Di Amerika Serikat, hampir 60.000 pasien per hari menerima anestesi umum untuk operasi.1Anestesi umum adalah obat-induced, kondisi reversibel yang mencakup sifat-sifat tertentu perilaku dan fisiologis - pingsan, amnesia, analgesia, dan akinesia - dengan stabilitas seiring otonom , kardiovaskular, pernapasan, dan sistem termoregulasi.2anestesi umum menghasilkan pola yang berbeda pada electroencephalogram (EEG), yang paling umum yang merupakan peningkatan progresif dalam frekuensi rendah, aktivitas tinggi-amplitudo sebagai tingkat anestesi umum memperdalam3,4(Gbr. 1).Bagaimana obat bius menginduksi dan menjaga kondisi perilaku anestesi umum adalah pertanyaan penting dalam bidang kedokteran dan ilmu saraf.6wawasan substansial dapat diperoleh dengan mempertimbangkan hubungan anestesi umum untuk tidur dan koma.

Gambar 1Elektroensefalografik (EEG) Pola selama Negara Awake, General Anestesi, dan SleepManusia menghabiskan sekitar sepertiga dari hidup mereka tertidur.Tidur, keadaan gairah menurun yang aktif dihasilkan oleh inti dalam hipotalamus, batang otak, dan otak depan basal, sangat penting untuk pemeliharaan kesehatan.7,8siklus tidur manusia normal antara dua negara - rapid-eye-movement (REM ) tidur dan tidur non-REM - sekitar interval 90 menit.Tidur REM ditandai dengan gerakan mata yang cepat, bermimpi, penyimpangan respirasi dan detak jantung, penis dan ereksi klitoris, dan saluran napas dan otot rangka hypotonia.7Dalam tidur REM, EEG menunjukkan aktif frekuensi tinggi, irama rendah amplitudo (Gbr . 1).Tidur non-REM memiliki tiga tahap EEG yang berbeda, dengan tinggi-amplitudo, irama-frekuensi yang lebih rendah disertai dengan waxing dan memudarnya otot, penurunan suhu tubuh, dan penurunan denyut jantung.

Koma adalah keadaan unresponsiveness mendalam, biasanya merupakan hasil dari cedera otak parah.9pasien koma biasanya berbaring dengan mata tertutup dan tidak dapat membangkitkan untuk merespon dengan tepat terhadap rangsangan yang kuat.Seorang pasien koma mungkin meringis, menggerakkan anggota, dan memiliki respon penarikan stereotip terhadap rangsangan yang menyakitkan namun tidak membuat tanggapan lokalisasi atau gerakan defensif diskrit.Sebagai koma memperdalam, respon pasien bahkan pada stimulus yang menyakitkan dapat berkurang atau hilang.Meskipun pola aktivitas EEG diamati pada pasien koma tergantung pada sejauh mana cedera otak, mereka sering menyerupai tinggi amplitudo, aktivitas frekuensi rendah terlihat pada pasien di bawah anestesi umum10(Gbr. 1).Anestesi umum adalah, pada kenyataannya, koma akibat obat reversibel.Namun demikian, ahli anestesi menyebutnya sebagai "tidur" untuk menghindari menggelisahkan pasien.Sayangnya, ahli anestesi juga menggunakan kata "tidur" dalam penjelasan teknis untuk merujuk tidak sadarkan diri yang disebabkan oleh obat bius.11(Untuk daftar istilah yang biasa digunakan dalam bidang anestesiologi, lihatLampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.)

Ulasan ini membahas gambaran klinis dan neurofisiologis anestesi umum dan hubungan mereka tidur dan koma, dengan fokus pada mekanisme saraf ketidaksadaran yang disebabkan oleh obat anestesi intravena yang dipilih.

Go to:TANDA KLINIS DAN EEG PAT Dara ketidaksadaran INDUKSI OLEH Gener AL anestesi

Tanda-tanda klinis dan pola EEG umum anestesi yang diinduksi ketidaksadaran dapat digambarkan dalam kaitannya dengan tiga periode di mana mereka muncul: induksi, pemeliharaan, dan munculnya.

