finales del tercer año se llega a un

punto de equilibrio y a partir de ese momento se dan ganancias por los últimos 2 años hasta llegar

a un máximo de $537.662.229 en el año 5.

Imagen 23: Curva J con inversionistas para los primeros 5 años

8.11 Estrategia de comunicación

Buenos días, ¿podría decirme un rango de semanas en las que cree que se completa un proceso de

cicatrización? (Respuesta de la/las personas). Bueno, realmente un proceso de cicatrización

después de una quemadura tarda entre 3 semanas a 2 meses dependiendo de factores como la

gravedad, ubicación y edad del paciente. Además, de otros factores externos como la

temperatura, cicatrización y los cuidados.

Por este motivo, y teniendo en cuenta que los tratamientos existentes no cumplen con todos los

requerimientos para lograr que un paciente que presente una quemadura de segundo grado

pueda continuar con su vida de forma normal, nuestro equipo decidió desarrollar una alternativa

de tratamiento para quemaduras de primer y segundo grado que permita atenuar el dolor y

acelerar el proceso de cicatrización.

Les presentamos BurnBye, un hidrogel de CMC, colágeno y lidocaína. El colágeno es un reconocido

cicatrizante y la lidocaína es un poderoso anestésico que permitirá al que lo use mejorar su

proceso de cicatrización, mientras que continua con las actividades normales de su vida.

Con BurnBye le dices “Bye” a las quemaduras.

8.12 Equipo

Para cumplir con nuestros objetivos, nuestro equipo va a estar conformado por los directores

administrativo, científico, médico y comercial, ingenieros, técnicos, contador, asistentes /

auxiliares y un mensajero. Inicialmente, los integrantes del equipo van a ser los directores y los

ingenieros encargados, por lo cual, solo requeriríamos técnicos con experiencia en laboratorios, y

se priorizará a los que tengan experiencia con hidrogeles o fármacos. Además, el contador y la

fuerza de ventas va a ser subcontratada mientras la empresa obtiene ganancias, por lo cual, en los

primeros años no será necesario contratar directamente personas para estos cargos.

9 Impactos and Consideraciones

Nuestro producto genera un impacto ambiental por los reactivos usados en su fabricación ya que

planeamos realizar una gran producción de hidrogeles que contienen carboximetil celulosa y

colágeno. Cabe resaltar que el colágeno requiere un proceso con el uso de agua regia para lograr

hidrolizarlo. El agua regia es una combinación de ácido clorhídrico y ácido nítrico que son

compuestos altamente corrosivos y dañinos para el medio ambiente.

El hidrogel permite aliviar el dolor constante y aumentar la regeneración de la herida abierta, el

precio por venta no es muy alto por lo que no generará un impacto económico en los pacientes o

en los hospitales. Adicionalmente, el dispositivo no brinda una ventaja competitiva a los clientes

potenciales, por lo que no consideramos que aumente la inequidad en la sociedad.

Por otra parte, nuestro proyecto busca mejorar la calidad de vida de los pacientes al permitirles

realizar sus actividades diarias sin ser afectados por el dolor constante de la herida. Teniendo en

cuenta que la gran mayoría de quemaduras de primer y segundo grado se presentan en accidentes

en casa y en niños o adolescentes, el proyecto del hidrogel podría llegar a presentarse como

material de primeros auxilios, mejorando no solo la vida del paciente sino de los padres al facilitar

el cuidado de la herida y disminuyendo el estrés y sufrimiento de todos los implicados.

10 Discusión y Conclusiones

Las pruebas y simulaciones descritas en la sección 7.4 nos ayudan a reafirmar las propiedades y

carácterísticas que buscamos en nuestro producto. La imagen 9 nos muestra una aproximación in-

silico de como el medicamento se difundiría en la piel por medio de nuestro hidrogel cargado, aquí

se consiguió lo esperado, ya que la concentración de medicamento en el gel pasa casi en su

totalidad a la dermis para que el medicamento pueda actuar de manera óptima.

Con respecto al resultado de la prueba de hinchamiento, que el gel haya tenido un crecimiento del

227% es algo muy bueno, ya que nos da espacio para poder cargarlo de manera óptima con la

lidocaina necesaria para aliviar el dolor del paciente. Para la prueba de degradación se vió que el

gel no se degradó con la colagenasa, cosa que es positiva, ya que nos indica que este es duradero

al estar en contacto con el cuerpo. Y, por último, para el valor de 46% de porosidad, este nos

ayuda a reafirmar lo ya encontrado con la prueba de hinchamiento, que el gel tiene suficiente

campo para poder hacer la carga del analgésico a la concentración requerida sin tener ningún

incoveniente estructural. Cabe resaltar, que la porosidad depende de la concentración de

monómeros del hidrogel, sin embargo, la textura y contextura del hidrogel se obtuvo con una

concentración determinada por lo que la porosidad no podrá variar demasiado con respecto a la

obtenida.

