Artikel Penelitian

Ultrasonografi Doppler Transkranial dalam Memprediksi Kejadian-

Kejadian pada Kardiovaskuler setelah TIA

Abstrak

Latar Belakang: Pasien-pasien dengan serangan iskemik sementara (Transient

ischemic attack / TIA) berada pada resiko yang tinggi pada pembuluh darahnya.

Kami menilai kegunaan ultrasonografi Doppler ekstrakranial (Extracranial

Doppler / ECD) dan transkranial (Transcranial Doppler / TCD) dan

ultrasonografi duplex dalam memprediksi keluaran klinis yang terjadi setelah

TIA.

Metode: 176 pasien-pasien TIA yang dirawat di Unit Stroke direkrut dalam

penelitian ini. Pada semua pasien dilakukan pencitraan berbobot difusi (diffusion-

weighted imaging), ECD dan TCD standar. Kejadian-kejadian vaskular baru

tercatat pada pertengahan tindak lanjut (followup) dari 27 bulan.

Hasil: 22 (13,8%) pasien mengalami stroke iskemik atau TIA, 5 (3.1%)

mengalami infark miokard atau sindrom koroner akut, dan 5 (3.1%) mengalami

revaskularisasi arteri. ECD menunjukkan adanya stenosis atau oklusi ekstrakranial

≥ 50% pada 34 (19,3%) pasien, TCD menunjukkan adanya stenosis intrakranial

pada 15 (9,2%) pasien dan adanya pola aliran kolateral akibat stenosis

ekstrakranial pada 5 (3.1%) kasus. Analisis multivariat mengidentifikasi hasil

temuan-temuan abnormal dari ECD dan TCD ini sebagai prediktor baru terhadap

kejadian iskemik serebral (ECD: rasio hazard (HR) 4,30, 95% interval

kepercayaan (Confidence Interval / CI) 1,75-10,57, P 0,01 =; TCD: HR 4,73, 95%

CI 1,86 hingga 12,04, P = 0,01). Temuan-temuan abnormal TCD juga

memprediksi kejadian-kejadian iskemik pada kardiovaskuler (HR 18,51, 95% CI

3,49 hingga 98,24, P = 0,001).

Kesimpulan: Pasien-pasien TIA dengan hasil temuan-temuan TCD yang

abnormal berada pada risiko yang tinggi untuk berkembangnya penyakit serebral

dan jantung iskemik di kemudian hari.

Latar belakang

Setelah serangan iskemik sementara (TIA), selanjutnya pasien-pasien ini berisiko

tinggi untuk berkembangnya kejadian-kejadian pada pembuluh darah. Risiko

untuk timbulnya stroke di 90 hari pertama setelah TIA adalah sebesar 4% sampai

20%, dengan setengah dari kejadian-kejadian tersebut timbul dalam 2 hari

pertama [1-6]. Akibatnya, risiko dini untuk terkena stroke setelah TIA sebanding

dengan atau bahkan lebih tinggi dari risiko jangka pendek untuk terkena infark

miokard (MI) dan komplikasi-komplikasi kardiovaskular utama lainnya pada

pasien dengan nyeri dada [7]. Beberapa karakteristik klinis seperti usia lanjut [2,8-

10], diabetes mellitus [2,9], hipertensi [9,10], kelemahan [2,9,10], gangguan

berbicara [2,9,10], durasi gejala yang berkepanjangan [2,8-10], bukti iskemia akut

pada pencitraan otak [3,6,11,12], penyakit oklusif pembuluh darah besar di

ekstrakranial atau intrakranial [3,6,13-15], dan kardioembolisme [14], telah

dilaporkan terkait secara independen dengan insidensi timbulnya stroke dini

setelah kejadian TIA. Baru-baru ini telah divalidasi suatu sistem penilaian baru

untuk menilai risiko jangka pendek terkena stroke setelah TIA (skor ABCD2)

yang berdasarkan pada 5 faktor klinis [9,16,17]. Daya prediktif dari model

ABCD2 ini nampaknya sebagian dapat dijelaskan melalui identifikasi pada

pasien-pasien yang cenderung telah mengalami TIA yang sebenarnya [18].

