Usia Kehamilan
-
Upload
danil-armand -
Category
Documents
-
view
20 -
download
1
Transcript of Usia Kehamilan
USIA KEHAMILAN–SPESIFIK RESIKO VS MANFAAT RANGKAIAN
PEMBERIAN KORTIKOSTEROID UNTUK PERSALINAN PREMATUR
ABSTRAK
Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memperkirakan batas usia kehamilan di
mana manfaat dari pengobatan dengan program mingguan kortikosteroid antenatal (ACS)
pada persalinan prematur lebih besar dari pada risiko yang ditimbulkan.
Desain studi: Rasio risiko-manfaat berdasarkan usia kehamilan ditentukan dengan
menggunakan model analisis keputusan mikrostimulasi Markov panjang siklus 1 minggu.
Pemberian ACS tunggal dan multiple (mingguan maksimal 4 kali) berdasarkan usia
kehamilan saat masuk (23 minggu hingga 31 minggu 6 hari) dibandingkan. Manfaat adalah
peristiwa komposit (respiratory distress syndrome, penyakit paru-paru kronis, perdarahan
intraventrikular, periventricular leukomalacia, displasia bronkopulmonalis, atau stillbirth)
yang dapat dicegah. Risiko adalah lingkar kepala kecil dan kecil untuk usia kehamilan.
Hasil: Lebih banyak peristiwa komposit yang dapat dicegah (manfaat) dari pada risiko
yang terjadi (rasio, 6:1) ketika beberapa kali pemberian ACS dimulai di usia kehamilan 26
minggu. Ketika pemberian ACS multipel dimulai di usia kehamilan 29 minggu, rasio
risiko-manfaat adalah 1. Diatas usia kehamilan 29 minggu, lebih banyak risiko daripada
manfaat yang didapatkan.
Kesimpulan: Model menunjukkan bahwa pemberian ACS multipel yang dimulai di usia
kehamilan < 29 minggu meningkatkan manfaat dibandingkan dengan risiko. Analisis lebih
lanjut diperlukan untuk menentukan manfaat klinis jangka panjang temuan ini.
Kata kunci: kehamilan kortikosteroid, analisis keputusan, persalinan prematur
PENDAHULUAN
Manfaat kortikosteroid antenatal (ACS) bagi neonatus telah diketahui. Pada wanita hamil
yang berada dalam risiko kelahiran prematur, ACS menurunkan risiko kematian bayi dan
morbiditas, dengan bukti penurunan neonatal respiratory distress syndrome (RDS),
perdarahan intraventrikular (IVH), dan kematian neonatal. Pemberian ACS tunggal adalah
standar emas perawatan untuk wanita hamil yang beresiko melahirkan prematur. Setelah
pemberian ACS tunggal, manfaat optimal terlihat pada neonatus yang lahir antara 24 jam
dan 7 hari, dengan kemungkinkan efek berkurang jika neonatus lahir >7 hari. The National
Institutes of Health mengeluarkan pedoman untuk penggunaan rutin ACS pada wanita
yang beresiko untuk melahirkan prematur. Pernyataan konsensus tersebut menyarankan
manfaat optimal antara 24 jam dan 7 hari; diperlukan tambahan penyelidikan untuk
menentukan apakah manfaat ACS menurun setelah 7 hari pada wanita yang tetap tidak
melahirkan namun masih beresiko untuk melahirkan prematur. Dalam upaya untuk
memastikan rentang efektif maksimal, banyak pusat perawatan yang mengeluarkan
protokol pemberian kortikosteroid berulang mingguan pada pasien berisiko tinggi. Pada
tahun 2011, 10 uji coba acak terkontrol menyimpulkan bahwa diperlukan tambahan
penelitian mengenai risiko jangka panjang dan manfaat dari pengulangan dosis ACS pada
pertumbuhan dan perkembangan.
Ada beberapa faktor yang menentukan apakah perlu mengulang ACS. Saat ini, tidak ada
teknik yang memadai dan tepat untuk memprediksi kehamilan dengan risiko bayi
prematur. Dalam banyak kasus, kehamilan yang beresiko untuk kelahiran prematur dapat
terus berlangsung hingga beberapa minggu. Dalam kasus ini, pematangan akibat usia
kehamilan yang bertambah menyebabkan pemberian ACS berulang tidak bermanfaat dan
memaparkan neonatus terhadap risiko yang terkait dengan penggunaan steroid tanpa
manfaat tambahan. Selain itu, kegagalan penanganan dapat memberikan konsekuensi bagi
paru – paru neonatal. Meskipun demikian, ada bukti dari studi acak terkontrol bahwa ACS
berulang pada bayi secara signifikan menurunkan RDS dan hasil luaran pada lainnya.