PERIODE INDUCTION

Sebelum induksi, pasien memiliki, EEG aktif normal, dengan aktivitas yang menonjol alpha (10 Hz) saat mata tertutup (Gbr. 1).Pemberian dosis kecil obat hipnotis seperti propofol, barbiturat, atau etomidate, semua yang bertindak atasjenis asam -aminobutyric A (GABAA)reseptor, menginduksi keadaan sedasi di mana pasien tersebut tenang dan mudah arousable , dengan mata tertutup umumnya.12Sebagai dosis meningkat perlahan-lahan, pasien dapat memasukkan keadaan eksitasi paradoksal,13ditandai dengan gerakan tanpa tujuan atau defensif, bicara ngawur, euforia atau dysphoria, dan peningkatan aktivitas beta pada EEG ( 13-25 Hz).3,4,13-16negara ini disebut paradoks karena obat yang dimaksudkan untuk mendorong pingsan menginduksi eksitasi sebagai gantinya.

Karena semakin agen hipnotis diberikan - biasanya sebagai bolus selama 10 sampai 15 detik - pola pernapasan yang semakin tidak teratur mengembangkan yang berkembang menjadi apnea, di mana titik bag-mask ventilasi harus dimulai untuk mendukung pernapasan.Ada kerugian seiring respon terhadap perintah lisan dan nada otot rangka.Kehilangan kesadaran dapat dengan mudah dinilai dengan memiliki pasien mengikuti pergerakan jari anestesi dengan mata mereka.Sebagai terjadi kemudian tidak sadarkan diri, pelacakan mata berhenti, nistagmus mungkin muncul, dan berkedip meningkat.The oculocephalic, bulu mata, dan refleks kornea hilang,17namun refleks cahaya pupil tetap.18Ada dapat berupa peningkatan atau penurunan tekanan darah, sedangkan denyut jantung biasanya meningkat.Penyelenggara opioid atau benzodiazepin sebelum atau selama induksi dapat mengurangi peningkatan respon denyut jantung, dan vaso-pressors dapat diberikan untuk menjaga tekanan darah.Intubasi trakea biasanya dilakukan pada akhir induksi, setelah pemberian relaksan otot.

MAINTENANCE PERIODE

Anestesi umum dikelola oleh kombinasi agen hipnotis, agen inhalasi, opioid, relaksan otot, obat penenang, dan obat-obatan kardiovaskular, bersama dengan ventilasi dan dukungan termoregulasi.Selama masa pemeliharaan, perubahan denyut jantung dan tekanan darah adalah salah satu tanda-tanda klinis yang digunakan untuk memantau tingkat anestesi umum (lihatLampiran).Ketika keadaan anestesi umum tidak memadai untuk tingkat rangsangan nociceptive dari operasi, denyut jantung dan tekanan darah dapat meningkat secara dramatis, mengingatkan ahli anestesi untuk kemungkinan peningkatan nosisepsi dan gairah.Indikator lain dari anestesi umum yang tidak memadai keringat, merobek, perubahan ukuran pupil, dengan mengembalikan kekencangan otot, gerakan,19dan perubahan tindakan EEG aktivitas otak.20Pada tingkat yang tepat untuk operasi, anestesi umum dapat fungsional perkiraan otak-batang kematian ,21karena pasien tidak sadar, telah tertekan refleks otak-batang, tidak merespon rangsangan nociceptive, tidak memiliki dorongan apnea, dan memerlukan kardiorespirasi dan dukungan termoregulasi.9Empat pola EEG menentukan tahapan masa pemeliharaan (Gambar. 1).Tahap 1, keadaan cahaya anestesi umum, ditandai dengan penurunan aktivitas EEG beta (13-30 Hz) dan peningkatan aktivitas EEG alpha (8 sampai 12 Hz) dan aktivitas delta (0 sampai 4 Hz).22Selama Tahap 2, keadaan antara, aktivitas beta menurun dan alpha dan aktivitas delta meningkat, dengan apa yang disebut anteriorization - yaitu, peningkatan alpha dan aktivitas delta di EEG anterior mengarah relatif terhadap posterior mengarah.22,23EEG di Tahap 2 menyerupai yang terlihat pada tahap 3, non-REM (atau gelombang lambat) tidur.Tahap 3 adalah negara yang lebih dalam, di mana EEG ini ditandai oleh periode datar diselingi dengan periode alpha dan beta aktivitas -. Pola yang disebut penindasan meledak15Sebagai negara ini anestesi umum memperdalam, waktu antara periode aktivitas alpha memperpanjang, dan amplitudo dari alpha dan beta aktivitas penurunan.Pembedahan biasanya dilakukan selama fase 2 dan 3. Pada fase 4, negara yang paling mendalam dari anestesi umum, EEG adalah isoelektrik (benar-benar datar).EEG isoelektrik mungkin sengaja diinduksi dengan pemberian barbiturat atau propofol untuk melindungi otak selama bedah saraf24atau menghentikan kejang umum.25,26MUNCULNYA PERIODE