Entre las limitaciones presentadas en el desarrollo del producto se puede destacar el proceso de

esterilización, ya que, al estar hablando de biopolímeros, estos no se pueden esterilizar con ningún

tipo de calor ya que se degradarían sus proteínas, uno de los posibles candidatos para lograr una

adecuada esterilización es el método con rayos Gamma, pero este es muy costoso por lo que

termina siendo descartado, por lo que se recomienda encontrar nuevas técnicas que no sean

costosas ni incluyan altas temperaturas.

Se logró cumplir los objetivos principales del proyecto, sin embargo, quedó pendiente la

realización de pruebas de biocompatibilidad y pruebas en animales para poder realizar estudios

clínicos. Adicionalmente, se encontró que el obstáculo principal para la comercialización del

producto radicaba en el método de esterilización, ya que, por la naturaleza del producto, el

método de esterilización puede cambiar las propiedades el producto, por lo cual sacarlo al

mercado podría ser más costoso de lo esperado. Aun así, el producto y el prototipo no deja de ser

prometedor para los objetivos planteado en este proyecto.

11 Agradecimientos

Agradecemos a nuestros mentores Fernando Zarate, médico Pediatra Independiente y Javier Alonso

Niño, cirujano anestesiólogo cancerológico por su dedicación y colaboración a lo largo de nuestro

proceso. A nuestro compañero Jaime Andrés Carvajal, por creer en esta idea cuando comenzó. A

nuestros profesores por su retroalimentación, orientación y compromiso para con nuestro

proyecto, y a nuestras familias por ser nuestro apoyo y motivación durante todo nuestro pregrado.

12 Referencias

[1] Rodriguez Pulido, D., 2021. Estudio de factibilidad para la producción y comercialización de un

gel cicatrizante a base de panela. [ebook] Bogotá DC: Universidad Militar Nueva

Granada. Available at:

<https://repository.unimilitar.edu.co/bitstream/handle/10654/14250/RodriguezPulidoDaniel%2C

%20AcostaRangelAndrea2016.pdf?sequence=1&isAllowed=y> [Accessed 3 March 2021].

[2] Lewison, M., 2013. Aplicación de Vendaje Neuromuscular en Paciente Quemado: Estudio de

Una Caso. [online] eFisioterapia. Available at: <https://www.efisioterapia.net/articulos/aplicacion-vendaje-neuromuscular-paciente-quemado-estudio-caso>

[3] Dienst, M. and Kohn, D., 2021. Trasplante de menisco alogénico. [online] Elsevier.es.

Available at: <https://www.elsevier.es/es-revista-tecnicas-quirurgicas-ortopedia-traumatologia-41-articulo-trasplante-menisco-alogenico-13124453>

[4]P. Chao, S. Yodmuang, X. Wang, L. Sun, D. Kaplan and G. Vunjak-Novakovic, "Silk hydrogel for

cartilage tissue engineering", Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, vol. 95, no. 1, pp. 84-90, 2010. Available: 10.1002/jbm.b.31686

[5] Arthritis foundation, N.A. The future of joint

repair. [online] https://www.arthritis.org/health-wellness/treatment/joint-surgery/preplanning/the-future-of-joint-repair

[6] Anónimo, 2019. Ketamine and Future Depression Treatments. [online]

https://www.psychiatryadvisor.com/home/depression-advisor/ketamine-and-future-depression-treatments/

[7] Anónimo, 2018. Meniscus Cartilage Replacement Options and Costs. Meniscus treatment, obtenido de https://meniscustreatment.org/meniscus-cartilage-replacement-options-and-costs/

[8] M. Niamh and L. Cathryn M, "Genetics of Depression: Progress at Last", Current psychaitry reports, 2017. Available: 10.1007/s11920-017-0803-9.

[9] Pardo, G., Sandoval, A., & Umbarila, D. (2004). Adolescencia y depresión. Revista colombiana

de psicología, (13), 17-32. [10] Ferro, Andrés, 2019. Conceptos actuales en quemaduras: Un manual basado en

evidencia. Facultad de medicina-Universidad del Bosque. [11] Anónimo, 2019. Cartilage Repair/ Cartilage Regeneration Market by Treatment modalities

(Cell based Type (Chondrocyte Transplantation, Growth Factor), Non-Cell (Tissue Scaffolds)), Application (Hyaline), End User (ASCs, Clinic), Site (Knee) - Global Forecast to 2025. Markets and Markets, obtenido de https://www.marketsandmarkets.com/Market-Reports/cartilage-repair-regeneration-market-37493272.html

[12] Dixit, A., 2015. Los apósitos gelatinosos contribuyen a la cicatrización de heridas: Egipto

desarrolla hidrogeles mediante polímeros irradiados. [ebook] OIEA. Available at: <https://www.iaea.org/sites/default/files/5630809_es.pdf>

[13] Céspedes, A. L., & Hinestroza, M. C. (1992). Estudio comparativo del efecto del aloe vera y la sulfaplata en quemaduras de I y II grados en niños del hospìtal regional de Villavicencio durante el II semestre de 1991 y el I de 1992.