Penurunan berat badan (SGA), dan lingkar kepala kecil (SHC) juga telah diidentifikasi
sebagai efek merugikan dari penanganan ACS berulang. Oleh karena itu, banyak
pertanyaan yang tak terjawab mengenai risiko relatif dan manfaat dari penanganan dengan
ACS. Untuk menjawab pertanyaan ini, kami mengembangkan model analisis keputusan
untuk menentukan usia kehamilan tertentu yang menjadi ambang di mana manfaat
pemberian ACS mingguan dalam pengelolaan persalinan prematur lebih besar daripada
risiko potensial.
Tujuan kami adalah untuk memperkirakan batas usia kehamilan di mana manfaat
pengobatan dengan program mingguan ACS selama persalinan prematur lebih besar
daripada risiko mungkin muncul. Data risiko dan manfaat yang digunakan dalam
pengembangan model ini berasal dari uji acak yang dilakukan oleh Eunice Kennedy
Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal
Medicine Units Network.
METODE
Struktur model
Model Markov adalah jenis model analisis keputusan masalah atau peristiwa klinis yang
dapat terjadi lebih dari satu kali (persalinan prematur), tingkat transisi yang bervariasi
sepanjang waktu, dan hasil dapat bervariasi dengan terjadinya transisi. Model analisis
keputusan mikrostimulasi Markov dikembangkan untuk membandingkan efek ACS pada
wanita dengan persalinan bayi prematur yang hanya menerima satu ACS dengan wanita
yang menerima pemberian berulang mingguan hingga usia kehamilan 32 minggu
menggunakan perangkat lunak TreeAge Pro (2009 Healthcare software, Inc,
Williamstown, MA). Model menggunakan panjang siklus 1 minggu dari usia kehamilan
saat terlibat dalam penelitian sampai usia kehamilan ketika terjadi persalinan. Maksimum
usia kehamilan saat bersalin dalam model adalah 42 minggu. Model terdiri dari 5 status
kesehatan diskrit: (1) tidak lahir, (2) lahir sehat, didefinisikan sebagai lahir tanpa hasil
negatif dari salah satu risiko pengobatan ACS (gabungan kemungkinan kecil untuk usia
kehamilan [SGA] atau SHC) atau hasil negatif dari kelahiran prematur (gabungan
probabilitas RDS, penyakit paru kronik [CLD], IVH, periventricular leukomalacia [PVL],
displasia bronkopulmonalis [BPD], atau stillbirth), (3) lahir dengan hasil ACS negatif, (4)
lahir dengan hasil negatif kelahiran prematur, dan (5) lahir dengan hasil negatif akibat ACS
dan bayi prematur. Untuk memastikan evaluasi konservatif terapi ACS berulang dan
menghindari efek terapi steroid berulang, hasil individu-individu yang lahir dengan ACS
dan bayi dengan komplikasi kelahiran prematur dihitung melawan penggunaan ACS satu
tunggal dalam model dan tidak sebagai komplikasi kelahiran prematur. Representasi grafis
penyederhanaan model ini disajikan dalam gambar 1, dan merupakan versi sederhana dari
pohon keputusan yang disajikan pada gambar 2.
Semua parameter masukan (termasuk probabilitas persalinan dan ACS dan kelahiran bayi
prematur) untuk model analisis keputusan dihitung dengan data dari Wapner et al,
Maternal-Fetal Medicine Units network clinical trial. Maintenance of the Maternal-Fetal
Medicine Units Research Network dan dewan review kelembagaan di Columbia University
telah menyetujui untuk menggunakan isinya untuk analisis hasil. Dalam uji cobanya,
Wapner et al secara acak mengalokasikan wanita dengan kehamilan tunggal atau kembar
yang berada pada risiko tinggi untuk melahirkan prematur antara usia kehamilan 23
minggu dan 31 minggu 6 hari yang menerima satu betamethasone, program mingguan
betamethasone atau plasebo. Hanya subset kehamilan tunggal yang dimasukkan dalam
analisis ini. Uji coba ini memang memiliki subset wanita yang menerima >4x pemberian
steroid; namun, tidak dimasukkan dalam analisis. Probabilitas untuk persalinan dihitung
dengan analisis regresi logistik dengan software statistik SAS, kemungkinan persalinan di
setiap minggu setelah terlibat dalam penelitian diperkirakan. Probabilitas transisional ACS
dan hasil kelahiran prematur dihitung berdasarkan usia kehamilan saat terlibat dalam
dalam studi.