Munculnya dari anestesi umum adalah proses pasif yang tergantung pada jumlah obat yang diberikan;situs mereka tindakan, potensi, dan farmakokinetik;karakteristik fisiologis pasien;dan jenis dan durasi operasi.Pemulihan dari anestesi umum umumnya dinilai dengan memonitor tanda-tanda fisiologis dan perilaku.Kembalinya respirasi spontan biasanya salah satu dari tanda-tanda klinis pertama kali diamati setelah perangkat neuromuscular blokade menurun.Ini menandai kembalinya pasien dari keadaan fungsional yang mendekati kematian batang otak (Tabel 1).Denyut jantung dan tekanan darah biasanya meningkat, asalkan tanggapan ini tidak farmakologi diblokir.Air liur dan merobek dimulai, diikuti oleh nonlocalizing tanggapan terhadap rangsangan yang menyakitkan, menunjukkan bahwa negara pasien yang paling mirip dengan keadaan vegetatif dengan pengecualian bahwa mata tetap tertutup.Seperti otot rangka kembali nada, pasien mulai meringis, menelan, muntah, dan batuk dan membuat gerakan defensif, seperti meraih endotrakeal atau selang dari hidung.Pada titik ini ahli anestesi akan melakukan ekstubasi, asalkan ada pengembalian yang memadai refleks batang otak untuk mempertahankan respirasi spontan dan perlindungan jalan nafas, bahkan jika tidak ada respon terhadap perintah lisan.Mata mungkin masih tidak terbuka secara spontan.Sebagai pasien muncul dari anestesi umum, pola EEG melanjutkan agar sekitar terbalik dari tahap 2 atau 3 periode pemeliharaan EEG aktif yang konsisten dengan keadaan sepenuhnya terjaga (Gbr. 1).Antara ekstubasi dan debit dari unit perawatan postanesthesia, pasien melewati keadaan sadar minimal.27tanggapan Fungsional yang berada di luar keadaan sadar minimal harus jelas sebelum pasien dipulangkan dari unit perawatan postanesthesia.27,28Pasien harus mampu menjawab pertanyaan sederhana dan menyampaikan rasa tidak nyaman, seperti nyeri atau mual.

Tabel 1Munculnya dari General Anestesi dan Tahapan Pemulihan dari Coma.*Go to:MEKANISME ketidaksadaran INDUKSI OLEH Gener AL anestesi

RANGKAIAN kortikal dan gairah diubah

Pengamatan dari praktek klinis dan ilmu pengetahuan dasar menunjukkan bahwa obat anestesi menyebabkan ketidaksadaran dengan mengubah neurotransmisi di beberapa situs di korteks serebral,29-35batang otak, dan thalamus.Jika prosedur tidak memerlukan anestesi umum penuh, itu adalah praktek klinis standar untuk menggunakan dosis rendah obat hipnotik atau obat penenang untuk mencapai sedasi, yang didefinisikan sebagai fungsi kognitif berkurang (aktivitas kortikal)35dengan pernapasan utuh dan kardiovaskular (batang otak ) fungsi.Penurunan besar pada aktivitas saraf di korteks telah diamati dalam model tikus anestesi umum.30Demikian pula, studi tomografi emisi positron pada manusia di bawah anestesi umum mengungkapkan penurunan yang cukup dalam aktivitas metabolik kortikal.31,32Fungsional magnetic resonance imaging33dan lokal -Field-potensi rekaman34pada manusia telah memberikan bukti tambahan mekanisme kortikal ketidaksadaran disebabkan oleh anestesi umum.In vivo dan in vitro farmakologis molekuler telah mengidentifikasi reseptor GABAAdanNmetil-D-aspartat (NMDA) di korteks, thalamus, batang otak, dan striatum sebagai dua target penting dari obat hipnotik.36,37Karena kecil jumlah interneuron penghambat mengontrol sejumlah besar neuron piramidal rangsang, ditingkatkan GABAAinhibisi yang disebabkan oleh anestesi umum secara efisien dapat menonaktifkan daerah besar otak dan berkontribusi untuk ketidaksadaran (Gbr. 2A).38,39

