v

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji syukur penulis panjatkan kepada Ida Sang Hyang Widhi Wasa atas

anugerah-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis dengan judul

“Hubungan Antara Gradasi Histopatologis dan Kadar Carcinoembryonic

Antigen Pada Karsinoma Kolon”.

Karya tulis ini adalah salah satu persyaratan dalam menempuh Program

Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS) Ilmu Bedah Umum di Departemen/SMF Bedah

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, dan dalam

rangka memperoleh gelar Magister pada Program Studi Ilmu Biomedik di Program

Pascasarjana Universitas Udayana, Denpasar Bali.

Pada kesempatan ini penulis haturkan terima kasih yang tak terhingga dan

penghargaan yang setinggi-tingginya kepada Dr. dr. I Ketut Sudartana, Sp.B-KBD

selaku pembimbing utama penelitian yang telah memberikan inspirasi, bimbingan,

dan nasehat sehingga mempermudah penulis dalam menyelesaikan karya tulis ini.

Terima kasih dan penghargaan yang tertinggi juga penulis ucapkan kepada

Prof. Dr. dr. I Gde Raka Widiana, Sp.PD-KGH selaku pembimbing kedua dalam

penelitian ini yang telah memberikan bimbingan dan masukan untuk memperlancar

penyelesaian karya tulis ini.

Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD KEMD, selaku rektor

Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan belajar di universitas yang

beliau pimpin.

vi

Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K), selaku Direktur

Program Pasca sarjana Universitas Udayana atas kesempatan yang diberikan untuk

menjadi mahasiswa Program Combined Degree Program Studi Ilmu Biomedik pada

Program Pascasarjana Universitas Udayana.

Terima kasih kepada Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, MSc, Sp.GK

selaku Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas

Udayana yang telah memberikan kesempatan untuk menimba ilmu.

Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT(K), selaku Dekan

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan untuk

mengikuti pendidikan spesialis Bedah Umum di fakultas yang beliau pimpin.

Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya juga penulis ucapkan kepada Prof.

Dr. dr. Sri Maliawan, Sp.BS(K) selaku Kepala Departemen/SMF Bedah Fakultas

Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, yang telah memberikan

kesempatan kepada penulis untuk menimba ilmu di SMF bedah.

Terima kasih sebesar-besarnya penulis haturkan kepada dr. Ketut Wiargitha,

Sp.B(K)Trauma, selaku Ketua Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar dan dr. Putu Anda Tusta Adiputra,

Sp.B (K)Onk. Sebagai Sekretaris Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar yang memberikan dukungan dan

semangat dalam menyelesaikan pendidikan.

Terima kasih kepada dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes. selaku Direktur

Utama RSUP Sanglah Denpasar yang telah memberikan kesempatan kepada penulis

vii

untuk belajar di lingkungan rumah sakit yang beliau pimpin. Seluruh staf dan

paramedis di Ilnstalasi Bedah Sentral RSUP Sanglah, seluruh staf sekretariat Bedah,

serta paramedic di Instalasi Rawat Inap Bedah, Instalasi Rawat Jalan Bedah RSUP

Sanglah Denpasar.

Penulis haturkan juga terima kasih yang sebesar-besarnya kepada seluruh staf

pengajar Departemen/SMF Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP

Sanglah Denpasar sebagai guru dan teladan penulis yang dengan penuh dedikasi dan

kesabaran telah banyak memberikan bimbingan dan dukungan kepada penulis selama

mengikuti pendidikan Bedah Umum dan dalam menyelesaikan karya tulis ini.

Penghargaan dan ucapan terima kasih juga penulis ucapkan kepada orang tua,

adik-adik tercinta, istri tercinta dr. Ni Nyoman Tri Premani atas cinta kasih, motivasi,

dan dukungan yang tiada henti selama penulis menjalani pendidikan spesialis ini.

Akhir kata, semoga karya tulis ini dapat bermanfaat,dan mohon maaf atas

segala kekurangan. Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa selalu melimpahkan

karunia-Nya kepada semua pihak yang membantu penyelesaian tesis ini.