Pengukuran hasil negatif yang mewakili "risiko" penanganan ACS termasuk SHC atau
SGA, keduanya didefinisikan sebagai < 10 persentil (pertumbuhan standar berat badan dan
lingkar kepala berdasarkan kurva oleh Alexander et al dan Lubchenco et al). Karena
insiden SHC dan SGA rendah, probabilitas salah satu hasil ACS tersebut dihitung dengan
menjumlahkan frekuensi semua pasien dengan SGA atau SHC. Peningkatan relatif risiko
yang terkait dengan ACS berulang dihitung dengan mengurangi frekuensi kelahiran
dengan SHC/SGA untuk ibu yang menerima ACS tunggal dari frekuensi bayi dengan
SHC/SGA yang lahir dari ibu yang menerima ACS berulang. Hasil negatif kelahiran
prematur termasuk RDS, CLD, IVH, PVL, BPD atau stillbirth. Seperti halnya SHC dan
SGA, insiden hasil kelahiran prematur tersebut langka. Sebagai akibatnya, mereka juga
dikombinasikan menjadi peristiwa komposit, dan probabilitas dihitung dengan
menjumlahkan frekuensi pasien dengan salah satu hasil luaran perinatal yang didefinisikan
sebelumnya. Efektivitas atau manfaat relatif dari ACS berulang dibandingkan dengan
pemberian ACS tunggal yang didefinisikan sebagai "peristiwa komposit (CE) yang dapat
dihindari". CE yang dapat dihindari dihitung dengan mengurangi frekuensi kelahiran
neonatus dengan CE yang dilahirkan dari ibu yang menerima ACS berulang dengan
frekuensi kelahiran neonatus dengan CE yang dilahirkan oleh ibu yang menerima satu kali
ACS.
Rasio risiko-manfaat terapi ACS berulang dalam kelahiran prematur untuk masing-masing
usia kehamilan dihitung dengan membagi frekuensi CE yang dapat dihindari dengan
frekuensi SGA dan SHC; nilai >1 menandakan rasio risiko-manfaat lebih menguntungkan.
Rasio risiko-manfaat untuk setiap minggu usia kehamilan pada catatan dibandingkan
dengan menentukan apakah ada ambang usia kehamilan di mana risiko pemberian ACS
mingguan lebih besar daripada manfaat yang didapatkan. Model ini menyetarakan risiko
ACS termasuk SGA dan SHC untuk mengalihkan komplikasi yang terkait dengan
persalinan prematur seperti RDS, CLD, IVH, PVL, BPD dan kematian janin. Meskipun
hasil tersebut relatif tidak ekuivalen dengan petugas atau pasien, khususnya kematian
janin, keputusan untuk tidak menetapkan berat badan dilakukan untuk memastikan bahwa
model yang paling konservatif dapat digunakan ketika mengevaluasi potensi manfaat
pemberian steroid berulang. Strategi klinis dievaluasi dari standar perawatan (kelas 1) ACS
untuk persalinan prematur dengan pemberian mingguan maksimal 2, 3 atau 4 kali. Jumlah
pemberian ditetapkan dengan nilai maksimum 4 (tidak >4 kali pemberian). Ini dilakukan
untuk mereplikasi situasi klinis di mana seorang dokter mungkin menggunakan program
mingguan ACS untuk mengelola persalinan prematur yang tidak lahir. Seratus
mikrostimulasi (mewakili 100.000 wanita hipotetis) lolos secara individual melalui setiap
perlakuan model Markov dan hasil (tidak ada komplikasi vs komplikasi ACS vs
komplikasi kelahiran prematur), dan status kesehatan dicatat.
Semua perhitungan dilakukan dengan analisis keputusan yang tersedia secara komersial
(TreeAge Pro 2009; STATA versi 9.0; StataCorp LP, College Station, TX; dan SAS).
HASIL
Hasil persalinan prematur
Model Markov dinilai sebagai simulasi Monte Carlo pemberian ACS tunggal dan ACS
berulang. Hasil kelahiran prematur yang telah diprediksi, diwakili frekuensi CE dan CE
yang dapat dihindari sejak usia kehamilan dimana wanita mulai terlibat dalam penelitian
ditunjukkan dalam tabel 1. Meskipun proporsi kelahiran tunggal dengan CE terbesar di
kedua lengan pengobatan (ACS berulang dan ACS tunggal) pada usia kehamilan 23
minggu (Tabel 1), jumlah CE yang dapat dihindari mencapai nilai maksimum pada usia
kehamilan 25 minggu. Secara khusus, dari 100.000 kasus teoritik, pasien 29,566 pasien
(14,786 pada ACS tunggal dan 14,780 ACS berulang) memasuki simulasi di usia
kehamilan 25 minggu; 1157 kasus CE yang dapat dihindari dengan pemberian ACS
berulang dibandingkan dengan pemberian ACS tunggal. Seperti yang diharapkan, di setiap
minggu kehamilan saat terlibat dalam penelitian ada penurunan proporsi CE di kelahiran
prematur dengan ACS berulang vs ACS tunggal (Tabel 1).