Risiko terkena stroke tertinggi terjadi di tahun pertama setelah TIA, yaitu berkisar

dari 7% sampai 21% [1,5,8,19,20], dan kemudian menurun setiap tahunnya

sebesar 2% sampai 6% selama 4 sampai 5 tahun pertama [19-21], sedangkan

risiko untuk kejadian-kejadian koroner setelah TIA tetap stabil setiap tahunnya

yakni sekitar 2% hingga 3% dalam beberapa tahun [19,20]. Dalam tindak lanjut

jangka panjang, penyakit jantung menjadi penyebab kematian utama setelah TIA

[22]. Risiko untuk kejadian-kejadian vaskular selama 10 tahun pada pasien TIA

dilaporkan sebesar 36% dan risiko untuk kematian selama 10 tahun sebesar 34%

[23]. Beberapa penelitian telah menunjukkan prevalensi yang tinggi untuk

terjadinya penyakit jantung koroner asimptomatik (coronary artery disease /

CAD) pada pasien-pasien dengan TIA dan stroke iskemik ringan (ischemic stroke

/ IS), yakni berkisar antara 28% hingga 41% [24-26]. Namun demikian, uji-uji

skrining rutin untuk CAD pada semua pasien dengan penyakit serebrovaskular

mungkin tidak efektif dalam hal biaya. Tenaga-tenaga kesehatan profesional saat

ini didorong untuk mengoptimalkan evaluasi risiko timbulnya penyakit koroner

pada pasien dengan TIA dan IS berdasarkan profil risiko kardiovaskular secara

individual dan berdasarkan pada prevalensi penyakit arteri karotis [27].

Dalam penelitian ini, kami bertujuan untuk menilai kegunaan Ultrasonografi

Doppler ekstrakranial (ECD) dan transkranial (TCD) dan ultrasonografi duplex

untuk memprediksi terjadinya kejadian-kejadian serebrovaskular dan

kardiovaskular setelah TIA.

Metode

Kami mengidentifikasi 262 pasien dengan kemungkinan TIA serebral dalam 72

jam pertama setelah onset gejala, yang berkunjung secara berturut-turut ke Unit

Stroke dari Departemen Neurologi, Universitas Teknik Munich antara Mei 2000

sampai Juli 2004. Diagnosis dibuat oleh neurolog-neurolog yang hadir sebelum

dilakukan pemilihan pasien. TIA didefinisikan sebagai defisit neurologis fokal

akut sementara yang disebabkan oleh penyakit pembuluh darah, yang kembali

membaik dengan sempurna dalam waktu 24 jam [28]. Pasien dengan amaurosis

fugax tidak dimasukkan dalam penelitian ini, karena data menunjukkan adanya

perbedaan secara patogenik dan prognostik antara sindroma iskemia mata

sementara dan sindrom iskemik otak sementara [29,30].

Untuk memenuhi persyaratan, pasien-pasien ini harus menjalani pencitraan

resonansi magnetik (magnetic resonance imaging / MRI) otak, termasuk di

dalamnya pencitraan berbobot difusi (diffusion-weighted imaging / DWI) secara

sekuensial selama 5 hari setelah timbulnya gejala, yang menjadi kasus di 225

pasien. 49 pasien kemudian dikeluarkan karena alasan berikut: tidak bisa

menyingkirkan diagnosis diferensial yang dinilai oleh neurolog yang hadir, 41

kasus (8 kasus migrain; 7 kasus epilepsi; 5 kasus gangguan fungsional; 4 kasus

pusing perifer, 4 kasus sinkop; 4 pasien krisis hipertensi, lainnya 9 kasus); 7 kasus

merupakan kegawatan yang membutuhan penatalaksanaan aktif, 1 kasus

merupakan pasien bersama dalam percobaan farmasi;. Informed consent diperoleh

dari setiap pasien.

Pemeriksaan kunjungan rutin meliputi evaluasi riwayat medis, pemeriksaan fisik,

analisis darah termasuk lipid dan metabolisme glukosa, pemeriksaan

elektrokardiogram dalam keadaan istirahat dan dalam 24 jam, pengukuran tekanan

darah selama 24 jam, echocardiography transthoracic, ECD, TCD, dan MRI

serebral termasuk DWI secara sekuensial. Durasi timbulnya gejala dicatat secara

sistematis.

Data klinis dasar berikut dikumpulkan: umur, jenis kelamin, durasi timbulnya

gejala, adanya faktor risiko klasik untuk timbulnya penyakit pembuluh darah, dan

riwayat medis CAD, gagal jantung, dan penyakit arteri perifer (peripheral artery

disease / PAD) (file tambahan 1). Hipertensi didefinisikan sebagai tekanan darah

sistolik ≥ 140 mmHg, tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg, atau sedang dalam

penggunaan obat antihipertensi, diabetes mellitus didefinisikan sebagai glukosa

darah puasa ≥ 126 mg / dL atau sedang dalam penggunaan obat-obat antidiabetes,

dan hiperkolesterolemia didefinisikan sebagai kolesterol total ≥ 240 mg / dL atau

sedang dalam penggunaan obat-obat penurun lipid. Penyalahgunaan nikotin

didefinisikan sebagai kebiasaan merokok biasa atau mempunyai riwayat

kebiasaan merokok. Fibrilasi Atrium didefinisikan sebagai adanya catatan

pemeriksaan elektrokardiografi berupa fibrilasi atrium intermiten atau persisten.

