BAB 17SURVIVAL ANALYSISPENDAHULUANAnalisis survival meliputi berbagai cara yang berfokus pada berapa lama sesuatu itu dapat bertahan dari waktu ke waktu . Jenis analisis memiliki aplikasi yang luas dan sewaktu-waktu dapat diaplikasikan untuk kejadian yang penting misalnya pada kasus studi kohort dan uji klinis. selain itu berfungsi sebagai dasar untuk pengambilan sampel pada kasus kontrol dan jenis lain dari analisis risiko.Analisis survival sangat penting digunakan ketika menganalisis data yang memiliki risiko yang bervariasi dari waktu ke waktu, Gambar 17.1 menampilkan kurva survival pada penduduk AS tahun 1997 (garis utuh). Gambar ini juga termasuk contoh dari kurva eksponen decay yang akan diharapkan ketika risiko kematian konstan dari waktu ke waktu waktu (garis putus-putus). Karena risiko kematian meningkat seiring meningkatnya umur, ketahanan hidup yang sebenarnya menurun dengan cepat pada kelompok umur yang lebih tua. Hal ini menciptakan kurva survival yang berbetuk "persegi panjang". Dengan demikian, eksponensial Decay (garis putus-putus, risiko konstan) tidak berlaku untuk kelangsungan hidup manusia. sebagai contoh, jika kita perhatikan dengan seksama, risiko kesehatan pada manusia sangat bervariasi dari waktu ke waktu.

Gambar 17.1. Kurva survival penduduk US tahun 1997 (garis utuh) dibandingkan dengan exponent decay (garis putus-putus).

Contohnya (Kelompok perlakuan): sebuah percobaan klinis kecil mengenai pengobatan penyakit yang mengancam jiwa. Gambar 17.2 menampilkan data untuk 10 subjek sebagai kelompok perlakuan. Studi ini dimulai pada tahun 1990 dan berakhir pada tahun 1999. Subyek diamati selama penelitian berlangsung.Beberapa kemungkinan yang dapat terjadi untuk setiap pasien dalam percobaan diatas yaitu:1. Kemungkinan seseorang bisa meninggal2. Kemungkinan seseorang drop out dari penelitian atau menghentikan perlakuan (hilang ketika ditindaklanjuti) 3. Kemungkinan seseorang masih hidup pada akhir studi.Gambar 17.2 Hal-hal yang dapat terjadi pada kelompok perlakukan

Perhatikan bahwa data survival lengkap hanya untuk orang-orang dalam kategori 1. Orang-orang dalam kategori 2 dan kategori 3 memiliki data survival yang tidak lengkap dimana mereka masih hidup saat terakhir diamati. Kami menggabungkan dua kelompok ke dalam kategori yang disebut penarikan atau disensor. Asumsi penting dari standar analisis survival bahwa penarikan tidak tergantung pada waktu kelangsungan hidup. Ini berarti bahwa perkiraaan kelangsungan hidup dari kelompok penarikan diasumsikan paralel dengan data yang lengkap. Langkah pertama analisis yaitu mencadangkan waktu observasi dari setiap subject yang diamati kemudian merubah waktunya dari nol (Gambar 17.3). Waktu dimulai dari waktu subjek nol baik pada kelompok penarikan atau kelompok yang mati disebut "person-time of observation" atau "person-time". Tabel 17.1. Daftar person-time untuk setiap subjek pengamatan.Dalam menggambarkan perjalanan kelangsungan hidup pada setiap kelompok, kita mungkin awalnya susah untuk menentukan rata-rata waktu kelangsungan hidup orang yang mati. Namun, secara substansial akan mengurangi perkiraan rata-rata waktu kelangsungan hidup karena mengabaikan waktu kelangsungan hidup orang dengan data yang tidak lengkap. Pendekatan yang lebih masuk akal adalah dengan menghitung tingkat kematian menggunakan person-time, Adapun metodenya yaitu pada bagian 6.3. Dimana;= dimana; A = Jumlah kematianti = person-time untuk subjekT = jumlah dari person-time (T=)Contoh ilustrasi terdapat pada tabel 17.1, A= 4, T= 608 bulan dan = 4/608 bulan = 0,00658 bulan. Kebalikan dari nilai ini adalah perkiraan yang berupa waktu kelangsungan hidup yang diharapkan. Dalam hal ini, waktu kelangsungan hidup yang diharapkan = 1 / 0,00658 bulan 1 152 bulan. (Bandingkan dengan waktu kelangsungan hidup rata-rata orang yang mati, yaitu 70/4 = 17,5 bulan, atau bahkan rata-rata person-time dalam kelompok kohort yaitu 608/10 = 60,8 bulan).

