Judul : Penilaian dan Pengobatan Terhadap Faktor Risiko Penyakit

Kardiovaskular pada Prediabetes : Toleransi Glukosa Terganggu

dan Glukosa Puasa Terganggu

Sumber : The American Journal of Cardiology , August 2, 2011.

Penulis : Ralph A. DeFronzo, MD, Muhammad Abdul-Ghani, MD, PhD

Presentan : Vita Ria

Pembimbing : dr. Eny Ambarwati Sp.PD FINASIM

Latar belakang :

Individu dengan toleransi glukosa terganggu (TGT) dan / atau glukosa puasa

terganggu (GPT) memiliki resiko tinggi, tidak hanya untuk menderita diabetes

mellitus, tetapi juga untuk menderita penyakit kardiovaskular (CV) yang merugikan

(miokard infark, stroke, kematian karena penyakit CV).

Resistensi insulin dan gangguan fungsi sel β bisa berkembang menjadi penyakit

diabetes tipe 2 pada subyek dengan TGT / GPT.

Para penderita pradiabetes memiliki faktor risiko kardiovaskular yang sama

(dysglycemia, dislipidemia, hipertensi, obesitas, aktivitas fisik, resistensi insulin,

kondisi procoagulant, disfungsi endotel, peradangan) sehingga pasien dengan diabetes

tipe 2 memiliki resiko yang tinggi untuk komplikasi makrovaskuler.

Terapi dari faktor-faktor risiko CV ini harus sama dengan pasien diabetes tipe

2,dan harus secara agresif dipantau untuk mengurangi kejadian CV di masa

depan.

"Pradiabetes" adalah istilah umum yang mengacu pada tahap perantara antara toleransi

glukosa normal (NGT) dan diabetes melitus tipe 2. Dengan demikian, hal ini merupakan 2

kelompok individu, yaitu mereka yang memiliki toleransi glukosa terganggu (TGT) dan

mereka dengan glukosa puasa terganggu (GPT). TGT dan GPT sering disatukan, tetapi

mereka memiliki patofisiologi dan etiologi yang berbeda. Menurut American Diabetes

Association (ADA), orang dengan TGT terisolasi memiliki glukosa plasma puasa (FPG)

dengan konsentrasi <100 mg / dL dan gula darah 2 jam post prandial yang diukur dengan test

toleransi glukosa oral 75-g (OGTT), berkisar antara ≥140 mg / dL dan ≤200 mg / dL.

Individu dengan GPT terisolasi memiliki gula darah 2 jam post prandial (Diukur oleh OGTT)

dari <140 mg / dL dan FPG antara ≥100 Mg / dL dan <126 mg / dL. Subyek dengan TGT

memiliki resistensi insulin yang sedang sampai berat pada otot dan gangguan sekresi insulin,

sementara individu dengan GPT memiliki resistensi insulin yang sedang sampai berat pada

hati. Subjek dengan TGT atau GPT beresiko tinggi untuk berkembang menjadi diabetes tipe 2

dan atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). Sebagian besar penelitian telah

menunjukkan bahwa TGT lebih kuat dari GPT sebagai prediktor komplikasi makrovaskuler.

Dalam meta-analisis dari 20 studi termasuk 95.783 subyek nondiabetes dengan tindak lanjut

rata-rata 12,4 tahun, Coutinho dan colleagues mencatat sebanyak 3.707 kejadian

kardiovaskular (CV). Sebuah eksponensial korelasi antara peristiwa CV dengan GPT dan

gula darah 2 jam post prandial ditemukan, dan hubungan ini diperpanjang dibawah diagnostik

tingkat glukosa darah (Gambar1). Pada Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of

Diagnostic Criteria in Europe (DECODE), Hoorn, DECODA (Diabetes Epidemiology :

Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Asia), dan penelitian Funagata Diabetes,

jumlah kematian karena penyakit kardiovaskular pada subyek dengan TGT lebih besar dari

pada subyek dengan GPT.

Gambar 1. Hubungan antara kejadian kardiovaskular dengan gula puasa dan glukosa 2 jam PP dalam meta-

analisis dari 20 studi termasuk 95.783 subyek nondiabetes dengan mean tindak lanjut selama 12,4 tahun.