TIA dikelompokkan berdasarkan wilayah yang diperdarahi oleh pembuluh darah

karotis atau vertebrobasilar oleh neurolog-neurolog berpengalaman berdasarkan

gejala-gejala klinis yang timbul dan MRI.

ECD dan TCD dilakukan dalam waktu paling lama 3 hari setelah kunjungan

menggunakan multi-range doppler (DWL Multi-DOP; Compumedics Germany

GmbH) dan perangkat duplex ultrasound (Siemens Sonoline Elegra; Siemens

AG).

Hasil-hasil temuan ECD diklasifikasikan sebagai berikut: normal (1), jika tidak

ada bukti adanya plak baik dalam arteri karotis interna servikal (cervical internal

carotid / cICA) maupun arteri vertebralis servikalis (cervical vertebral arteries /

cVA); aterosklerosis tanpa stenosis (2) jika cICA atau cVA menunjukkan terdapat

setidaknya satu plak dengan stenosis <50% dari pembuluh darah yang sesuai;

stenosis (3) jika cICA atau cVA menunjukkan setidaknya terdapat satu stenosis ≥

50% atau terdapat sebuah oklusi. Klasifikasi ECD ini tidak membedakan antara

penyakit pembuluh darah yang simptomatik dan yang asimptomatik.

Hasil temuan TCD diklasifikasikan sebagai berikut: normal (1), jika TCD tidak

mendeteksi temuan-temuan patologis atau hanya ada perbedaan minor sisi ke sisi

antara arteri karotis interna distal (dICA), arteri cerebri media (MCA), arteri

cerebri posterior (PCA), atau arteri vertebrobasilar (VBA); pola aliran kolateral

reaktif (2), jika TCD menunjukkan adanya aliran darah kolateral melalui Circulus

Willisi sekunder terhadap lesi di ekstrakranial; stenosis (3), jika dICA, MCA,

PCA, atau VBA menunjukkan terdapat setidaknya satu stenosis intrakranial atau

adanya sebuah oklusi. Diagnosis stenosis intracranial berdasarkan TCD

didefinisikan sebagai peningkatan kecepatan aliran puncak (≥ 155 cm/detik untuk

dICA dan MCA; ≥ 100 cm/detik untuk PCA dan VBA) dengan perbedaan sisi ke

sisi > 20% dan adanya pola aliran yang terganggu [31, 32]. Tanda pada PCA

diidentifikasi melalui adanya angulasi posterior dari probe selama insonasi

transtemporal menggunakan insonation depth dengan kedalaman 60 sampai 70

mm. Untuk identifikasi VBA, kami menerapkan kedalaman insonasi 6079 mm

(arteri vertebralis intrakranial) dan 80.110 mm (arteri basilaris) selama insonasi

suboccipital. Klasifikasi TCD tidak membedakan antara penyakit pembuluh darah

yang simptomatik dan yang asimptomatik.

MRI serebral dilakukan dalam waktu paling lama 5 hari setelah onset gejala pada

semua pasien. Tidak ada pasien yang mengalami kejadian-kejadian

serebrovaskuler selama tindak lanjut sebelum dilakukan MRI.

Semua scan MRI diperoleh menggunakan pemindai (scanner) 1,5-Tesla

(Magnetom Symphony, Siemens AG). Protokol pencitraan termasuk T1-weighted

aksial (TR / TE 654/14 ms), T2-weighted (TR / TE 3305/132 ms), dan DWI

sekuensial (TR / TE 4006/83 ms, potongan (slice) tebal 4 sampai 6 mm, gap antar

slice 1,5 mm, pixel matriks 128 × 128, lapang pandang 220 × 220 mm, ukuran

pixel 1,72 × 1,72 mm, kekuatan gradien 30 mT/m, b-values = 0, 500, 1000

s/mm2), dan pada kasus yang meragukan ditambahkan DWI sagital atau coronal

sekuensial. Pemetaan ADC dibangun dengan persegi-persegi terkecil secara linier

yang disesuaikan pixel demi pixel setelah merata-rata nilai DWI yang bergantung

arah (direction-dependent DWI).