Table 17.1. Treatment GroupSubjectPersont-MonthsOutcomes

12345678910261820427595110120120DeathDeathWithdrawal(lost to follow-up)DeathDeathWithdrawal(lost to follow-up)Withdrawal(truncated)Withdrawal(lost to follow-up)Withdrawal(truncated)Withdrawal(truncated)

Walaupun laporan tingkat kematian (atau kebalikannya) lebih banyak melaporkan rata-rata waktu kelangsungan hidup orang yang mati atau rata-rata person-time, tingkat kematian disertai dengan asumsi mutlak yaitu: Ini menunjukkan tingkat kematian yang konstan dari waktu ke waktu. Namun, jika kita memperhatikan dengan baik data ilustratif tersebut, kita melihat bahwa dua dari empat kematian terjadi dalam waktu 6 bulan waktu percobaan dan dari keempat kematian terjadi dalam waktu 42 bulan (3,5 tahun) waktu percobaan. Oleh karena itu, risiko bahaya lebih tinggi pada awal dilakukannya follow-up (percobaan). Meskipun rata-ratanya adalah 6,6 per 1000 orang per bulan, adanya hazard yang tidak konstan perlu ditangani.Komentar, meskipun teknik survival digunakan untuk berbagai macam akibat (misalnya, insiden dan kesembuhan), seperti juga istilah kematian dan mati itu diadopsi untuk seluruh bahasa.17.2 Pengelompokkan angka berdasarkan waktu follow-upSalah satu metode sederhana untuk mengatasi hazard yang tidak konstan yaitu berdasarkan pengelompokan angka sesuai dengan periode waktu follow-up yang berurutan. Hal ini dilakukan dengan mengelompokkan person-time ke dalam interval 1 sampai K. Angka-angka tersebut dihitung dalam setiap interval. Dimana k menunjukkan angka kematian dalam interval k:

Dimana Ak adalah jumlah kematian dalam interval k dan Tk adalah jumlah person-time dalam interval itu.Contoh ilustrasi gambar 17.3 untuk membantu perhitungan person-time dan peristiwa yang terjadi dalam setiap interval. Selama tahun pertama masa follow-up, subjek 1 berkontribusi pada 2 bulan waktu pengamatan, subjek 2 berkontribusi pada 6 bulan waktu pengamatan, dan sisanya 8 subjek berkontribusi pada setiap 12 bulan waktu pengamatan. Oleh karena itu, jumlah person-time selama tahun pertama masa follow-up yaitu, T1 = 2 + 6 + (8 x 12) = 104 person-months. Selama interval ini, terdapat 2 kematian (A1). Akibatnya, 1 = 2 kematian / 104 person-months = 0,0192-1 bulan.Table 17.2 Mortality Rates, Stratifield by Duration of Follow-UpFollow-up interval (k)MonthsNo. Deaths During Interval (Ak)Sum of Person-Months During Interval (Tk)Mortality Rate per 1000 Person-Months (k)