(Dicetak ulang dengan izin dari The American Diabetes Association.37)

Pradiabetes dan Diabetes Mellitus Tipe 2:

Apakah Mereka yang berbeda?

Sejarah alami dari diabetes tipe 2 telah dijelaskan dengan baik pada populasi ganda dan telah

direview oleh DeFronzo. Individu yang ditakdirkan untuk mengembangkan diabetes tipe 2

mewarisi satu set gen dari orang tua mereka yang membuat mereka tahan terhadap insulin.

Dalam jaringan hati, resistensi insulin dapat dilihat dari kelebihan produksi glukosa dan

gangguan dari produksi glukosa terhadap respon ke insulin. Di dalam jaringan otot, resistensi

insulin dapat dilihat dari gangguan kadar gula darah setelah makan makanan yang kaya akan

karbohidrat dan hasilnya dilihat dari kadar gula darah 2 jam post prandial. Meskipun asal usul

resistensi insulin dapat ditelusuri dari latar belakang genetik mereka, epidemi diabetes yang

banyak terjadi pada negara-negara bagian barat berkaitan dengan epidemi obesitas dan

berkurangnya aktivitas fisik. Obesitas dan berkurangnya aktivitas fisik,mengakibatkan

tekanan yang besar pada sel β-pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin dalam

mengimbangi resistensi insulin. Selama sel β-pankreas mampu menambah sekresi insulin

yang dibutuhkan, toleransi glukosa tetap normal. Namun, semakin lama, kadar dan

konsentrasi glukosa kemudian FPG mulai meningkat, yang dapat menyebabkan timbulnya

diabetes. Secara kolektif, resistensi insulin pada otot dan hati dan kegagalan sel β disebut

sebagai "tiga serangkai itu."

Seperti diilustrasikan dalam Gambar 2, individu dengan NGT yang

ditakdirkan untuk mengembangkan diabetes tipe 2 sudah nyata memiliki resistensi insulin

yang sedang sampai berat, yang merupakan bawaan genetik dan makin diperberat oleh

obesitas yang menyertai dan kegiatan fisik yang kurang. Meskipun transisi dari NGT ke IGT

dikaitkan dengan memburuknya resistensi insulin, toleransi glukosa hanya sedikit terganggu

karena peningkatan kompensasi dalam sekresi insulin dan hiperinsulinemia yang dihasilkan.

Namun, kadar insulin plasma tidak boleh disamakan dengan fungsi sel-β. Sel-β merespon

perubahan inkremental dalam glukosa dengan perubahan inkremental dalam insulin, dan

tanggapan ini dimodulasi oleh tingkat keparahan resistensi insulin. Oleh karena itu, "standar

emas" formula untuk fungsi sel-β adalah ΔI /ΔG ÷ IR (di mana ΔI merupakan perubahan

inkremental dalam insulin, ΔG adalah perubahan inkremental dalam glukosa, dan IR adalah

resistensi insulin). Seperti ditunjukkan dalam Gambar 3 , orang dengan NGT (2-jam PG =

120-139 mg / dL) memiliki kehilangan ~ 50% dari β-fungsi sel mereka, dibandingkan dengan

kerugian sebesar 70% -80 % untuk individu dalam tertile atas IGT (2-jam PG = 180-199 mg /

dL). Dengan demikian, dari sudut pandang pathophysiologic, subjek dengan IGT harus

dianggap memiliki diabetes tipe 2. Dalam analisis postmortem, Butler et al telah

menunjukkan bahwa individu dengan IFG memiliki penurunan 50% dalam volume β-cell,

menunjukkan bahwa ada kerugian yang signifikan dari massa sel-β di prediabetic, jauh

sebelum timbulnya diabetes tipe 2. Penemuan baru diterbitkan dari Program Pencegahan