Scan DWI dianggap positif untuk iskemia jika terdeteksi adanya hiperintensitas

pada scan isotropik b = 1000 dan hipointensitas yang sesuai pada peta ADC.

Pada pertengahan tindak lanjut dari 27 bulan (paling sedikit 4 bulan, paling lama

64 bulan) semua 176 pasien dihubungi melalui telepon atau surat oleh neurolog

berpengalaman yang tidak mengetahui hasil ultrasonografi pasien-pasien ini.

Sebuah wawancara yang semi terstruktur dilakukan untuk menilai adanya

kejadian-kejadian baru iskemia pembuluh darah serebral atau kejadian-kejadian

pembuluh darah lainnya. Jika wawancara ini tidak cukup memberikan data atau

terdapat indikasi untuk tindak lanjut, pendataan dilengkapi dengan menghubungi

keluarga, dokter yang merawat dan / atau rumah sakit. Poin utama kami yang

menarik adalah kejadian-kejadian iskemia serebral (stroke iskemik atau TIA),

kejadian-kejadian iskemia kardiovaskuler (MI atau sindrom koroner akut (ACS),

prosedur-prosedur pembedahan atau revaskularisasi endovascular pada CAD atau

PAD), dan kematian oleh penyebab pembuluh darah atau oleh penyebab yang

tidak diketahui. Kejadian-kejadian vaskular lain dan kematian dengan penyebab

nonvascular juga telah dilaporkan. Jika seorang pasien melaporkan gejala yang

mungkin sesuai dengan hasil tindak lanjut namun tidak mencari bantuan medis

atau memiliki diagnosis diferensial yang sulit disingkirkan seperti yang telah

dilaporkan oleh dokter-dokter yang ada, informasi ini dicatat namun tidak

dianggap sebagai suatu hasil kejadian.

Semua analisa dilakukan dengan SPSS statistical package version 15.0. Analisis

regresi univariat Cox digunakan untuk mendeteksi variabel-variabel yang

berhubungan dengan terjadinya titik-titik akhir (endpoint). Analisis Cox

proportional hazards multivariate yang disesuaikan dengan usia dan jenis

kelamin diterapkan untuk mengidentifikasi prediktor-prediktor independen dari

kejadian-kejadian iskemik otak, kejadian iskemik kardiovaskuler, dan gabungan

titik akhir dari kejadian-kejadian iskemik otak, kejadian iskemik jantung, dan

kematian oleh penyebab vaskular atau oleh penyebab yang tidak diketahui. P

<0,05 dianggap signifikan. Nilai-nilai persentase bersifat relatif terhadap subset

yang ada dan catatan data yang lengkap.

Protokol penelitian disetujui oleh komite etik setempat.

Hasil

Sebanyak 176 pasien TIA ras Caucasia dilibatkan dalam penelitian ini. Tabel 1

menunjukkan karakteristik dasar populasi penelitian. Riwayat medis

mengungkapkan adanya riwayat IS, TIA, atau amaurosis fugax pada 40 (23,1%)

pasien. 9 (5,1%) pasien dilaporkan memiliki riwayat TIA selama sebulan terakhir

sebelum kunjungan berobat.

Durasi timbulnya gejala rata-rata adalah 4,7 ± 7,1 jam, dengan 65 (37,6%) pasien

mengalami gejala yang berlangsung <1 jam. TIA mengenai wilayah yang

diperdarahi arteri karotis pada 125 (71,0%) pasien dan mengenai wilayah

vertebrobasilar pada 42 (23,9%) pasien; 9 kasus lainnya (5,1%) tidak dapat

diklasifikasikan baik berdasarkan gejala maupun MRI. DWI memperlihatkan

perubahan intensitas sinyal yang mencurigai adanya iskemia serebral pada 49

(28,3%) pasien.

Tabel 1: Karakteristik dasar populasi penelitian (n = 176)

Usia (y)*Jenis kelamin, perempuan (n)Hipertensi (n) Diabetes mellitus (n) Hiperkolesterolemia (n) Indeks massa tubuh* Penyalahgunaan Nikotin (n) Fibrilasi atrium (n) Penyakit arteri koroner (n) Gagal jantung (n) Penyakit arteri perifer (n) Abnormalitas DWI (n) Durasi (h)* Durasi ≥ 1 jam dan/atau abnormalitas DWI (n)

63.3 ± 14,567 (38.1%)127 (72.2%)28 (15.9%)84 (48.6%)25.8 ± 3.980 (45.5%)24 (13.6%)35 (19.9%)11 (6.4%)13 (7.4%)49 (28.3%)4.7 ± 7.1123 (72.4%)

TIA Vertebrobasilar (n) ECD: stenooklusi (n) TCD: abnormal (n)

42 (23.9%)34 (19.3%)20 (12.3%)

*Mean ± standar deviasi.

