Evaluation of risk factors for antituberculosis drugs-induced hepatotoxicity in Nepalese

population

AbstractBackgroundObat anti TB menyebabkan kerusakan fungsi hati yang diketahui dari pemeriksaan klinik dan abnormal LFT. Banyak faktor yang ditemukan sebagai predisposisi berkaitan dengan efek samping dari obat anti TB yang menyebabkan beban secara ekonomi dan memperpanjang masa sakit. Deteksi dari faktor resiko tersebut berperan penting dalam menurunkan insidens.

ObjectivesUntuk mengetahui peran dari usia, sex, alkoholisme, status nutrisi dan penyakit lain sebagai faktor resiko terjadinya hepatotoksisitas pada pasien dengan TB aktif dan mendapatkan obat anti TB.

Method50 pasien dengan diagnosis TB aktif dengan kadar LFT sebelum pengobatan normal dimonitor secara klinis dan biokimia dengan teknik analisis cohort.

Results4 pasien (8%) berkembang menjadi DIH. Ikterus gejala yang terlihat pada semuanya. Waktu timbulnya hepatotoksisitas 12-60 hari (median 28 hari). Obat TB berkaitan dengan penurunan fungsi hati diketahui dengan meningkatnya enzim hati. (t : -4,550, P: 0.00 untuk AST, t: -5,467, P: 0.00 untuk ALT pada 95% CI)Anti TB DIH lebih sering pada pasien muda (6% vs 2%, P>0,05, P :0,368, Odds ratio [OR]; 2,75). Wanita resiko lebih tinggi (P>0,05, P: 0,219, Odds ratio [OR];4,2). Sebagian besar pasien yang berkembang ke hepatotoksisitas dengan pemeriksaan BTA +1 dengan infeksi TB berat. Status nutrisi, BMI dan kadar albumin serum merupakan faktor predisposisi.

ConclusionsFaktor resiko hepatotoksisitas termasuk wanita, penyakit penyerta, dan status nutrisi rendah. Deteksi berkala dan penghentian sementara obat yang berkaitan dapat menyembuhkan total anti TB DIH.

IntroductionSejak lama, TB memiliki peran penting sebagai penyakit yang mempengaruhi lingkungan dan praktek kedokteran dan control yang paling efektif adalah dengan menyembuhkan infeksi tersebut dengan obat anti TB. DOTs, berdasarkan ketetapan WHO diperkenalkan di Nepal 1995 untuk pengobatan TB, INH, Rifampisin, Pirazinamid telah berhasil sebagai pengobatan TB karena memilki kemanjuran yang tinggi dan penerimaan pasien baik. Bagaimanapun, sejumlah variasi efek samping telah dilaporkan, salah satunya adalah hepatotoksisitas. Penemuan secara klinis, biokimia dan histopatologis dari DIH are indistinguishable dari hepatitis virus. Resiko meningkat bila obat diberikan dalam kombinasi. Bnyak kasus dari anti TB DIH adalah ringan ( asimptomatik dengan <3x peningkatan serum ALT dan AST) dan biasanya menghilang walaupun terapi dilanjutkan. Bagaimanapun, beberapa pasien dengan terapi anti TB berkembang menjadi hepatitis yang berat yang dapat mengarah ke gagal hati dan kematian jika obat tidak distop.

Di UK dan USA antara 3-4% pasien diobati dengan atau tanpa ketiga obat tsb terdapat reaksi hepar. Di Nepal kasus seperti ini juga ada tetapi mengenai insidens tersebut masih belum diketahui. Di Nepal lebih dari ½ populasi dewasa

1

terinfeksi dan banyak pasien TB berasal dari sosioekonomi rendah. Selain karena penyakit yang memperburuk kondisi mereka, DIH dapat timbul sebagai komplikasi lanjut. Center for disease control and prevention of New York and American Thoracic Society (ATS) telah merekomendasikan pemberitahuan kepada pasien mengenai efek samping dan pengawasan secara cermat ( secara klinis dan biokimia) pada pasien selama pengobatan. Studi belakangan ini juga menganjurkan selama monitor secara rutin, resiko hepatotoksisitas berat menurun. Pengenalan pasien dengan resiko yang meningkat terjadinya anti TB DIH sangat penting karena hepatotoksisitas menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang bermakna dan diperlukan perubahan dari regimen obat. Bagaimanapun, faktor predisposes anti TB DIH masih kontroversi. Objek primer dari studi ini untuk mengenali faktor resiko anti TB DIH yaitu untuk menyingkirkan hubungan antara usia, gender, alcoholism, status nutrisi, dan penyakit penyerta dengan DIH.