Gambar 2Kemungkinan Neural-Circuit Mekanisme Perubahan Gairah Diinduksi anestesi AgenOTAK STEM, TIDUR, dan gairah diubah

Sebuah obat hipnotik diberikan sebagai bolus selama induksi anestesi umum dengan cepat mencapai pusat gairah batang otak, di mana ia memberikan kontribusi untuk sadar.40Tanda-tanda klinis yang disebutkan di atas konsisten dengan tindakan di batang otak.Kerugian dari refleks oculocephalic dan kornea merupakan indikator spesifik dari gangguan fungsi batang otak akibat tindakan agen hipnotis pada okulomotorius, trochlear, abducens, trigeminal, dan inti wajah dalam otak tengah dan pons.9Dalam sebuah studi pada hewan pengerat, injeksi langsung dari barbiturat ke daerah tegmental mesopontine menyebabkan ketidaksadaran.41pengamatan tersebut mengkonfirmasi penelitian otak-luka menunjukkan bahwa ketidaksadaran otak-batang biasanya melibatkan daerah dorsal tegmental lateral pons dan wilayah paramedian otak tengah.42Apnea dapat dijelaskan, sebagian, oleh tindakan agen hipnotis pada GABAAinterneuron di jaringan kontrol pernapasan di medula ventral dan pons.43The atonia cepat yang terjadi setelah pemberian bolus propofol kemungkinan besar disebabkan oleh tindakan obat ini dalam sumsum tulang belakang44dan dalam pons dan inti reticular medula yang mengontrol otot-otot anti-gravitasi.45pengamatan tertentu yang konsisten dengan konsep mekanisme propofol yang aksi - misalnya, atonia yang mengikuti injeksi sengaja anestesi lokal ke dalam ruang subarachnoid atau arteri basilar selama blok interscalene46,47. atau injeksi sengaja alkohol ke dalam sumsum tulang belakang serviks selama blok segi9Selanjutnya, pengamatan pada pasien yang memiliki stroke pons dan sindrom terkunci-dalam mendukung konsep ini,9seperti yang dilakukan pengamatan dengan efek otot-santai dan obat tidur dari baclofen agonis GABA.48pengamatan tersebut dapat menjelaskan mengapa menjelang akhir operasi, dosis kecil propofol dapat digunakan untuk memberikan relaksasi otot cepat durasi pendek dan mengapa, dalam hal ini, propofol adalah lebih baik untuk relaksan otot yang memiliki durasi lebih lambat onset dan lama kerja.Berbeda dengan atonia obat-induced dijelaskan di atas, kekakuan dan kejang-kejang biasanya terlihat pada pasien yang berada dalam keadaan koma atau keadaan vegetatif,9dan otot yang diawetkan selama tidur gelombang lambat.7Tanda-tanda hilangnya fungsi batang otak (apnea, atonia, dan kerugian dari oculocephalic dan kornea49refleks) dan karenanya tidak sadar andal menunjukkan kapan untuk memulai ventilasi tas-masker atau untuk menempatkan mask airway laring selama induksi anestesi umum.