ECD mendeteksi adanya plak tanpa stenosis pada 84 (47,7%) pasien dan adanya

stenosis ≥ 50% atau oklusi pada 34 (19,3%) pasien. 24 (13,6%) pasien

menunjukkan stenosis pada cICA, 3 (1,7%) pasien dengan oklusi pada cICA, 4

(2.3%) pasien dengan stenosis pada cVA, 2 (1,1%) pasien dengan oklusi pada

cVA, dan 1 (0.6 %) pasien dengan stenosis atau oklusi baik pada cICA maupun

cVA. 6 (3,4%) pasien mengalami stenosis derajat berat pada cICA yakni dengan

derajat stenosis ≥ 80%. 5 dari pasien ini kemudian menjalani endarterektomi dan 1

pasien lainnya menjalani angioplasti didukung stent (stent-supported angioplasty).

TCD mendeteksi adanya stenosis intrakranial pada 15 (9,2%) pasien dan adanya

aliran darah kolateral reaktif yang disebabkan oleh stenosis pada cICA pada 5

(3.1%) pasien. 9 (5,1%) pasien menunjukkan adanya stenosis pada dICA atau

MCA, 1 (0.6%) pasien dengan oklusi pada dICA atau MCA, 3 (1,7%) pasien

dengan stenosis pada PCA, 1 (0,6%) pasien dengan stenosis pada VBA, dan 1

(0,6%) pasien dengan stenosis baik pada cICA atau MCA dan PCA. Pada 13

(7,4%) pasien, TCD tidak dapat diterapkan karena tidak cukupnya celah-celah

tulang temporal.

2 lesi yang terjadi bersamaan baik pada cICA dengan dICA ipsilateral atau dengan

MCA terdeteksi pada 3 (1,8%) pasien.

Tindak lanjut titik-titik akhir

Data tindak lanjut tersedia dari 173 (98,3%) pasien. 9 (5,7%) pasien mengalami IS

dan 14 (8,8%) mengalami TIA; pada 9 (5,7%) pasien melaporkan adanya gejala-

gejala yang kemungkinan sesuai dengan iskemia cerebri namun tidak mencari

pengobatan medis atau memperoleh diferensial diagnosis yang sulit disingkirkan

seperti yang telah dilaporkan oleh dokter. Pada 7 dari 14 pasien TIA dengan

tindak lanjut, dilakukan pemeriksaan MRI baru, dan didapatkan adanya lesi

iskemik akut pada 1 pasien.

3 (1,8%) pasien mengalami MI dan 2 (1,2%) pasien mengalami ACS selama masa

tindak lanjut, 4 (2,4%) pasien menjalani revaskularisasi pembedahan atau

revaskularisasi endovascular pada CAD, dan 1 (0,6%) pasien menjalani operasi

bypass pada PAD. Selain itu, 4 (2,4%) pasien mengalami serangan angina

pektoris untuk pertama kalinya, dan 10 (6,0%) pasien mengalami kejadian-

kejadian vaskular lain (4 kasus cardiac synchope, 2 kasus implantasi alat pacu

jantung; 1 kasus operasi katup aorta; 1 kasus sindroma Wolff -Parkinson-White; 1

kasus deep vein thrombosis; 1 kasus emboli paru). 15 (8,5%) pasien meninggal

karena alasan berikut: 3 ( 1,7%) kasus karena gagal jantung, 3 (1,7%) kasus oleh

karena keganasan, 2 (1,1%) kasus oleh karena pneumonia, 7 (4,0%) kasus dengan

penyebab yang tidak diketahui.

Gambar 1 menunjukkan tingkat risiko kejadian-kejadian iskemik otak baru dan

kejadian-kejadian iskemik kardiovaskuler berdasarkan hasil temuan-temuan ECD

dan TCD.

Gambar 1 Tingkat risiko kejadian-kejadian vaskuler baru berdasarkan hasil

temuan-temuan ECD dan TCD.