MethodsPasienStudi dilakukan di klinik TB, German Nepal Tuberculosis Project (GENETUP) desember 2001-november 2002. Studi terhadap 37 pasien (74%) dengan TB paru aktif dan 13 pasien (26%) dengan infeksi TB ekstra pulmoner aktif. Diantara 13 pasien, 6 dengan efusi pleura TB dan 7 dengan limfadenopati TB. 28 laki-laki (56%) dan 22 wanita(44%). Dengan range usia 15-57 tahun (rata-rata 30,5 14,5) pasien memenuhi criteria : negative untuk HBsAg, anti HCVAb, HIV. Pada awal pengobatan, LFT dalam batas normal termasuk AST, ALT, bilirubin, ALP, albumin dan total protein. Pasien yang mendapatkan obat hepatotoksik lain dan kasus TB relaps tidak masuk dalam criteria. 50 pasien yang memenuhi criteria diatas dipilih dari 128 pasien yang terdaftar di klinik selama periode studi. Pasien memberikan pernyataan tertulis.

Drug regimenPengobatan direncanakan oleh National Tuberculosis control Programme (NTP). Lama pengobatan 8 bulan, fase intensif 2 bulan dilanjutkan fase lanjutan 6 bulan. Pasien diberi DOTs oleh staf medis dari klinik. Dosis disesuaikan dengan BB pasien. Dosis perhari : INH 300 mg/hr untuk semua BB, Rifampisin 300 mg(25-39kg), 450 mg(40-54kg), 600 mg(55kg), Pirazinamid 1000 mg(25-39kg), 1500 mg(40-54kg), 2000 mg(55 kg), Etambuthol 800 mg(25-39kg), 1000 mg(40-54kg), 1200 mg(55kg).

Diagnosis of Drug Induced hepatotoxicityKriteria berikut digunakan untuk mengetahui anti TB DIH :Kadar enzim hati yang normal kembali dan menghilangnya tanda dan gejala hepatotoksisitas setelah penghentian obat anti TB dan adanya salah satu dari kriteria dibawah ini :

Meningkatnya 5x atau lebih ALT dan atau AST Meningkatnya kadar bilirubin total > 1,5 mg/dl Peningkatan AST dan atau ALT diatas kadar sebelum pengobatan dengan

gejala anoreksia, nausea, muntah, dan ikterus.Nilai normal maksimum 35 iu/l untuk ALT, 40 iu/l untuk AST, >115 iu/l untuk ALP.

Study DesignFungsi hati dimonitor dengan memeriksa kadar serum AST, ALT, ALP, bilirubin (direct dan total), total protein, dan albumin di RS Dhulikhel. Sebelum pengobatan, LFT diperiksa. Setelah dimulai terapi, LFT diperiksa setelah seminggu, lalu 2 minggu sekali selama 2 bulan. LFT diperiksa ulang bila timbul gejala mengarah hepatotoksistas seperti nausea, anoreksia, malaise, muntah, organomegali, atau ikterus. Pasien diawasi dengan ketat dan diinstruksikan untuk melaporkan segala tanda dan gejala yang tidak biasa selama pengobatan. Jika pasien mengarah ke hepatotoksisitas, obat dihentikan dan serum transferase diperiksa seminggu 2x, sampai gejala hilang dan kadar transferase menurun hingga 2 ULN. Status sosioekonomi pasien diketahui dengan interview mengenai

2

pekerjaan, jumlah anggota keluarga(yang bekerja/tidak) dan jumlah pendapatan perbulan. <3,5 mg/dl hipoalbuminemia. Konsumsi alcohol beresiko bagi yang minum >6 unit (48 gr ethanol) per hari lebih dari 1 tahun.

Analysis dataInsidens hepatotoksisitas ditentukan dari rata-rata kasus efek samping hepatic dari populasi dengan terapi awal anti TB. Peningkatan serum AST dan ALT (sebelum pengobatan vs puncak kadar serum enzim selama pengobatan) dianalisa dengan paired t-test. Analisis statistic menggunakan SPSS versi 10.0. Rata-rata hepatotoksisitas terhadap obat anti TB dikalkulasikan terhadap beberapa subgroup cohort ( laki vs wanita, >35 th vs 15-35 th, alkoholik vs non alkoholik). Perbandingan rata-rata dilakukan dengan means of Fisher’s menggunakan Epi info, versi 6.00.