Diabetes (DPP) telah menimbulkan perhatian lebih lanjut tentang penerapan secara klinis

pada " pradiabetes". Menurut DPP, orang dengan diagnosis IGT dan 3 tahun kemudian tidak

berkembang menjadi penderita diabetes, memiliki insiden 7,9 % untuk menderita retinopati

diabetes pada saat akhir studi. Individu yang masuk DPP dengan IGT tetapi yang

berkembang menjadi diabetes setelah 3 tahun kemudian, memiliki insiden 12,6% untuk

menderita retinopati diabetes pada akhir studi. Selain itu, orang-orang yang tetap dengan IGT

atau yang meningkat menjadi diabetes lalu berkembang menjadi retinopati diabetes dengan

hemoglobin A 1c (HbA 1c ) yang masing-masing berjumlah tingkat 5,9% dan 6,1%, berjumlah

lebih rendah dari tujuan pengobatan ADA saat ini sebesar 7,0%. Neuropati perifer juga

umum ditemukan pada IGT, terjadi pada sebanyak 5% -10% pasien.

Singkatnya, individu dengan IGT, telah kehilangan 80% dari β-fungsi sel mereka, dan

memiliki insiden 10% untuk menderita retinopati diabetes. Dengan sudut pandang baik

pathophysiologic dan klinis, orang-orang dengan pradiabetes yang memiliki IGT harus

dianggap memiliki diabetes tipe 2. Penerapan klinis dari temuan ini adalah untuk pencegahan

diabetes tipe 2 dan komplikasi yang terkait. Dokter harus melakukan intervensi awal, pada

tahap IGT atau IFG, untuk mengetahui mekanisme patogenik yang menyebabkan kegagalan

β-sel dan resistensi insulin. Dari sudut pandang penyakit kardiovaskular (CVD), adalah

penting bagi dokter untuk menyadari bahwa TGT dan diabetes tipe 2 memiliki resiko yang,

sama untuk menderita penyakit kardiovaskular.

Gambar 2. Alam riwayat diabetes mellitus tipe 2. Insulin plasma respon ( lingkaran terbuka ) menggambarkan

kurva Starling klasik pankreas. 1 lingkaran tertutup = insulin-mediated pengambilan glukosa ( panel atas ). Diab

= diabetes, Hi INS = sekresi insulin tinggi; TGT = toleransi glukosa; Lo INS = sekresi insulin rendah; NGT =

toleransi glukosa normal; OB = obesitas; OGTT = tes toleransi glukosa oral.

Gambar 3. Sekresi insulin / resistensi insulin (disposisi) indeks (didefinisikan sebagai perubahan dalam insulin /

perubahan glukosa ÷ resistensi insulin [ΔINS / ΔGLU ÷ IR]) pada individu dengan toleransi glukosa normal

(NGT), toleransi glukosa terganggu (IGT), dan tipe 2 diabetes mellitus (DMT2) sebagai fungsi dari glukosa

plasma 2-jam (PG) konsentrasi ramping ( lingkaran tertutup ) dan obesitas ( lingkaran terbuka ) mata pelajaran.

Gangguan Toleransi Glukosa dan Diabetes Tipe 2 Mellitus Apakah Mayor Faktor

Risiko Kardiovaskular

Penelitian DECODE yang menganalisis populasi di Eropa menyimpulkan bahwa individu

dengan diabetes tipe 2, beresiko dua kali lebih besar untuk menderita CVD (termasuk CAD

dan stroke) saat dibandingkan dengan individu non diabetes setelah penyesuaian berdasarkan

factor resiko kardiovaskular.

DECODE juga meneliti bahwa resiko cardiovascular lebih besar pada TGT dibandingkan

dengan GPT ( Gambar 4 ). Pengamatan serupa telah dilaporkan di Framingham Offspring

Study dan Studi Hoorn. Studi Funagata juga menunjukkan tingkat kematian oleh karena

penyakit cardiovascular, lebih tinggi di orang dengan TGT dibandingkan dengan individu

dengan GPT. Hasil yang sama telah diterbitkan oleh Kelompok Studi DECODA di populasi

Asia. Beberapa studi kohort telah menunjukkan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular

pada subyek dengan IGT, meskipun studi kemudian tidak membandingkan subyek dengan

individu dengan IFG.