Prediktor-prediktor terhadap kejadian-kejadian iskemik serebral baru

Dalam analisis univariat (Tabel 2), deteksi adanya stenosis oleh ECD (hazard ratio

(HR) 4,39, 95% CI 1,93 sampai 9,99, P <0,01), bukti adanya pola aliran kolateral

reaktif atau stenosis intracranial oleh TCD (HR 4,99, 95% CI 1,97 sampai 12,62,

P <0,01), dan PAD (HR 7,64, 95% CI 2,96 sampai 19,71, P <0,01) terkait secara

bermakna dengan tindak lanjut IS atau TIA. Sebuah tren yang tidak mencapai

signifikansi juga ditemukan pada parameter durasi gejala yang memanjang (HR

1,04, 95% CI 1,00 sampai 1,10, P = 0.07), usia lanjut (HR 1,03, 95% CI 0,99

sampai 1,06, P = 0,11), dan gagal jantung (HR 3,39, 95% CI 1,00 sampai 11,55, P

= 0,05). Bukti adanya iskemia akut pada DWI tidak berpengaruh nyata pada

penelitian kami. Analysis cox proportional hazards multivariate (Tabel 3)

mengkonfirmasi adanya temuan-temuan ECD dan TCD yang patologis (ECD: HR

4,30, 95% CI 1,75 sampai 10,57, P = 0,01; TCD: HR 4,73, 95% CI 1,86 sampai

12,04, P = 0,01) yang dapat menjadi prediktor adanya kejadian-kejadian iskemik

serebral baru.

Tabel 2: Analisis univariat dari variabel-variabel yang kemungkinan berhubungan dengan kejadian-kejadian vaskuler baru

* Analisis statistik tidak memungkinkan karena jumlah pasien yang sedikit.SD: Standar deviasi. HR: Hazard ratio. CI: Confidence interval (interval kepercayaan).

Prediktor-prediktor kejadian-kejadian iskemik kardiovaskuler baru

Deteksi adanya stenosis ekstrakranial melalui ECD (HR 3,73, 95% CI 1,05

sampai 13,31, P = 0,04), bukti adanya pola aliran kolateral reaktif atau adanya

stenosis intracranial melalui TCD (HR 9,62, 95% CI 2,46 sampai 37,68, P <0,01),

dan diabetes mellitus (HR 5,00, 95% CI 1,40 sampai 17,86, P = 0,01) dikaitkan

secara bermakna dengan terjadinya MI, ACS, atau prosedur-prosedur

revaskularisasi dalam analisis univariat (Tabel 2).

Namun, walaupun hasil temuan-temuan abnormal dari TCD (HR 18,51, 95% CI

3,49 sampai 98,24, P = 0,001) terbukti memprediksi kejadian iskemik

kardiovaskuler dalam analisis multivariat (Tabel 3), hasil temuan-temuan

patologis dari ECD (HR 2,93, 95% CI 0,77 sampai 11,17, P = 0.116) gagal

mencapai signifikansi dalam analisis multivariat.

Tabel 3: Prediktor-prediktor terhadap kejadian-kejadian vaskuler dalam

analisis multivariat*

* Analisis Cox proportional hazards multivariate diatur berdasarkan usia dan jenis kelamin.HR: Hazard ratio. CI: Confidence interval.

Prediktor-prediktor dari titik akhir gabungan kejadian-kejadian iskemik

otak, kejadian iskemik jantung, dan kematian oleh penyebab vaskular atau

oleh penyebab yang tidak diketahui

Dalam analisis univariat, deteksi adanya stenosis ekstrakranial melalui ECD (HR

4,18, 95% CI 2,04 sampai 8,59, P <0,01), bukti adanya pola aliran kolateral

reaktif atau adanya stenosis intracranial melalui TCD (HR 5,13, 95% CI 2,26

sampai 11,67, P <0,01), usia lanjut (HR 1,04, 95% CI 1,01 sampai 1,07, P <0,01),

PAD (HR 7,42, 95% CI 3,25 sampai 16,94, P <0,01), dan gagal jantung (HR 3,97,

95% CI 1,51 sampai 10,45, P <0,01) secara bermakna dikaitkan dengan titik akhir

gabungan dari IS atau TIA, MI atau ACS, dan kematian oleh penyebab vaskuler

atau oleh penyebab yang tidak diketahui. Baik hasil temuan-temuan patologis dari

ECD maupun dari TCD (ECD: HR 3,46, 95% CI 1,56 sampai 7,66, P = 0,02;

TCD: HR 4,97, 95% CI 2,16-11,47, P <0,001) terbukti menjadi prediktor dari titik

akhir gabungan dalam analisis multivariat (Tabel 3).

