1) DefinisiSindrom metabolik adalah kelompok berbagai komponen faktor risikoyang terdiri dariobesitas sentral, dislipidemia (meningkatnya trigliserida dan menurunnya kolesterol HDL),hipertensi, dan gangguan toleransi glukosa yang ditandai dengan meningkatnya glukosa darah puasa.Disfungsi metabolik ini dapat menimbulkan konsekuensi klinik yang serius berupa penyakit kardiovaskuler,diabetes mellitus tipe 2, sindrom ovarium polikistik dan perlemakan hati non-alkoholik.2) EtiologiEtiologi dari sindrom metabolik bersifat multifaktor. Penyebab primer yang menyebabkan gangguan metabolik yang ditemukan pada sindrom metabolik adalah resistensi insulin yang berhubungan dengan obesitas sentral yang ditandai dengan timbunan lemak viseral yang dapat ditentukan dengan pengukuran lingkar pinggang. Hubungan antara resistensi insulin dan penyakit kardiovaskular diduga dimediasi oleh terjadinya stres oksidatif yangmenimbulkan disfungsi endotel yang akan menyebabkan kerusakan vaskular dan pembentukan atheroma.Hipotesis lain menyatakan bahwa terjadi perubahan hormonal yang mendasari adalah terjadinya obesitas abdominal. Suatu studi membuktikan bahwa pada individu yang mengalami peningkatan kadar kortisol didalam serum (yang disebabkan oleh stres kronik) mengalami obesitas abdominal,resistensi insulin dan dislipidemia3) PatofisiologiPatofisiogi dari sindrom resistensi insulin tidak didasarkan dari satu faktor utama dan bersifat multifaktor. Namun, dari beberapa penelitian didapatkan bahwa resistensi insulin dan obesitas sentral merupakan patofisiologi dasar yangsaling berkaitan erat satu sama lain tanpa mengesampingkan faktor lainnya dari sindrom metabolik.1)Obesitas sentralObesitas adalah penimbunan lemak tubuh melebihi nilai normal sehingga dapat menyebabkan peningkatan resiko morbiditas dan mortalitas penyakit.Obesitas dapat disebabkan oleh banyak faktor tetapi prinsip dasarnya adalah sama yaitu ketidakseimbangan dalam penyimpanan dan pengeluaran energi. Energiyang dimasukkan dalam tubuh tidak digunakan secara efektif sehingga tertimbundalam jaringan lemak.Terdapat dua tipe obesitas yaitu obesitas sentral dan perifer. Pada obesitas sentral terjadi penimbunan lemak dalam tubuh melebihi nilai normal di daerah abdomen.Sedangkan, obesitas perifer adalah penimbunan lemak didaerah gluteofemoral.Obesitas sentral merupakan faktor yang sangat berpengaruh dalam mencetuskan terjadinyaresistensi insulin. Hal-hal yang dapat menyebabkan terjadinya resistensi insulin, antaralain :a.LipotoksisitasPemaparan asam lemak bebas yang lama pada sel beta pankreasmeningkatkan pengeluaran insulin basal tapi menghambat sekresi insulinyang disebabkan oleh glukosa.Selain itu asam lemak bebas juga dapat menghambat ekspresi insulin pada keadaan glukosa plasma yang tinggi dan menginduki apoptosis sel beta pankreas.Asam lemak bebas yang meningkatmengganggu kemampuan insulin untuk menghambat penghasilan glukosa hepatik dan menghambat pemasokan glukosa ke dalam otot skelet, juga menghambat sekresi insulindari sel beta pankreas. Hal ini menyebabkan resistensi insulin pada organ hati dan ototb.Adipositokin Sitokin-sitokin yang dihasilkan oleh sel lemak seperti TNF-, IL -6danresistin dapat mencetuskan terjadinya resistensi insulin karena adanya efek proinflamasi. Efek-efek ini dapat mengganggu fungsi GLUT-4 sebagai transporter glukosa sehingga tidak dapat memasukkan glukosa ke dalam sel.Jaringan lemak yang dulu dianggap sebagai deposit trigliserid ternyata mempunyai fungsi endokrin sitokin dengan menghasilkan hormon TNF- ,leptin, interleukin 6, resistin. TNF, interleukin dan resitin menyebabkan resistensi insulin sedang adiponektin dan leptin menghambat resistensi insulin.- Adinopektin Adinopektin adalah protein sekretorik mirip kolagen yangdihasilkan olehsel lemak. Kadar adinopektin dalam serum berbanding terbalik denganberat badan. adinopektin juga memiliki peran dalammeningkatkansensitifitas insulin, anti-inflamasi dan anti-aterogenik.-LeptinKadar leptin serum sangat berhubungan dengan ekspresi mRNAleptinpada sel lemak dan kadar trigliserida dalam sel tersebut. Tempatkerjaleptin di hipotalamus, dimana leptin bekerja sebagai regulator pemasukandan pengeluaran energi. Leptin memiliki efek menurunkan sintesislemak,menurunkan sintesis trigliserida dan meningkatkan oksidasi asamlemak sehingga bisa meningkatkan sensitifitas insulin. Selain itu leptin berfungsimenurunkan nafsu makan dan meningkatkan penggunaan energy.- Interleukin-6IL-6 adalah sitokin yang dihasilkan oleh sel lemak dimana peningkatankadarnya dipengaruhi oleh peningkatan jumlah dan ukuran sellemak. IL-6 disekresi 2-3 kali lebih banyak oleh jaringan lemak viseraldaripada jarigan lemak subkutan pada orang yang obes berat.IL-6 memilikisifatpro-inflamasi yang dapat dihubungkan dengan terjadinya resistensiinsulin.IL-6 diperkirakan dapat mengirimkan sinyal-sinyal secarasistemik untuk menurunkan sensitifitas sel terhadap insulin khususnya selhati.- Resistin Rseistin adalah hormon yang diekspresi dan disekresi oleh sellemak.Ekspresi gen resistin diinduksi pada saat diferensiasi sel lemak.Resistindiperkirakan memiliki peran dalam obesitas dan resistensi insulin.- TNF- Sel lemak merupakan sumber dan target dari sitokin TNF-. Orang yang mengalami obesitas mengekspresikan mRNA TNF- 2 -3 kali lebih banyak daripada orangbkurus. Kadar TNF- akan menurun dengan penurunan berat badan. Efek TNF- pada jaringan lemak yaitu penurunan eksresitransporter glukosa GLUT-4 dan peningkatan hormon lipase.TNF- memiliki potensi untuk mencetuskan resistensi insulin karena glukosa plasma yangmasuk ke sel berkurang.2. Resistensi insulinPerkembangan resistensi insulin pada sindrom metabolik disebabkan oleh banyaknya asam lemak bebas yang beredar di plasma pada orang dengan obesitas sentral.