Hasil kehamilan kortikosteroid
Peningkatan risiko relatif SGA/SHC dalam kelompok ACS berulang dibandingkan dengan
kelompok ACS tunggal ditunjukkan dalam tabel 2. ACS yang dapat diperkirakan,
digambarkan sebagai frekuensi SGA atau SHC berdasarkan usia kehamilan saat terlibat
untuk ACS tunggal dan berulang, ditampilkan. Frekuensi dan proporsi SGA/SHC pada
pemberian ACS tunggal dan berulang awalnya menurun sampai usia kehamilan 25 minggu
pada kelompok tunggal dan berulang (gambar 3).
Rasio risiko-manfaat
Rasio risiko-manfaat yang paling menguntungkan terjadi selama usia kehamilan 26
minggu, dimana sekitar 6 bayi lahir tanpa CE dari setiap bayi yang lahir dengan SGA atau
SHC. Risiko-manfaat berdasarkan usia kehamilan pada pemberian ACS pertama dalam
kelompok ACS berulang dibandingkan dengan kelompok ACS tunggal ditampilkan dalam
tabel 3. Diatas usia kehamilan 29 minggu, model menunjukkan bahwa risiko pemberian
ACS berulang lebih besar daripada manfaat yang ditunjukkan oleh rasio risiko-manfaat < 1
(Tabel 3).
DISKUSI
Berdasarkan model ini, pemberian ACS berulang dapat dibenarkan untuk kasus ancaman
persalinan prematur di usia kehamilan <29 minggu. Manfaat maksimal dari ACS berulang
terjadi pada usia kehamilan 26 minggu. Di usia kehamilan 29, komplikasi kelahiran
prematur sama dengan efek samping ACS berulang, dan pemberian ACS berikutnya dapat
menyebabkan lebih banyak insiden SGA/SHC daripada komplikasi bayi prematur yang
dapat dihindari. Meskipun data dari model ini menunjukkan bahwa penggunaan ACS
multipel mungkin dibenarkan untuk kehamilan dengan ancaman kelahiran prematur di usia
kehamilan sangat muda, terjemahan model ini ke dalam praktek klinis memerlukan studi
lebih lanjut dengan kohort terpapar dan tidak terpapar yang lebih besar pada usia
kehamilan muda. Probabilitas model ini didasarkan pada percobaan dengan sejumlah kecil
wanita yang berisiko melahirkan prematur. Kohort lebih besar bisa memberikan ukuran
sampel yang lebih besar untuk menentukan probabilitas setiap hasil yang diukur. Selain itu,
meskipun uji acak terkontrol prospektif akan menjadi standar emas untuk menjawab
pertanyaan ini dan akan menghindari masalah ini, kelayakan melakukan studi jenis ini
dibatasi oleh sumber daya dan bahkan mungkin equipoise klinis.
Model unik yang dikembangkan untuk analisis ini menunjukkan potensi untuk
menggunakan alat bantu analisis keputusan untuk membimbing penyedia pelayanan dan
mempengaruhi kebijakan ketika hasil kehamilan spesifik untuk usia kehamilan tertentu
dibandingkan dan ketika uji klinis tidak mungkin dilakukan.
Ada banyak faktor klinis yang terlibat dalam penggunaan ACS berulang yang sulit untuk
diprediksi. Misalnya, pasien yang tidak melahirkan lebih mungkin untuk menerima
pemberian ACS tambahan jika ia masih berisiko untuk mengalami kelahiran prematur. Ada
juga kekhawatiram bahwa wanita yang teridentifikasi berisiko tinggi mengalami persalinan
prematur di usia kehamilan muda lebih berisiko untuk mendapatkan ACS berulang dengan
berbagai usia kehamilan yang menjadi ambang batas suspektibilitas terhadap hasil luaran
yang buruk. Untuk itu, kami melakukan mikrostimulasi dengan kohort 100.000 pasien.