Gambar 4. Kurva bahaya kumulatif untuk penyakit kardiovaskular berdasarkan American Diabetes Association

(ADA) kriteria glukosa puasa dan Asosiasi Kesehatan Dunia (WHO) 2-jam kriteria glukosa disesuaikan dengan

usia, jenis kelamin, dan pusat studi. (Dicetak ulang dengan izin dari Elsevier, Inc)

Dalam Studi Austria baru ini diterbitkan dari 1.040 pasien yang menjalani arteriografi

koroner yang dicurigai menderita CAD dan yang ditindaklanjuti selama rata-rata 3,8 tahun,

CV event-free survival adalah serupa dalam individu dengan IGT dan dengan yang baru

didiagnosa diabetes tipe 2, dan keduanya secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan

individu dengan NGT ( Gambar 5 ).

Pada perkembangan metabolisme glukosa abnormal dari NGT ke IGT lalu ke diabetes tipe 2

pada 5.000 pasien dengan CAD di Euro Heart Survey juga dikaitkan dengan memburuknya

prognosis CV. Setelah 1 tahun dari tindak lanjut, semua menyebabkan kematian sebesar 2,2%

pada pasien dengan NGT, 2,7% -3,7% di individu dengan IGT / IFG, 5,5% pada pasien

dengan yang baru di diagnosis diabetes tipe 2, dan 7,7% pada pasien dengan diabetes.

Australian Diabetes Study membuktikan setelah 6 tahun tindak lanjut, walaupun orang

dengan IGT memiliki insiden kumulatif yang lebih tinggi dari semua penyebab kematian

dibandingkan dengan individu dengan IFG, angka kejadian kematian karena CVD adalah

serupa dalam 2 kelompok itu dan lebih tinggi bila dibandingkan dengan subyek dengan NGT.

Gambar 5. Kelangsungan hidup terhadap negara glikemik di 1.040 pasien yang menjalani arteriografi koroner

untuk tersangka / penyakit arteri koroner. IGT = toleransi glukosa; NGT = toleransi glukosa normal. (Dicetak

ulang dengan izin dari Oxford University Press)

Penjelasan beberapa potensi dapat menjelaskan tingkat CVD lebih tinggi di subyek dengan

IGT dibandingkan dengan IFG. Pertama, hiperglikemia postprandial memberikan kontribusi

lebih kepada paparan sepanjang hari glisemik secara keseluruhan dalam individu dengan IGT

dibandingkan dengan IFG. Kedua, individu dengan IGT memiliki prevalensi lebih tinggi dari

sindrom metabolik, sekelompok kelainan termasuk dislipidemia obesitas sentral, hipertensi,

dan dysglycemia, yang dengan sendirinya meningkatkan risiko untuk ASCVD. Ketiga,

konsentrasi glukosa darah postprandial berhubungan dengan tingkat harian tertinggi glycemia

dan fluktuasi terbesar dalam konsentrasi glukosa darah yang mungkin memiliki efek yang

lebih merusak pada pembuluh darah, termasuk stres oksidatif meningkat, aktivasi jalur

inflamasi, peningkatan negara procoagulant, dan vasomotion abnormal.

Insiden Pradiabetes dan Diabetes Mellitus

di Individu dengan Penyakit Arteri Koroner

DIGAMI (Diabetes Insulin Glukosa dan Myocardial Infarction) meneliti prevalensi

dysglycemia (OGTT dilakukan di RS) di 164 pasien dirawat di rumah sakit dengan MI akut,

dengan penilaian diulang 4 -5 hari kemudian (n = 164) dan 3 bulan kemudian (n = 144).

Pradiabetes dan individu yang baru didiagnosa diabetes tipe 2, masing-masing, terdapat di

35% dan 31% pasien. Insiden serupa pada toleransi glukosa abnormal terdeteksi 3 bulan

kemudian dikecualikan penyakit akut dan peningkatan tonus simpatik sebagai penyebab

gangguan dalam metabolisme glukosa. Temuan serupa telah dilaporkan dalam 3 penelitian

yang lebih panjang, 25-negara Euro Heart Survey, China Heart Survey, dan sebuah studi dari

Austria.