[14] M. Sahiner, D. Alpaslan and B. Bitlisli, "Collagen-based hydrogel films as drug-delivery devices with antimicrobial properties", Polymer Bulletin, vol. 71, no. 11, pp. 3017-3033, 2014. Available: 10.1007/s00289-014-1235-x

[15] Jain, S., Lahoti, A., Pandey, K. and Rao, P., 2013. Evaluation of skin and subcutaneous tissue

thickness at insulin injection sites in Indian, insulin naïve, type-2 diabetic adult population. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 17(5), p.864.

[16] Brounéus, F., 2001. Diffusive transport properties of some local anesthetics applicable for

iontophoretic formulation of the drugs. International Journal of Pharmaceutics, (218), pp.57–62. [17] Brounéus, F., Karami, K., Beronius, P., & Sundelöf, L. (2001). Diffusive transport properties

of some local anesthetics applicable for iontophoretic formulation of the drugs. International Journal Of Pharmaceutics, 218(1-2), 57-62. doi: 10.1016/s0378-5173(01)00612-3

[18]"Detergent Pods Pose Risk to Children, Study Finds (Published 2014)", Nytimes.com, 2021.

[Online]. Available: https://www.nytimes.com/2014/11/10/health/detergent-pods-pose-risk-to-children-study-finds.html.

[19]"Biológicos y de síntesis química - Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y

Alimentos", Invima.gov.co. [En línea] Disponible en:

https://www.invima.gov.co/es/web/guest/biologicos-y-de-sintesis-quimica

[20] del Rosario Aldana, M. C., Castellanos, L. F., Osorio, L. Q., & Navarrete, N. (2016). Las

quemaduras en la población pediátrica colombiana: del desconocimiento hacia la prevención. Pediatría, 49(4), 128-137. [Accessed: 31-May-2021]

[21] Fernández, C. M. B. (2012). Atención al paciente con quemaduras. SERVICIO DE URGENCIAS

DEL HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE MÁLAGA. [22] MinSalud. (2021) Se define valores de referencia a pagar por servicios UCI [Online].

Available: https://www.minsalud.gov.co/Paginas/Se-define-valores-de-referencia-a-pagar-por-servicios-UCI-de-covid-19.aspx.

[23] American Burn Association. National Burn Repository. 2016 [24] H. Goodarzi, K. Jadidi, S. Pourmotabed, E. Sharifi and H. Aghamollaei, "Preparation and in

vitro characterization of cross-linked collagen–gelatin hydrogel using EDC/NHS for corneal tissue engineering applications", International Journal of Biological Macromolecules, vol. 126, pp. 620-632, 2019. Available: 10.1016/j.ijbiomac.2018.12.125.

[25] M. Rana et al., "Amnion and collagen-based blended hydrogel improves burn healing efficacy on a rat skin wound model in the presence of wound dressing biomembrane", Bio-Medical Materials and Engineering, vol. 31, no. 1, pp. 1-17, 2020. Available: 10.3233/bme-201076.

[26] A. Checa, "Método: Gel de poliacrilamida para proteínas", Conogasi, 2020. [En línea].

Disponible en: http://conogasi.org/articulos/metodo-gel-de-poliacrilamida-para-proteinas/.

[27]"Safety of Metals and Other Materials Used in Medical Devices", U.S. Food and Drug

Administration, 2021. [Online]. Available: https://www.fda.gov/medical-devices/products-and-medical-procedures/safety-metals-and-other-materials-used-medical-devices.

[28] Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part

1: Evaluation and testing within a risk management process", 5th ed. United States: FDA U. S. Food & Drug Administration, 2020, pp. 23-64.

[29] S. Moreno et al., Forensis datos para la vida 2018, 1st ed. Bogotá D.C: Instituto Nacional de

Medicina Legal y Ciencias Forenses, 2018, pp. 337-377.

[30] "Burns", Who.int, 2018. [En línea]. Disponible en: https://www.who.int/news-room/fact-

sheets/detail/burns. [31] R. Galante, T. Pinto, R. Colaço and A. Serro, "Sterilization of hydrogels for biomedical

applications: A review", Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, vol. 106, no. 6, pp. 2472-2492, 2017. Available: 10.1002/jbm.b.34048

[32] "Lineamientos para la presentación y evaluación de estudios clínicos con medicamentos o productos -

Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos", Invima.gov.co, 2021. [Online]. Available: https://www.invima.gov.co/lineamientos-para-la-presentacion-y-evaluacion-de-estudios-clinicos-con-medicamentos-o-productos-para-covid-19. [Accessed: 08- Dec- 2021].

[33]"Tipos y fases de los estudios clínicos", Cancer.org, 2021. [Online]. Available:

https://www.cancer.org/es/tratamiento/tratamientos-y-efectos-secundarios/estudios-clinicos/lo-

que-usted-necesita-saber/fases-de-los-estudios-clinicos.html. [Accessed: 08- Dec- 2021].

[34]"Pasos para solicitar una patente | Superintendencia de Industria y Comercio", Sic.gov.co,

2021. [Online]. Available: https://www.sic.gov.co/pasos-para-solicitar-una-patente. [Accessed: 08-

Dec- 2021].

13 Appendices

Bill of materials and the suppliers with addresses and catalog numbers. Instruments used with

identifying information. Mathematical models and equations used. Your laboratory notebook

must be submitted with the report for evaluation. Financial Model.