Dengan probabilitas acak mikrostimulasi, tiap usia kehamilan saat terlibat menjalani
berbagai skenario untuk memastikan berbagai rentang untuk analisis akhir. Rentang
skenario mencakup pemberian steroid ke 1, 2, 3, atau 4. Kemungkinan transisional pada
tiap usia kehamilan lebih tambahan atau cenderung menerima mingguan Kursus ACS jika
dia terus risiko untuk pengiriman prematur. Ada juga keprihatinan bahwa orang-orang
wanita yang diidentifikasi sebagai berisiko untuk pengiriman prematur di awal kehamilan
lebih mungkin untuk mendapatkan More kursus dari ACS dengan berbagai kehamilan
ageespecific ambang kerentanan efek yang merugikan. Alamat ini, kami melakukan
microsimulation dengan sebuah kohort 100.000-pasien. Diberikan acak probabilitas
microsimulation, setiap usia kehamilan masuk menjalani beberapa skenario yang berbeda
untuk memastikan beragam pilihan untuk analisis akhir. Berbagai skenario termasuk 1, 2, 3
atau 4 kursus steroid. Transisional probabilitas di setiap minggu kehamilan dalam model
ini dihitung menggunakan datapenelitian Wapner et al. Kami menyadari bahwa ukuran
sampel yang digunakan untuk menghitung probabilitas kecil pada tiap kelompok usia.
Keterbatasan ini harus diperbaiki dalam penelitian model analisis keputusan berikutnya
sehingga dapat digunakan teknik metaanalisis untuk menghitung probabilitas keseluruhan
dari berbagai penelitian.
Beberapa penelitian menyimpulkan bahwa paparan ACS berulang pada persalinan
prematur mungkin berhubungan dengan peningkatan risiko buruknya hasil luaran neonatal,
termasuk SGA dan SHC. Meskipun demikian, sebuah penelitian mengenai penggunaan
steroid menunjukkan bahwa pemberian steroid pada usia kehamilan <34 minggu pada
pasien yang telah menerima steroid dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas tanpa ada
perbedaan berat badan dan diameter kepala. Model yang kami kembangkan, tidak dapat
menentukan manfaat penggunaan steroid pada berbagaiii usia kehamilan. Sehingga perlu
penelitian model analisis untuk mengetahui lebih lanjut masalah ini.
Tanpa adanya berat badan yang tervalidasi untuk berbagai hasil luaran, yang dimasukkan
dalam penelitian ini, risiko penanganan ACS diasumsikan ekuivalen dengan komplikasi
yang berhubungan dengan persalinan prematur untuk memastikan estimasi konservatif
manfaat dari penggunaan steroid berulang. Pemahaman bahwa kepentingan relatif SGA
dan SHC mungkin tidak dapat dibandingkan dengan komplikasi yang dapat dicegah
(terutama kematian janin), dapat menyebabkan manfaat pemberian ACS berulang
disepelekan. Sehingga, pelayanan harus diberikan berdasarkan pertimbangan petugas dan
pasien.
Manfaat penurunan keparahan dan terjadinya status RDS akut dan penyakit paru lainnya
pada neonatus sangat prematur telah banyak diketahui. Ini mungkin terjadi akibat
pemberian steroid dan defisit neurokognitif. Studi follow-up 2 – 3 tahun bayi yang terpapar
ACS berulang (termasuk bayi yang mengalami SGA dan SHC) menunjukkan tidak ada
perbedaan berat badan, diameter kepala atau perkembangan neurokognitif pada pasien
yang terpapar ACS berulang. Namun ditemukan beberapa perbedaan perilaku dan sebuah
penelitian menemukan tren peningkatan risiko cerebral palsy meskipun perbedaannya tidak
signifikan. Manfaat klinis jangka panjang penggunaan ACS tidak diketahui, namun ada
bukti dari penelitian hewan. Sulit untuk mengidentifikasi wanita yang berisiko melahirkan
prematur, dan lebih sulit untuk menentukan kapan pemberian dosis ulang ACS harus
diberikan. Pertimbangan harus dilakukan dengan memberikan dosis paling rendah ACS
untuk meminimalisir risiko pemberian ACS berulang dan memaksimalkan manfaat
pemberiannya. Implikasi penyakit ini pada kehidupan yang akan datang signifikan, dan
diperlukan penelitian lebih lanjut. Pemberian ACS berulang pada usia kehamilan <29
minggu mungkin akan meningkatkan manfaat. Sementara data mengenai risiko jangka
pendek dan panjang ACS belum tersedia, model kami dapat dimodifikasi untuk membuat
penelitian baru.