RESULTS

Ada 28 (56%) laki-laki dan 22 (44%) wanita, yg umurnya berkisar dari 15 sampai 57 tahun (rata-rata 30,5 14,5 tahun). 37 orang (74%) mengidap tbc aktif dan 7(14%) mengidap tbc limpadenopati dan sisanya 6(12%) mengidap TBC dengan pleura efusi.Selama 6 bulan penelitian, 4 pasien dari 50 pasien meminum OAT, dan berkembang menjadi hepatotoksik dideteksi dari pemeriksaan klinik dan dikonfirmasi dengan liver function test. Waktu interval dari mulai minum obat hingga menjadi hepatotoksik adalah 12-60hari (median 28 hari)

Penganalisaan administrasi dari OAT menyebabkan kenaikan enzim(t=-5,467 P=00,0 P<0,05 untuk SGPT dan t=-4,55 P=0,00 untuk SGOT P<0,05) walaupun itu hanya sedikit perbedaannya di kebanyakan pasien.Pasien yang menunjukkan kenaikan pada transferase (> 3 ULN tapi <5ULN) meneruskan pengobatan anti TBCnya , tetapi dalam pemantauan yang ketat. Untungnya level enzimnya menjadi normal dalam beberapa setelah meneruskan pengobatan. Ada kenaikan yang proporsional pada tingkat AST dan ALT. Tingkat serum albumin dan total protein tetap konstant. Tidak ditemukan perubahan yang signifikan pada tingkat bilirubinnya pada pasien kami, kecuali pada pasien yang mengalami hepatotoksik.

Gejala ditunjukkan pada a4 pasien kami yang mengalami hepatotoksik hampir sama. Gejala yg ditemukan adalah kelainan gastrointestinal seperti mual, muntah, rasa tidaknyaman pada perut, tidak nafsu makan, dan ikterik. terapi dengan anti TB ini di hentikan sementara sampai gambaran klinik dan biokimianya normal.Pasien yang berada pada grup usia muda ditemukan mempunyai faktor resiko yang paling tinggi terhadap drug induced hepatotoksik (6% vs p>0,05 P=0,0368 Rationya 2,75). Indek tranferase pada grup psien muda umamnya hampir sama. Wanita ditemukan sebagai faktor predisposisi lainnya (P>0.05, P=0.219, Odds ratio [OR]; 4.2). indeks massa tubuh pada pasien kami adalah rendah (BMI < 20kg/m2) dan dan kadar albumin serum mereka adalah kurang dari 3.5 mg/dl. Malnutrisi mungkin salah satu faktor resiko dari obat anti – TB yang menginduksi terjadinya hepotoksisitas. 3 pasien yang berkembang ke arah hepatotoksik pada pemeriksaan sputumnya memberikan hasil yang positif. Mereka mengarah kepada infeksi TB yang lanjut, dibuktikan baik secara mikrobiologi maupun secara radiologi. Kemungkinan, kelanjutan dari penyakit ini mempunyai peran dalam mempredisposisikan pasien ke dalam suatu hepatotoksisitas.

DISKUSI

Dengan meningkatnya insiden TB di seluruh dunia, banyak pasien yang potensial beresiko menjadi hepatotoksik dari efek pengobatan anti tb. Anti tb drug induced hepototoksik adalah satu dari berbaai macam prevalent obat yang menyebabkan

3

kerusakan hepar. Penggunaan regimen multidrug untuk pengobatan TB seperti combinasi INH, RMP, dan PzA telah diasosiasikan dengan kenaikan tingkat insiden hepatotoksik bila dibandingkan dengan pengobatan INH sendiri yang digunakan Profilaksis TB. 2,11

Pengidentifikasian pada pasien yang beresiko menjadi DIH adalah penting karena hepatotoksik menyebabkan angka kesakitan dan angka kematian yang signifikan dan modifikasi dari regimen obat dibutuhkan. Penelitian ini dilakukan unutk mengetahui hubungan umur, kelamin, intake alkohol, status nutrisi sebagai faktor resiko yang dapat menjadi hepatotoksik pada pasien dengan TB Aktif yang menggunakan OAT.