Dalam ringkasan,> 60% dari individu dengan tidak didiagnosis sebelumnya pradiabetes atau

diabetes yang mengalami MI atau datang ke kateterisasi koroner karena CAD dicurigai

memiliki IGT, IFG, atau diabetes tipe 2. Karena ini insiden dysglycemia yang sangat tinggi,

direkomendasikan bahwa semua pasien dengan MI akut dan onset baru angina atau CAD

harus memiliki 75-g, 2-jam OGTT. Individu dengan CAD kronis yang stabil juga harus

memiliki OGTT untuk menyingkirkan dugaan pradiabetes / diabetes

Menilai Risiko Kardiovaskular dan Kebutuhan Skrinning pada pasien dengan

Pradiabetes

Tidak ada studi prospektif yang telah dievaluasi dimana individu dengan gejala pradiabetes

harus diskrining untuk CAD. Namun, karena pradiabetes dan diabetes tipe 2 memiliki resiko

yang sama terhadap penyakit kardiovaskular, adalah wajar untuk menggunakan kriteria yang

sama diterapkan pada diabetes. Hasil baru-baru ini dilaporkan DPP di Amerika Serikat

memberikan dukungan untuk pendekatan yang dikemukakan di atas. Di DPP 3.324 orang

dengan IGT secara acak modifikasi gaya hidup intensif, metformin, atau plasebo. Faktor

risiko CV (high-density lipoprotein [HDL] kolesterol [HDL-C], sistolik / tekanan darah

diastolik, trigliserida [TG], dan low-density lipoprotein [LDL] ukuran partikel) memburuk

sebagai status toleransi glukosa menurun dari IGT ke diabetes tipe 2, terutama dalam

kelompok intervensi gaya hidup.

Pada penelitian dari San Antonio Heart Study (SAHS) peserta dengan NGT dan TGT yang

akhirnya menjadi penderita diabetes setelah di ikuti perkembangannya selama 8 tahun,

memiliki jumlah (LDL kolesterol (LDL-C) dan konsentrasi TG, sistolik dan diastolik tekanan

darah, dan indeks massa tubuh (BMI), dan rendah tingkat HDL-C ) yang lebih tinggi dari

subyek yang tidak menderita diabetes. Berdasarkan pengamatan ini, para peneliti SAHS

mengedepankan "jam berdetak" hipotesis, yang menyatakan bahwa jam untuk CAD mulai

centang lama sebelum timbulnya diabetes terbuka ( Gambar 6 ). The Nurses Health Study

dan Botnia Study juga menunjukkan adanya kelainan dari faktor risiko penyakit

kardiovaskular jauh sebelum berkembang menjadi diabetes.

Gambar 6. Skema representasi dari hipotesis jam yang berdetik. CAD = penyakit arteri koroner; DMT2 =

diabetes mellitus tipe 2

Dalam ringkasan, beberapa studi menunjukkan bahwa orang dengan pradiabetes , terutama

yang memiliki beberapa risiko faktor untuk CVD, berada pada peningkatan risiko terhadap

penyakit kardiovaskular selama periode tindak lanjut berikutnya 10 tahun.

Resistensi Insulin, hiperinsulinemia, dan Penyakit Kardiovaskular aterosklerosis:

Insulin dan aterosklerosis : Resistensi insulin dan hiperinsulinemia telah terlibat

sebagai mata rantai yang hilang di dalam peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.

Dalam vivo dan in vitro telah menunjukkan bahwa insulin dapat mempromosikan

atherogenesis. Insulin meningkatkan lipogenesis de novo dan hati menambah sintesis

(VLDL) , melalui stimulasi sterol regulatory element-binding protein-1c dan inhibisi

asetil koenzim-A-1 karboksilase. Dalam kultur sel otot halus arteri, insulin

meningkatkan LDL-C transportasi, menambah sintesis kolagen, merangsang

proliferasi sel otot arteri halus, dan mengaktifkan gen yang terlibat dalam peradangan.