12345678910

Overall0-1112-2324-3536-4748-5960-7172-8384-9596-107108-1192101000000

4104867266606051473626

60819.211.60.015.20.00.00.00.00.00.0

6.6

Selama tahun kedua masa follow-up, subjek 1 (sekarang mati) berkontribusi pada 0 bulan waktu pengamatan, subjek 2 (juga mati) pada 0 bulan waktu pengamatan, subjek 3 berkontribusi pada 6 bulan waktu pengamatan, subjek 4 berkontribusi pada 8 bulan waktu pengamatan dan sisanya 6 subjek berkontribusi pada 6 x 12 bulan = 72 bulan waktu pengamatan. person-time follow-up pada tahun kedua adalah adalah T2 = 0 + 0 + 6 + 8 + (6 x 12) = 86 person-time, dimana ada satu kematian. Oleh karena itu, 2 = 1 kematian / 86 orang-bulan = 0,0116 bulan-1. (Ini adalah proses yang sulit jika dikerjakan dengan manual karena pada umumnya menggunakan komputer.) Tabel 17.2 menunjukkan angka kematian pada interval tertentu. Perhatikan bahwa selama 4 tahun pertama masa follow up rata-rata tingkat kematian yaitu = (19,2 + 11,6 + 0.0 15,2) / 4 = 11,5 per 1.000 orang/bulan. Namun selama 6 tahun terakhir, tidak ada kematian lagi yang terjadi. Angka kematian kasar sebesar 6,6 per 1000 orang/bulan sehingga tidak dapat digunakan untuk variabilitas ini.Angka pengelompokkan ini berdasarkan durasi follow up yang sederhana dan efektif untuk menangani hazard yang tidak konstan. Hal ini juga digunakan sebagai metode umum untuk menghitung risiko dari waktu ke waktu. Adapun kedua metode tersebut adalah metode aktuarial dan metode Kaplan-Meier.17.3 Metode aktuarial pada Analisis survivalMetode aktuarial pada analisis survival digunakan untuk menentukan risiko survival dan kematian secara berturut-turut selama masa follow-up interval tertentu. dimana; Nk = Jumlah orang (hidup/masih hidup) selama follow-up Interval k Wk = Jumlah orang yang drop out selama interval k Ak = jumlah kematian selama interval kTabel 17.3 daftar elemen-elemen data untuk masing-masing data yang diilustrasikan dalam kolom (2), (3), dan (4). Dapat dilihat bahwa jumlah orang yang masuk pada interval k + 1 adalah sama dengan jumlah yang masuk pada interval k dikurangi jumlah drop out dan mati selama interval tersebut:Nk+1= Nk Wk Ak contohnya yaitu, N2 = N1 - W1 - A1 = 10 - 0 - 2 = 8 [kolom (2), baris 2]. Informasi penting yang dibutuhkan untuk membuat tabel aktuarial yaitu proporsi orang yang mati dalam tiap interval. sebelum menjumlah proporsi ini, kita perlu mengganti kerugian yang diakibatkan oleh kelompok penarikan yang terjadi selama interval tersebut. (hal ini tidak akan sesuai untuk menghitung kelompok penarikan sebagai subjek yang hidup atau mati, karena akibat yang terjadi tidak pasti). Dengan demikian, kita harus menghitung jumlah yang efektif "terkena risiko selama interval tersebut (dilambangkan Nk). Beberapa metode dapat digunakan untuk menghitung Nk. Metode paling umum mengasumsikan bahwa kelompok penarikan terjadi sama dari waktu kewaktu. Hal ini akan mengurangi setengah jumlah orang secara efektif terkena resiko pada kelompok penarikan :Nk = Nk - WkSebagai contoh diilustrasikan: delapan orang masuk pada interval kedua dan satu orang mengundurkan diri (drop out) selama interval tersebut. Oleh karena itu, N2= 8 - (1) = 7,5. Jumlah orang yang secara efektif terkena risiko dalam contoh ilustratif tercantum dalam kolom (5) tabel 17.3. Dimana; merupakan proporsi insiden (risiko) selama interval k; = sebagai contoh: 2 = 1/7,5 = 0,1333. Nilai proporsi insiden untuk interval tertentu ditunjukkan pada kolom (6) tabel 17.3

Follow-up interval (k)Entering Interval (Nk)Withdrawals (Wk)Death (Ak)Effectively Exposed to Risk (Nk)Proportion Dying (pk)Proportion Surviving (qk)Comulative proportion Surviving to End of Interval (Qk)

12345678910108665554330100001101210100000010.07.56.06.05.05.04.53.53.02.50.20000.13330.00000.16670.00000.00000.00000.00000.00000.00000.80000.86671.00000.83331.00001.00001.00001.00001.00001.0000.8000.6933.6933.5778.5778.5778.5778.5778.5778.5778

Ukuran kelangsungan hidup dalam interval k, tergantung pada titik dimana subjek masih hidup yang dilambangkan dengan k, yang merupakan bagian dari ukuran insiden:k = 1 - kcontohnya: 2 = 1 - 0,1333 = 0,8667. Proporsi kelangsungan Hidup ditunjukkan pada colomn (7) dari tabel 17.3.Dengan adanya data diatas maka perhitungan menghitung fungsi survival sudah dapat dilakukan. Dimana, k menunjukkan proporsi survival kumulatif selama interval k. hal Ini sama dengan hasil proporsi survival selanjutnya dan termasuk pada interval saat ini: k = 1 2 . . . k = k - 1kSebagai contoh data, proporsi kumulatif subjek yang masih hidup pada tahun kedua, 2 = 2 1= (0,8667) (0,8000) = 0,6933. ukuran ini kemungkinan bertahan pada interval saat ini dan interval sebelumnya. Sebaliknya, proporsi kelangsungan hidup spesifik interval (2) adalah tergantung pada jumlah subjek yang masih hidup pada semua interval sebelumnya. Proporsi kelangsungan hidup kumulatif tercantum dalam kolom (8) dari Tabel 17.3. data Ini terdiri dari fungsi survival. Fungsi survival digambarkan pada gambar 17.4.