Sirkuit saraf yang terlibat dalam tidur memberikan wawasan tambahan ke otak depan basal, batang otak, dan mekanisme hipotalamus ketidaksadaran.Selama keadaan terjaga, lokus seruleus memberikan penghambatan norepinefrin-dimediasi inti preoptic ventrolateral di hipotalamus.50,51Oleh karena itu, GABAA-dimediasi dan inhibisi galanin-dimediasi sirkuit naik gairah dengan inti preoptic ventrolateral terhambat dan negara terjaga dipromosikan.51Adenosin, salah satu somnogens utama otak, terakumulasi dari degradasi adenosin trifosfat selama interval berkepanjangan terjaga.8Pengikatan adenosin dalam inti preoptic ventrolateral dikaitkan dengan peningkatan aktivitas di pusat otak ini.52Adenosine mengikat dan penghambatan lokus seruleus menyebabkan aktivasi inti preoptic ventrolateral, yang menghambat sirkuit gairah naik dan mempromosikan tidur non-REM.The dexmedetomidine obat penenang adalah2agonis adrenergik yang menghambat pelepasan norepinefrin dari lokus seruleus dan dengan demikian memungkinkan inti preoptic ventrolateral untuk mengurangi gairah dengan menghambat sirkuit naik gairah (Gbr. 2B).53,54Pola EEG dari dexmedetomidine sedasi -diinduksi sangat mirip dengan tidur non-REM.55Propofol juga mempromosikan ketidaksadaran, sebagian, oleh GABAA-dimediasi penghambatan pelepasan gairah mempromosikan neurotransmitter histamin dalam korteks dari inti tuberomammillary di hipotalamus.50Pola EEG aktif diamati selama tidur REM adalah sebagian karena masukan kolinergik yang kuat dari dorsal tegmental dan pedunculopontine inti tegmental lateral formasi reticular pons medial dan thalamus dan dari otak depan basal ke korteks.56The fentanil opioid sintetik menurun gairah oleh mengurangi asetilkolin dalam pembentukan pontine reticular medial, sedangkan morfin menurunkan gairah dengan menghambat neuron di lateral dorsal teg-jiwa inti, medial formasi reticular pons,56dan otak depan basal57(Gambar. 2C).Opioid lebih berkontribusi terhadap sadarkan diri dengan mengikat reseptor opioid dalam abu-abu periaqueductal,58medula rostral ventral,58,59sumsum tulang belakang,59dan mungkin perifer jaringan60untuk mengurangi penularan nociceptive dalam sistem saraf pusat.Itu tindakan opioid terutama di jalur nociceptive bukan di korteks untuk mengubah gairah dan sebagian mengubah kognisi membantu menjelaskan tingginya insiden kesadaran pasca operasi pada pasien yang menjalani operasi jantung, yang opioid dosis tinggi memiliki, sampai saat ini, menjadi anestesi utama .61,62Studi klinis telah menunjukkan bahwa pingsan disebabkan oleh propofol dapat dibalik dengan pemberian agen physostigmine cholinomimetic.63Kombinasi pencitraan,31molekul,37dan neurofisiologis30studi menunjukkan bahwa tindakan propofol, sebagian, dengan meningkatkan GABAA-dimediasi penghambatan oleh interneuron neuron piramidal di korteks dan daerah subkortikal,50sedangkan physostigmine melawan efek ini dengan meningkatkan aktivitas kolinergik seluruh korteks (Gbr. 2A).Physostigmine adalah pengobatan standar untuk munculnya delirium,64,65keadaan kebingungan terlihat pada munculnya dari anestesi umum.

Pola EEG dan fitur lain dari anestesi umum biasanya berbeda dari tidur (Gbr. 1).Negara yang sangat aktif korteks selama tidur REM dimediasi oleh drive kolinergik berasal dari otak depan basal dan dari lateral dorsal dan pedunculopontine tegmental inti ke korteks melalui thalamus.56Seperti dibahas di bawah, eksitasi paradoks dengan anestesi umum dapat mewakili GABA rasa malu -dimediasi di jalur striatothalamic.The hipotonia otot rangka diamati selama tidur REM adalah sebagian karena aktivasi kolinergik jaringan pontomedullary, sehingga penghambatan glisin-dimediasi neuron motorik alpha di sumsum tulang belakang,66sedangkan selama eksitasi paradoks, nada motor diawetkan.13Ada kesamaan antara pola EEG terlihat dalam tidur gelombang lambat dan yang terlihat pada fase 2 periode pemeliharaan anestesi umum (Gbr. 1).Periode anestesi umum cukup dalam untuk melakukan operasi.Selama tidur, penurunan terbesar dalam persepsi nyeri terjadi pada tahap gelombang lambat.Gairah mungkin selama tahap ini, tetapi membutuhkan rangsangan lebih kuat dari pada tahap lain dari tidur.67tidur gelombang lambat telah ditunjukkan untuk mewakili saklar thalamus dari tonik untuk modus meledak-nya.68Modus tonik nikmat transmisi somato Informasi -sensory melalui thalamus, sedangkan modus meledak menghambat transmisi informasi tersebut.Tahap 2 periode pemeliharaan anestesi umum dan tidur gelombang lambat merupakan penurunan besar dalam aktivitas kortikal dicapai dengan cara farmakologis dan dengan mekanisme sirkuit endogen, masing-masing.