Diskusi

Penelitian ini menunjukkan bahwa pasien-pasien TIA yang dengan ultrasonografi

terbukti terdapat penyakit stenooklusif ekstrakranial atau intrakranial yang

beresiko tinggi untuk mengalami kejadian-kejadian iskemik otak yang lebih jauh

selama tindak lanjut jangka menengah hingga jangka panjang. Setelah tindak

lanjut pertengahan dari 27 bulan, hampir 40% pasien-pasien dengan penyakit

stenooklusif yang diketahui melalui ECD ataupun dari hasil temuan-temuan

patologis melalui TCD, mengalami IS atau TIA baru. Beberapa penelitian telah

melaporkan adanya peningkatan insidensi stroke setelah TIA akibat aterosklerosis

arteri besar atau akibat kardioemboli dibandingkan dengan subtipe-subtipe

lainnya, tetapi sepanjang pengetahuan kami hanya dalam tindak lanjut selama

jangka pendek dan menengah [3,13-15]. Purroy et al., dalam konteks ini, telah

menunjukkan risiko untuk terjadinya stroke setelah TIA dalam kurun waktu 3

bulan akibat aterosklerosis arteri besar adalah sebesar 20% [14]. Data ini

menunjukkan bahwa deteksi penyakit stenooklusif melalui ECD atau TCD tidak

hanya terkait dengan risiko yang lebih tinggi dalam jangka pendek untuk

terjadinya stroke setelah TIA namun tetap menjadi prediktor adanya iskemia

serebral berulang selama tindak lanjut menengah hingga jangka panjang.

Sementara beberapa penelitian sebelumnya menemukan hubungan yang signifikan

antara durasi gejala yang berkepanjangan dengan kejadian-kejadian iskemik otak

berulang selama tindak lanjut jangka pendek dan menengah setelah TIA [2,8-

10,13], namun hanya ada sebuah tren yang tidak mencapai signifikansi dalam

penelitian ini. Kami juga tidak bisa menunjukkan bahwa pasien-pasien TIA

dengan iskemia akut pada DWI berada pada risiko yang lebih tinggi untuk

terjadinya iskemik serebral lebih lanjut selama tindak lanjut jangka pendek dan

jangka panjang. Bagaimanapun, karena terbatasnya jumlah pasien, temuan-

temuan ini mungkin hanya dijelaskan secara kebetulan.

Sebagai hasil tambahan dari penelitian ini, alokasi TIA vertebrobasilar tampaknya

dikaitkan dengan tingkat kekambuhan iskemia otak yang lebih rendah. Hasil

temuan ini sesuai dengan sebuah tinjauan sistematis oleh Flossmann dkk baru-

baru ini, yang mencatat kejadian stroke lebih rendah pada pasien dengan TIA

vertebrobasilar atau stroke ringan ketika data dibatasi untuk penelitian berbasis

rumah sakit (OR 0,68, 95% CI 0,6 sampai 0,8)., tetapi kejadian stroke lebih tinggi

ketika data dibatasi untuk penelitian berbasis populasi (OR 1.48,95% CI 1,1

sampai 2,0) [33].

Temuan utama kedua dari penelitian ini adalah bahwa deteksi pola aliran kolateral

reaktif atau stenosis intrakranial melalui TCD memprediksi adanya kejadian-

kejadian iskemik kardiovaskuler baru pada tindak lanjut jangka menengah dan

jangka panjang setelah TIA. 5 dari 18 (27,8%) pasien dengan hasil temuan-

temuan TCD yang abnormal, dan hanya 4 dari 134 (3%) pasien yang tanpa hasil

temuan yang abnormal, telah mengalami suatu perkembangan kejadian-kejadian

iskemik kardiovaskular lebih lanjut. Hubungan antara temuan TCD dan prognosis

kardiovaskular adalah penting mengingat penyakit jantung menjadi penyebab

utama kematian pada tindak lanjut jangka panjang setelah TIA [22].