Denpasar, Juni 2016

I Wayan Wahyu Sutrisna

viii

ABSTRAK

HUBUNGAN ANTARA GRADASI HISTOPATOLOGIS DAN KADAR

CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN PADA KARSINOMA KOLON

Dalam menilai prognosis pasien kanker kolon, para klinisi menggunakan

indikator klinis diantaranya; stadium klinis, grade histopatologis, dan letak tumor.

Beberapa studi sebelumnya mengajukan salah satu cara untuk menentukan prognosis

pada pasien kanker kolon dengan pemeriksaan kadar Carcinoembryonic Antigen

(CEA) serum. Penelitian ini bertujuan untuk mengkonfirmasi hubungan antara kadar

CEA serum dan gradasi histopatologi, lokasi tumor, serta validitas CEA dalam

memprediksi prognosis buruk pada pasien karsinoma kolon.

Rancangan penelitian ini adalah studi cross sectional, sampel diambil secara

retrospektif yang dilaksanakan di bagian bedah digestif RSUP Sanglah. Data 88

pasien diambil secara consecutive sampling dan dilakukan uji perbandingan rerata

CEA dengan Kruskal-Wallis test. Selanjutnya, dilakukan uji diagnostik untuk

mencari validitas kadar CEA serum dalam memprediksi terjadinya prognosis buruk

pada pasien kanker kolon berdasarkan gradasi histopatologi.

Pada analisis hubungan gradasi histopatologi dan kadar CEA serum

didapatkan nilai p sebesar 0,0001, yang menunjukkan hubungan bermakna (nilai p <

0,05). Analisis hubungan lokasi tumor dan CEA serum didapatkan nilai p sebesar

0,4412, yang menunjukkan tidak terdapat hubungan bermakna (nilai p > 0,05).

Sensitivitas, spesifisitas. Nilai prediktif positif dan negatif CEA serum dalam

memprediksi terjadinya prognosis buruk berdasarkan gradasi histopatologi adalah

98,7%, 77,8%, 97,5%, dan 87,5% (CI 95%).

Kadar CEA serum didapatkan lebih tinggi pada tumor dengan gradasi

histopatologi baik, dan terdapat hubungan bermakna antara gradasi histopatologi dan

kadar CEA. Validitas kadar CEA untuk memprediksi terjadinya prognosis buruk pada

kanker kolon berdasarkan gradasi histopatologi memiliki nilai sensitifitas dan

spesifisitas baik yang bisa digunakan untuk tujuan edukasi pasien dan pemantauan

terapi.

Kata kunci: Carcinoembryonic antigen (CEA), kanker kolon, gradasi histopatologi

ix

ABSTRACT

CORRELATION BETWEEN HISTOPATHOLOGIC GRADING AND

CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN LEVELS IN COLON CARCINOMA

In assessing the prognosis of colon cancer patients, clinician use clinical

indicators including; clinical stage, histopathological grade, and location of the

tumor. Several previous studies propose one way to determine the prognosis of

patients with colon cancer examination carcinoembryonic antigen levels (CEA)

serum. This study aimed to confirm the relationship between levels of serum CEA

and histopathological grading, tumor location, as well as the validity of the CEA in

predicting poor prognosis in colon carcinoma patients.

Our study design was a cross sectional study, samples were taken

retrospectively implemented in digestive surgery department Sanglah Hospital. Data

88 patients were taken by consecutive sampling and test the CEA mean comparison

with the Kruskal-Wallis test. Furthermore, the validity of a diagnostic test to find

serum CEA levels in predicting the occurrence of poor prognosis in patients with

colon cancer based on histopathological grading.

In the analysis of the relationship histopathological grading and serum CEA

levels p value of 0.0001, which showed a significant relationship (p < 0.05). Analysis

of the relationship of tumor location and serum CEA p value of 0.4412, which

showed no significant correlation (p value > 0.05). Sensitivity, specificity. Positive

and negative predictive value of serum CEA in predicting the occurrence of a poor

prognosis based on histopathological grading was 98.7%, 77.8%, 97.5%, and 87.5%

(CI 95%).