Gambar 1. Patofisiologi gangguan pada sindrom metabolik Berdasarkan gambar diatas, adanya resistensi insulin ini akan semakinmeningkatkan pemecahan asam lemak bebas (lipolisis) di jaringan adiposa yangmenyebabkan terjadinya beberapa gangguan pada sistem organ antara lain:-Jaringan ototTerjadi penurunan ambilan glukosa (Glucose uptake)-HatiTerjadi peningkatan pemecahan glukosa di hati (glukoneogenesis)-PankreasTerjadi peningkatan sekresi insulin oleh sel- pancreas-Pembuluh darahTerjadinya vasokonstriksi dan penurunan relaksasi pembuluh darah akibatpenurunan Nitritoxide.Resistensi insulin dapat menyebabkan dislipidemia melalui peningkatanasam lemak bebasyang dapat meningkatkan sintesis dan sekresi apoB100 sebagaikofaktor dari trigliserid dan VLDL.Pada hipertrigliseridemia terjadi penurunan isiester kolesterol dari inti lipoprotein menyebabkan penurunan isi kolesterol HDLdengan peningkatan beragam trigliserida menjadikan partikel kecildan padat. Halini menyebabkan peningkatan bersihan HDL di sirkulasi.

Gambar 2.1 Patofisiologi hipertensi pada sindrom metabolikGambar 2.2 Patofisiologi dislipidemia pada sindrom metabolicHipertensi pada sindrom metabolik dapat disebabkan oleh mekanismeyang sulit dipisahkansatu sama lain karena adanya resistensi insulin dan obesitas.Adanya resistensi insulin akanmengganggu produksi endothelial Nitric OxideSynthase (eNOS) sehingga menyebabkanvasokonstriksi pembuluh darah.

Selain itu, obesitas juga dapat menimbulkan hipertensi melalui beberapamekanisme berikut:- Pada individu obese terjadi peningkatan volume darah, stroke volume dan cardiac output sehingga terjadi peningkatan peripheral vascular resistance pada individu obese yang dapat menimbulkan kondisi hipertensi- Obesitas dikaitkan dengan disfungsi endotel, resistensi insulin, perubahan sistem saraf simpatik, dan pelepasan mediator proinflamasi (Tumor NecrosisFactor/TNF- danIntrleukin/IL6) sehingga terjadi peningkatan peripheral vascular resistance