17.4 Metode Kaplan Meier dalam analisis survivalMetode Kaplan Meier (produk-limit) 1958 mirip dengan metode actuarial kecuali untuk fakta tempat kematian dan pengunduran diri pada waktu yang tepat, dibandingkan pada mereka yang berada di tempat pertengan interval.Tabel survival membuat beberapa cek poin yang berdekatan sementara yang lain berjauhan. Untuk membangun sebuah tabel survival Kaplan Meier, waktu follow-up tercantum dalam urutan peringkat, yang mengundurkan diri ditandai dengan tanda plus (+). Data untuk kelompok perlakuan adalah:2618+204275+95+110+120+120+Tabel 17.4 menunjukkan data dalam bentuk tabel, dengan kolom untuk hasil dari setiap kasus (kolom (2) dan jumlah subjek efektif terpapar dengan risiko sebelum kejadian (kolom (3). Jumlah kematian pada setiap titik waktu tercantum dalam kolom (4). Proporsi kematian, Proporsi yang bertahan hidup dan jumlah proporsi yang bertahan hidup. dihitung sebelumnya, menggunakan rumus 17.517.5 Perbandingan Pengalaman survival pada dua kelompokTeknik-teknik survival di atas menggambarkan pengalaman kelompok tunggal tetapi tidak dapat memberitahu kita tentang bagaimana ukuran pengalaman kepada orang lain. Untuk tujuan sebagai kontrol, atau kelompok yang dibutuhkan (tidak terpapar).Contoh Ilustrasi (Kelompok Kontrol). Mari kita bandingkan pengalaman survival pada kelompok perlakuan dengan kelompok kontrol. Waktu survival (bulan) pada kelompok kontrol, dengan pengunduran diri ditandai dengan + adalah:48121840+608496108+120

Tabel 17.5 adalah tabel lengkap survival Kaplan-Meier untuk kelompok kontrol.

Gambar 17.6 menampilkan kurva survival Kaplan-Meier untuk kelompok perlakuan dan kelompok kontrol pada kurva yang sama. Kurva ini menjelaskan bahwa fungsi survival kedua kelompok saling tumpang tindih sampai sekitar 60 bulan, setelah itu pengalaman kelompok perlakuan stabil sedangkan kelompok kontrol terus berkurang. Meskipun analisis ini didasarkan pada jumlah kecil, tapi sepertinya ada manfaat dari pengobatan.

Perbedaan Risiko dan Rasio Risiko pada Poin Terpilih Hubungan antara pengobatan dan survival dapat diukur melalui perbedaan risiko atau rasio risiko sepanjang poin yang dipilih dari kurva survival. seperti: Q1k = jumlah proporsi survival pada kelompok 1 (perlakuan) dalam waktu (k); Q0k = kumulatif survival proporsi pada kelompok 0 (kontrol) dalam waktu (k).

Tabel 17.5. Life Table Kaplan-Meier, Kelompok Kontrol(1)Time of event (month)(2)Event(3)Exposed to risk just before event(4)deaths(5)Proportion Dying(6)Proportion Surviving(7)Cumulative Proportion Surviving

4Death1011/109/10.9000

8Death911/98/9.8000

12Death811/87/8.7000

18Death711/76/7.6000

40Withdrawal601/66/6.6000

60Death511/54/5.4800

84Death413/4.3600

96Death311/32/3.2400

108Withdrawal300/32/3.2400

120Withdrawal300/32/3.2400

Jumlah proporsi kejadian (risiko) pada waktu (k) adalah komplemen dari jumlah proporsi survival. Pada kelompok terpapar (kelompok 1), kejadian kumulatif P0k = 1 - Q0k. Pada kelompok tidak terpapar (kelompok 0), jumlah perbedaan proporsi kejadian (risiko) saat k adalah:

Dan kejadian proporsi kumulatif (risiko) saat k adalah:

Contoh : Perbedaan risiko anda rasio risiko pada 60 bulanLima tahun (60 bulan) setelah perawatan, kelompok perlakuan menunjukkan kelangsungan hidup proporsi kumulatif dari 0,5714. Oleh karena itu, proporsi kejadian (risiko) kematian pada 60 bulan adalah P1.60 mo = 1-,5714 = 0,4286. kelompok kontrol menunjukkan kelangsungan hidup proporsi kumulatif dari 0,4800. Oleh karena itu P0.60mo = 1-,4800 = 0,5200. perbedaan risiko dan rasio risiko pada 60 bulan, oleh karena itu, D60 = 0,4286-0,5200 = -.0914 dan 60 mo= 0,4286 / 0,5200 = 0,82, masing-masing. interval kepercayaan dan nilai-nilai p untuk perbedaan risiko dan rasio risiko dihitung dengan cara biasa.Membandingkan fungsi kelangsungan hidup secara keseluruhan Analisis jumlah perbedaan risiko membutuhkan penyidikan untuk memilih titik waktu untuk analisis ketika banyak poin tersebut mungkin. ini memiliki potensial untuk memperkenalkan bias dan memiliki masalah mengabaikan bagian besar data. (hilangnya informasi = mengakibatkan hilangnya presisi). Masalah tambahan dalam memilih poin untuk menghitung perbedaan risiko melibatkan datang dengan cara untuk mengatasi fluktuasi acak dalam terjadinya dari waktu ke waktu. untuk mengkompensasi masalah ini, kita dapat membandingkan fungsi kelangsungan hidup secara keseluruhan. prosedur Mantel-Haenszel diperkenalkan pada Bab 14 dapat disesuaikan untuk tujuan ini. Langkah pertama dalam menerapkan teknik ini adalah untuk mengelompokkan data ke dalam periode follow-up diskrit. itu, Cochran-Mantel-Haenszel perbedaan risiko ringkasanThis formula may be rearranged as follows :

(which is the same as formula 14.6)Contoh Ilustrasi (UGDP) The University Group Diabetes Project (UGDP, 1970) adalah studi jangka panjang untuk pasien diabetes yang melibatkan beberapa pengobatan. Tabel 17.6 merangkum data untuk kelompok yang diberikan agent hypoglikemic (kelompok 1) dan untuk kelompok yang diberi insulin (kelompok 0). Tabel 17.7 menunjukkan perhitungan CMH perbedaan risiko secara statistik. Rata-rata kelompok insulin lebih dari 1,0% kematian interval per 1 tahun. Catatan:1. estimasi Kesalahan standart dan CI untuk CMH dihitung dengan rumus 14.7 and 14,8 masing-masing, sesuai dengan kebutuhan. 2. Ketika pengunduran diri dalam kelompok independen, penyesuaian untuk pengunduran diri (Converting Ngk to Ngk is optional (Mantel, 1966, pp.164,168)3. Data survival dari dua kelompok dapat diatur kembali untuk membentuk beberapa (k) tabel 2x2. Notasi dapat dilihat pada Tabel 17.8 4. Statistik untuk Mantel-Haenszel statistik rasio risiko ringkasan dapat dihitung dengan rumus 14.1, 14.2, dan 14.3

Tabel 17.6 data UGDP, Tolbutamid vs Insulin, variabel

Sebuah Statistik Chi-Square digunakan untuk menguji apakah terdapat perbedaan yang signifikan dalam fungsi survival. CMH Chi-Square Statistic adalah:

Tabel 17.7 Perhitungan Selisih Ringkasan Risiko, Data UGDP, Tolbutamid VS Variabel Insulin

Tabel 17.8 Notasi untuk cros tabulasi data, Follow Up untuk Interval KaDeath+Death-

Group 1A1kB1kN1k

Group 2A0kB0kN0k

M1kM0kNk

kelompok pertama menunjukkan keanggotaan kelompok: kelompok kedua menunjukkan selang waktu tindak lanjut. Dimana A1k = jumlah kasus yang diamati pada kelompok 1 selama interval k E1k = jumlah yang diharapkan dari kasus terpapar pada kelompok 1, selang k, dihitung

Vik varian dalam jumlah yang diharapkan dari kasus dalam kelompok 1, selang K dihitung

Where M1k = N1k - A1k and M0k = N0k - A0k Uji statistik ini memiliki satu derajat kebebasan Contoh Illusrative (UGDP) tabel 17.9