Serum CEA levels to be higher in tumors with histopathological grading well,

and there is a significant relationship between histopathological grading and levels of

CEA. The validity of CEA levels to predict the occurrence of poor prognosis in colon

cancer based on histopathological grading has good sensitivity and specificity values

that can be used for the purpose of patient education and therapy monitoring.

Key words: carcinoembryonic antigen (CEA), colon cancer, histopathological

grading.

x

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM ......................................................................................... i

PRASYARAT GELAR ................................................................................... ii

LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................. iii

PENETAPAN PANTIA PENGUJI.................................................................. iv

UCAPAN TERIMA KASIH ............................................................................ v

ABSTRAK ....................................................................................................... viii

ABSTRACT ..................................................................................................... ix

DAFTAR ISI .................................................................................................... x

DAFTAR TABEL ............................................................................................ xiii

DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xiv

DAFTAR SINGKATAN ................................................................................. xv

DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... xvi

BAB I PENDAHULUAN ............................................................................. 1

1.1 Latar Belakang ........................................................................ 1

1.2 Rumusan Masalah .................................................................... 3

1.3 Tujuan Penelitian ..................................................................... 3

1.3.1 Tujuan Umum ................................................................. 3

1.3.2 Tujuan Khusus ................................................................ 3

1.4 Manfaat Penelitian ................................................................... 4

1.4.1 Manfaat Ilmiah ................................................................ 4

1.4.2 Manfaat Klinik ............................................................... 4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA .................................................................... 5

2.1 Pengertian Kanker Kolon ......................................................... 5

2.2 Epidemiologi ............................................................................ 5

2.3 Faktor Yang Mempengaruhi Kejadian Kanker Kolon…. ........ 7

xi

2.4 Gambaran Klinis ...................................................................... 12

2.5 Stadium .................................................................................. 14

2.6 Carcinoembryonic Antigen (CEA) ............................................ 18

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KERANGKA KONSEP....................... 25

3.1 Kerangka Berpikir .................................................................... 25

3.2 Konsep Penelitian..................................................................... 26

3.3 Hipotesis Penelitian ................................................................. 26

BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................ 27

4.1 Rancangan Penelitian ............................................................... 27

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian .................................................. 28

4.2.1 Tempat Penelitian ........................................................... 28

4.2.2 Waktu Penelitian ............................................................ 29

4.3 Populasi dan Sampel Penelitian ............................................... 29

4.3.1 Populasi ........................................................................... 29

4.3.2 Sampel Penelitian ............................................................ 29

4.3.3 Kriteria Inklusi ................................................................ 29

4.3.4 Kriteria Ekslusi................................................................ 29

4.3.5 Besar Sampel ................................................................... 29

4.3.6 Teknik pengambilan sampel .......................................... 30

4.3.7 Prosedur pengambilan dan pengumpulan data ............... 30

4.4 Variabel Penelitian ................................................................... 31

4.5 Definisi Operasional Variabel .................................................. 31

4.6 Alur Penelitian dan Cara Kerja ................................................ 33

4.7 Analisa Data ............................................................................. 34

BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN .......................................................... 36

5.1 Hasil ......................................................................................... 36

5.1.1 Karakteristik subyek penelitian ....................................... 36

5.1.2 Analisis hasil penelitian .................................................. 39

5.2 Pembahasan ............................................................................... 43

xii

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN............................................................. 50

6.1 Simpulan .................................................................................. 50

6.2 Saran ........................................................................................ 50

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 52

LAMPIRAN-LAMPIRAN .............................................................................. 57

xiii

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1 Perbandingan klasifikasi AJCC/ UICC Cancer staging Dukes dan

MAC dan angka kelangsungan hidup 5 tahun ..................................... 15

Tabel 2.2 Klasifikasi KKR oleh World Health Organization ............................... 16

Tabel 5.1 Karakteristik pasien .............................................................................. 36

Tabel 5.2 Hasil pemeriksaan kadar cea serum ...................................................... 38