Pada penelitian terbaru, 4 dari 50 pasien bekembang menjadi hepatotoksik. Insiden ini diperoleh lebih banyak dibanding dengan penelitian sebelumnya di UK dan USA. 7 variasi yang luas telah ditemukan di laporan kejadian pada hepatotoksik selama pengobatan dengan Anti TB. Penelitian jepang menyelidiki pada 77 pasien menunjukkan insiden dengan rata-rata 18,25% pasien menjd advers hepatik reaksi pada bulan pertama denga INH dan RMP. 13 pasien asia telah menungkatkan penerimaan pada obat anti TB yang menyebabkan hepatotoksik. Hal ini didikung dengan observasai di taipe dimana didapat 14,7% dari anti- tb Drug yang menyebabkan hepatotoksik. Dan juga pada penelitian terbaru menunjukkan 13% pasien di hongkong. Resiko menjadi hepatotoksik didasarkan pada data 4 penelitian di India adalah 11,5% disbanding dengan 4,3% didalam 14 penelitian yang dipublikasi di negara barat. Insiden hepatotoksik telah dilaporkan tinggi pada negara berkembang, dan faktor-faktor seperti akut atau kronik liver disease, nutrisi kurang, parasit yang berkembang luas, infeksi kronis, penggunaan obat-obatan , faktor etnik, berbagai macam penyakit, kronik alcoholism, atau faktor genetic mungkin mempunyai peranan penting secara indifidual atau secara kolektif.Insiden tertinggi dari hepatitis virus akut dilaporkan ditemukan pada pasien TB dinegara berkembang. Keberadaan hepatitis virus dapat menyebabkan salah diagnosa dari DIH. Untuk menghindari kebingungan dalam mendiagnosa DIH, pasien denga + serologis tes untuk hepatitis B, C dan HIV di kemukakan dalam penelitian saat ini.Insiden dari DIH ditemukan lebih tinggi pada pasien yang lebih muda, temuan ini sangat bervariasi disbanding dengan pengalaman yang lain. Mayoritas pada pasien yang ikut serta dalam penelitian ini adalah pasien usia muda. Kami menemukan kelamin wanita sebagai predictor lain yang berdiri sendiri terhadap anti drug TB induced hepatotoksik. Walaupun frekwensi drug induced hati ditemukan lebih banyak pada wanita, severity dari hepatotoksik ditemukan tidak berperan diantara kelamin. Perbedaan pada insiden dari DIH antara pria dan wanita diutamakan karena ;

1. variasi farmakokinetik ; kemungkinan, biotransfomasi yang lambat dan pengluaran subsequent dari exogen molekul karena lower level dari enzim microsomal.

2. dipercayaijuga bahwa wanita acetylatornya lambat. Enzim Acetylator lambat patern mmenunjukkan pria : wanita berasio 4:1. dikarenakan acetylator yang lambat, wanita predisposisi faktor resiko hepatotoksiknya lebih. Status nutrisi (didapat dari BMI dan serum albumin) 25 dari pasien kami tampaknya kurang (rata2x BMI = 18,7 kg/m2, serum albumin = 2,8 mg/dl). Ini mungkin salah satu faktor resiko dari DIH. Kami menemukan bahwa pasien dengan pengobatan hipoalbuminemia mempunyai 2 tingkat lebih beresiko menjadi hepatotolsik. Pada malnutrisi, penyimpanan glutation menjadi depleted dimana hal ini menjdi satu kelemahan sehingga dapat terjadi kerusakan krn osidatig. Pada pasien malnurisi obat yg di metabolisme hati menjadi lambat. Pada penelitian di India kejadian hepatotoksik ditemukan 3 kali lebih tinggi pada pasien malnutrisi.

Kami tidak menemukan korelasi antara hepatotoksik dengan alcoholism. Pasien yang mempunyai riwayat minum alcohol meneruskan pengobatan tanpa komplikasi. Penyebaran penyakit ini diemukan juga mempunyai faktor resiko untuk anti TB DIH. 3 pasien menjadi hepatotoksik diperiksa sputum (+) dan mempunyai tingkatan yang lebih tinggi dari infeksi TB. Insiden

4

kerusakan hepatoseluler mungkin disebabkan dari basil tuberculin yang berkembang di hari setelah dirusak oleh anti TB drus. Sputum (+) mempunyai basil tuberkel lebih dibandingkan dengan pasien sputum (-), dimana merupakan alasan atas tingginya insiden dr DIH pada pasien ini. Para pasien yang dimasukkan kadalam penelitian ini adalah yang menggunakan terapi kombinasi dari OAT. Oleh karena alasan ini, sulit untuk menentukan obat mana yang paling utama dapat menyebabkan kerusakan pada hati. Walawpun INH adalah obat utama dalam menginduksi terjadinya kerusakan hati, obat obat lain yang mempunyai kemungkinan sama seperti RMP dan PZA juga dapat disebutkan. Beberapa penelitian terakhir telah membuktikan bahwa tignkatan resiko dalam kasus ini adalah INH+RMP>INH>PZA>RMP>E.23.