Sebuah prevalensi tinggi dari CAD asimptomatik pada pasien dengan penyakit

serebrovaskular telah banyak diketahui [27]. Chimowitz et al. Mencatat adanya

hasil abnormal dari uji stres jantung pada 50% penderita TIA atau stroke dengan

penyakit oklusi arteri besar [34], dengan angka kejadiannya menjadi 25% pada

stenosis yang terbatas pada arteri intrakranial, 50% pada stenosis yang terbatas

pada karotis ekstrakranial, dan bahkan 83% pada karotis ekstrakranial yg terjadi

bersamaan dengan stenosis arteri intrakranial [34]. Dalam penelitian lain,

aterosklerosis intrakranial yang simptomatik dikaitkan dengan risiko terjadinya

CAD tersembunyi, yakni sebesar 52% [35]. Meskipun korelasi yang kuat antara

luasnya aterosklerosis karotis ekstrakranial dan koroner pada ras Kaukasia telah

dapat dipahami dengan baik [36] dan pedoman-pedoman yang ada telah

merekomendasikan adanya evaluasi risiko koroner pada pasien TIA berdasarkan

profil risiko kardiovaskular secara individual dan berdasarkan prevalensi penyakit

arteri karotis [27 ], namun hubungan antara aterosklerosis intrakranial dan CAD

belum cukup dievaluasi dalam kelompok etnis ini. Di Asia, dimana orang-

orangnya lebih sering menderita aterosklerosis intrakranial dibanding pada ras

Kaukasia, korelasi antara aterosklerosis karotis ekstrakranial dan koroner

tampaknya lebih kuat dibandingkan dengan aterosklerosis antara arteri

intrakranial dan koroner [37].

Meskipun temuan patologis TCD terbukti menjadi prediktor baru terhadap

kejadian iskemik kardiovaskuler pada penelitian ini, deteksi penyakit stenooklusif

oleh ECD gagal secara signifikan dalam analisis multivariat. Namun, oleh karena

definisi kami tentang penyakit stenooklusif dalam ECD termasuk lesi pada cICA

maupun cVA, hasilnya tidak bisa disamakan dengan nilai prognostik dari penyakit

karotis ekstrakranial yang mungkin lebih tinggi. Selain itu, definisi dari temuan-

temuan patologis dari TCD mengacu pada dua kelainan dalam penelitian ini, baik

itu aliran darah kolateral reaktif yang sekunder terhadap lesi ekstrakranial maupun

penyakit stenooklusif intrakranial, sehingga mungkin mencirikan pasien-pasien

TIA yang berada pada risiko tertinggi untuk terjadinya aterosklerosis generalisata

dan kejadian-kejadian iskemik kardiovaskuler sebagai akibatnya. TCD telah

diakui sebagai alat diagnostik yang akurat, aman, dan efektif dalam hal biaya

untuk mendeteksi penyakit stenoklusif intrakranial [38,39], dan dapat diakses

secara luas di banyak negara. Hasil penelitian ini mendukung penggunaan TCD

secara rutin pada pasien TIA selain penggunaan ECD. Selain itu, uji skrining rutin

untuk CAD dan terapi pencegahan secara agresif harus dipertimbangkan pada

pasien TIA dengan hasil temuan-temuan TCD yang patologis.

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Dibutuhkan kelompok pasien yang

lebih besar untuk meningkatkan daya statistik penelitian dan memungkinkan

analisis lebih lanjut pada kelompok-kelompok di bawahnya. Selain itu, tindak

lanjut dilakukan hanya melalui wawancara telepon atau surat. Meskipun dokter

yang merawat dan/atau rumah sakit telah dihubungi untuk melengkapi data,

kejadian-kejadian vaskular dini dan minor mungkin telah terlewatkan oleh karena

keterbatasan kemampuan pasien untuk mengingat gejala mereka selama periode

tindak lanjut penuh. Kelemahan lebih lanjut dari penelitian ini adalah kurangnya

validasi angiografik dari hasil temuan-temuan ECD dan TCD. Namun, baik ECD

maupun TCD telah terbukti menjadi alat diagnostik yang akurat untuk mendeteksi

penyakit stenooklusif ekstrakranial dan intracranial [38-40]. Dan pada akhirnya,

klasifikasi ECD dan TCD tidak bisa membedakan antara penyakit pembuluh

darah yang simptomatik dan yang asimptomatik pada penelitian ini.

Kesimpulan

Penelitian ini menegaskan tingginya resiko timbulnya kejadian-kejadian iskemik

serebral lebih lanjut pada pasien TIA yang sudah terbukti secara ultrasonografi

terdapat penyakit stenooklusif ekstrakranial atau intrakranial selama tindak lanjut

jangka menengah hingga jangka panjang. Oleh karena hasil temuan-temuan

patologis dari TCD dapat memprediksi timbulnya kejadian-kejadian iskemik

kardiovaskuler baru, uji skrining rutin untuk CAD dan terapi pencegahan secara

agresif harus dipertimbangkan pada kelompok pasien-pasien TIA. ECD dan TCD

merupakan prosedur diagnostik yang penting pada pasien-pasien dengan TIA.