Tabel 5.3 Hasil analisis hubungan gradasi histopatologi dan kadar

CEA serum……………………………………………….….....……. 39

Tabel 5.4 Hasil analisis hubungan antara kadar CEA serum dan lokasi tumor… 40

Tabel 5.5 Detail kurva ROC kemampuan CEA serum dalam memprediksi

prognosis buruk berdasarkan gradasi histopatologi pada

kanker kolon…………………………………………………………...41

Tabel 5.6 Hasil uji diagnostik table 2x2 kadar CEA serum untuk memprediksi

prognosis berdasarkan gradasi histopatologi sebagai baku emas…….42

Tabel 5.7 Hasil perhitungan sensitifitas, spesifisitas, nilai prediktif positif,

dan nilai prediktif negatif dari kategori CEA dalam memprediksi

prognosis…………………...…………………………………………43

xiv

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Skema TNM-staging (AJCC 2010) ................................................... 15

Gambar 2.2 Tampilan skematik dari CEA gen dan protein manusia .................. 20

Gambar2.3 Mekanisme target dan kehancuran sel tumor mengikuti

proses pengikatan CEA monoclonal antibody pada sel tumor

yang mengekspresikan CEA ............................................................. 22

Gambar 3.1 Konsep penelitian .............................................................................. 26

Gambar 4.1 Rancangan penelitian ........................................................................ 28

Gambar 4.2 Hubungan antar variabel ................................................................... 31

Gambar 4.3 Alur penelitian dan cara kerja ........................................................... 33

Gambar 5.1 Gambaran box plot kadar CEA serum berdasarkan gradasi

Histopatologi.…………………………………………………...…. 39

Gambar 5.2 Gambaran box plot kadar CEA serum berdasarkan lokasi tumor…. 40

Gambar 5.3 Kurva ROC menilai kemampuan CEA serum dalam memprediksi

prognosis buruk berdasarkan grade histopatologi kanker kolon…...41

xv

DAFTAR SINGKATAN

AJCC : American Joint Committee on Cancer Staging and End Result

Reporting

APC : Adenomatous Polyposis Coli

CEA : Carcinoembryonic Antigen

EGTM : European Group on Tumour Marker

ELFA : Enzyme-Linked Fluorescent Assay

FAP : Familial Adenomatous Polyposis

HNPCC : Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

KKR :Karsinoma Kolorektal

LOH : Loss of Heterozygocity

MAC : Modified Astler-Coller

NPN : Nilai Prediktif Negatif

NPP : Nilai Prediktif Positif

RKN : Rasio Kemungkinan Negatif

RKP : Rasio Kemungkinan Positif

ROC : Receiver Operating Characteristic

SD : Standar Deviasi

TGF-β :Tumor Growth Factor – β

TNM : (primary) Tumor, (regional lymph) Nodes, (remote) metastasis

UICC : The Union Internationale Contre le Cancer

xvi

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 Surat Kelaikan Etik .................................................................. 57

Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian ................................................................. 58

Lampiran 3 Lembar Pengumpulan Data Sampel ........................................ 59

Lampiran 4 Data Sampel ............................................................................. 60

Lampiran 5 Analisis Data Penelitian .......................................................... 64

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Kanker kolon adalah kanker ganas yang berasal dari lapisan mukosa kolon dan

rektum, menyerang daerah usus besar (kolon) dan daerah di antara usus besar dan

anus (rektal), karena kedua daerah tersebut memiliki banyak persamaan, maka sering

bersama-sama disebut dengan kanker kolorektal (KKR). KKR menempati urutan ke-3

jenis kanker yang paling sering terjadi di dunia, menurut data WHO sendiri,

diperkirakan sekitar 700.000 orang meninggal karena kanker kolorektal ini setiap

tahunnya yang berarti sekitar 2.000 orang meninggal setiap harinya. KKR merupakan

keganasan pada daerah kolon dan rektum yang sering dijumpai disaluran cerna.

Insidensi KKR di Indonesia cukup tinggi demikian juga angka kematiannya oleh

karena penderita sering datang pada stadium lanjut.