INH menghasilkan hepatotoxicity melalui reaksi metabolic idiosinkrasi. Peningkatan enzim hati yang begitu tinggi dalam beberapa hari akibat OAT dalam seluruh pasien adalah kemungkinan karena INH. PZA juga dipertimbangkan sebagai hepatotoxin utama seperti INH . PZA digunakan sebagai tambahan pada INH dan RMP terhadap pasien TBC yang mempunyai peningkatan resiko yang signifikan terhadap DIH. Mekanisme yang pasti dari hepatotoxic krena PZA adalah belum diketahui. RMP dipertimbangkan mempunyai efek hepatotoxic yang lebih rendah tetapi menginduksi enzim hati lebih kuat yang mana ia dapat meningkatkan efek hepatotoxic dari INH.

Pembentukan hidrazin yang mana ia adalah kunci dalam metabolisme INH dan merupakan acylating agen yang kuat yang dapat menyebabkan nekrosis hati difasilitasi oleh RMP. dalam meta analisis dilaporkan bahwa penggunan bersama INH dan RMP menghasilkan hepatotoxicity lebih tinggi dari pada enggunaan INH tanpa RMP. Sejak INH,RMP and PZA selalu diberikan dalam kombinasi, susah untuk mendiagnosa obat mana yang dapat menyebbkan hepatotoxicity.

Hepatotoxicity dapat menyebabkan kerusakan yang permanent dan kematian. Diagnosa yang dini dari DIH dan diikuti dengan penghentian agen penyebab adalah sangat penting untuk menghentikan perkembangan kerusakan hati dan membuat hati kembali sembuh. British Toracic Society menyarankan apabila terdapat peningkatan enzim ALT dan atau AST lebih tinggi 3 kali diatas normal, atau terdapat peningkatan bilirubin, atau apabila pasien memperlihatkan gejala klinik dari hepatitis maka pemakaian obat harus dihentikan dan ditinjau kembali sampai parameter – parameter tersebut turun ke tingkat sebelumnya (normal). Didalam penelitian terbaru, ketidaknormalan dari biokimia hati dan gejala-gejalanya terdapat pada empat pasien yang telah disarankan untuk tidak melanjutkan terapi (OAT). Dalam beberapa hari setelah penhentian obat – obat (OAT), enzim – enzim hati kembali turun ke tingkat yang normal. Hal ini membuktikan bahwa tanda – tanda dan gejala yang terdapat pada pasien berhubungan dengan pengaturan dari penggunaan OAT.

Setelah serum transferase berada pada tingkatan normal,terapi OAT dapat dilaksanakan kembali. Telah terdapat fakta bahwa resiko dari efek yang buruk dari OAT harus diimbangi dengan keuntungan - keuntungan yang di dapat dari pengobatan TB yang efektif. Pengobatan yang terganggu dalam jangka waktu lama akan menyebebkan resistensi obat yang tidak diinginkan dan akan memperpanjang lama pengobatan. Di dalam penelitian terkini, peninjauan kembali tentang terapi TB telah dilakukan oleh karena efek hepatotoxic-nya. smua pasien benar - benar dimonitor selama perawatannya. tidak satupun dari pasien tsb mendapatkan kekambuhan dari hepatotoxic. dan mereka berhasil menyelesaikan terapi dengan sukses tanpa kesulitan lebih lanjut. oleh karena itu dapat disimpulkan bahwa dimungkinkan untuk mengajukan kembali agen hepatotoxic dengan mudah setelah sembuh.

Current American Thoracic Society merekomendasikan pengawasan yang adekuat (thdp gejala klinis dan biokimia hati) dari tiap orang untuk mencegah angka kesakitan dan kematian,sehingga menurunkan biaya dari penyakit. Pasien

5

TBC biasanya berasal dari status ekonomi yang rendah dan mereka tidak dapat melakukan pemeriksaan regular LFTs. Pengawasan yang ketat terhadap kondisi fisik pasien dapat dilakukan dalam beberapa situasi. Pengawasan terhadap gejala klinik pasien oleh beberapa klinisi TB dipakai sebagai pedoman daripada pengawasan terhadap biokimiawi, tidak hanya di Nepal tetapi juga dalam beberapa Negara asing sesuai dengan penelitian yang telah dilakukan …….leff by leff

6