Faktor resiko yang dapat menyebabkan KKR diantaranya; proses penuaan,

genetik, lingkungan dan pola makan, penyakit peradangan usus dan faktor resiko

lainnya seperti merokok, akromegali, paska operasi tertentu dan radiasi daerah pelvis

(Schwartz, 2003). Rekomendasi American Society of Clinical Oncology (ASCO)

tahun 2006 menyatakan bahwa Carcinoembryonic Antigen (CEA) diperiksa sebelum

operasi untuk membantu dalam penentuan stadium atau rencana tindakan juga dalam

memonitor respon terapi selama pengobatan aktif (Gershon YL. et al., 2006).

2

Beberapa faktor yang mempengaruhi kadar CEA pada penderita KKR yaitu:

stadium tumor, derajat tumor, fungsi hati, letak tumor, obstruksi usus, riwayat

merokok dan status ploidi tumor (Michael JD., 2001). Beberapa studi telah

menunjukkan bahwa KKR dengan derajat histopatologi berdiferensiasi baik (“well-

differentiated colorectal cancers”) menghasilkan CEA lebih tinggi dibandingkan

dengan yang berdiferensiasi buruk (“poorly differentiated”) (Michael JD, 2001).

Kadar CEA serum sebelum pembedahan yang tinggi dalam beberapa studi

menunjukkan tumor berada pada stadium lanjut, terjadinya kekambuhan, dan harapan

hidup buruk. Sementara, kadar CEA serum paska pembedahan yang tinggi (> 5ng/ml)

merupakan faktor prognosis buruk yang independen setelah reseksi kuratif (Ather

H.M. et al, 2011).

Di Denpasar belum pernah dilaporkan mengenai kadar CEA serum pada

pasien KKR dan hubungannya dengan gambaran histopatologisnya. Berdasarkan

data tersebut, peneliti tertarik untuk meneliti tentang hubungan kadar CEA serum

dengan gradasi histopatologi dan lokasi tumor, serta uji diagnostik kadar CEA serum

untuk memprediksi gradasi histopatologi pada pasien karsinoma kolon di RSUP

Sanglah, Denpasar .

1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang tersebut diatas, maka dapat dibuat susunan rumusan

masalah sebagai berikut :

1. Apakah ada hubungan antara gradasi histopatologi dan kadar CEA serum

pada pasien kanker kolon ?

2. Apakah ada hubungan antara lokasi tumor dan kadar CEA serum pada pasien

kanker kolon?

3. Apakah kadar CEA serum valid untuk memprediksi prognosis buruk

berdasarkan gradasi histopatologi kanker kolon dengan menggunakan

gambaran histopatologi sebagai standar baku emas?

1.3. Tujuan penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui hubungan antara gambaran histopatologi dan kadar CEA serum

pada pasien kanker kolon, sehingga diharapkan dapat memberikan masukan dalam

memperkaya bidang ilmu.

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Mengetahui hubungan antara gradasi histopatologi dan kadar CEA serum

pada pasien kanker kolon.

2. Mengetahui hubungan antara lokasi tumor dan kadar CEA serum pada

pasien kanker kolon.

3. Mengetahui validitas kadar CEA serum untuk memprediksi prognosis

buruk berdasarkan gradasi histopatologi kanker kolon dengan

menggunakan gambaran histopatologi sebagai baku emas.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Ilmiah

Memberikan suatu informasi data mengenai hubungan antara gambaran

histopatologis dan kadar CEA serum pada pasien kanker kolon.

1.4.2 Manfaat Klinik

Apabila penelitian ini dapat membuktikan adanya hubungan peningkatan

kadar CEA serum dengan perburukan gambaran histopatologis pada pasien kanker

kolon, maka dapat digunakan sebagai evidence based, dan memperkuat pendapat

penelitian sebelumnya yang serupa, bahwa kadar CEA bisa digunakan sebagai

prediktor prognosis pada pasien kanker kolon.

Pemeriksaan kadar CEA merupakan prosedur tetap dalam pengelolaan

pasien kanker kolon, sehingga diharapkan dari pemeriksaan CEA yang dilakukan

dengan pengambilan sampel darah (prosedur pemeriksaan sederhana dan minimally

invasive), hasilnya dapat digunakan untuk menginformasikan prognosis pada pasien

dengan kanker kolon sebelum prosedur diagnostik lain yang lebih invasif di lakukan.