Dalam penelitian in vivo pada anjing, kelinci, dan ayam memberikan bukti lebih

lanjut bahwa insulin mempromosikan atherogenesis. Tikus kronis diresapi dengan

insulin, tetap menjaga euglycemia, menjadi nyata resisten terhadap stimulasi

penyerapan glukosa dan penekanan asam lemak bebas plasma oleh insulin dan

menjadi hipertensi. Dua hal lain tentang hiperinsulinemia yang patut dicatat. Pada

manusia dengan NGT, insulin infus untuk meningkatkan insulin plasma puasa (FPI)

57-104 / L pmol selama 3 hari menghasilkan resistensi insulin yang berat, sebuah

risiko faktor untuk CVD (lihat pembahasan berikutnya). Hiperinsulinemia dan terapi

insulin juga terkait dengan kenaikan berat badan, dan obesitas adalah besar risiko

faktor untuk CVD. Berat badan bisa mencetuskan atherogenesis melalui berbagai

mekanisme termasuk dislipidemia dan hipertensi, sedangkan penumpukan lemak di

dinding arteri mempromosikan peradangan, yang secara langsung mempercepat

atherogenesis.

Resistensi insulin (metabolisme) sindrom

Banyak bukti menunjukkan bahwa resistensi insulin per se dan komponen terkait dari

resistensi insulin (metabolisme) sindrom memainkan peran penting dalam pengembangan

ASCVD. Perlu dicatat bahwa orang dengan pradiabetes adalah sebagai resisten insulin

sebagai pasien kurus dengan diabetes tipe 2 dan pasien obesitas dengan NGT ( Gambar 7 ).

Dalam kenyataannya, resistensi insulin adalah sepenuhnya didirikan dalam keturunan NGT

dari 2 orang tua dengan diabetes tipe 2. Dalam semua kelompok, resistensi insulin terutama

mempengaruhi jalur sintetis glikogen ( Gambar 7 ). Diabetes tipe 2 dan obesitas, adalah

faktor risiko CV utama, dan tidak mengherankan bahwa pasien dengan pradiabetes juga

berada pada peningkatan risiko penyakit kardiovaskular. Sebuah benang merah yang

menghubungkan semua komponen dari sindrom resistensi insulin adalah penyebab selular /

molekuler dasar dari resistensi insulin, yang tidak hanya meningkatkan peradangan dan

atherogenesis tetapi juga menyebabkan faktor risiko CVD.

Resistensi insulin adalah fitur utama dari metabolik (resistensi insulin) sindrom, dan terutama

melibatkan jalur sintetis glikogen ( Gambar 7 ). Hipertensi juga adalah mapan risiko faktor

untuk CVD. Individu dengan tipe 2 diabetes dan obesitas, serta subyek dengan pradiabetes ,

mengembangkan dislipidemia ditandai dengan hipertrigliseridemia, mengurangi HDL-C, dan

kecil, padat partikel LDL aterogenik .Hipertrigliseridemia , tapi tidak hiperkolesterolemia,

terkait dengan resistensi insulin ( Gambar 7 ). Frekuensi hiperkolesterolemia tidak bertambah

dalam pasien dengan diabetes tipe 2. Namun, peningkatan LDL-C bertindak sinergis dengan

lainnya risiko faktor untuk mempercepat atherogenesis. Studi yang dilakukan oleh Bressler

dkk adalah yang pertama untuk meyakinkan menunjukkan bahwa individu dengan CAD

difus adalah nyata resisten insulin dibandingkan dengan peserta dengan NGT yang memiliki

arteri koroner yang bersih. Sekali lagi, resistensi insulin terutama dipengaruhi jalur sintetis

glikogen dalam otot rangka ( Gambar 7 ). Studi yang dilakukan oleh Reaven dan Paternostro

dan rekan juga telah menunjukkan bahwa individu nondiabetes dengan CAD didirikan

resisten terhadap insulin. Miokardium individu nondiabetes dengan CAD dan pasien dengan

diabetes tipe 2 tanpa CAD juga resisten terhadap insulin.

Dalam ringkasan, setiap komponen dari sindrom metabolik ditandai dengan resistensi insulin

melibatkan jalur sintetis glikogen ( Gambar 7 ). Resistansi insulin hadir pada tahap TGT,

yaitu, pradiabetes, bahkan sebelum kelainan dalam toleransi glukosa diamati dan merupakan

faktor risiko untuk CVD

Gambar 7. Insulin-stimulated glucose disposal (40 mU / m 2 per menit, euglycemic-hyperinsulinemic) di

kontrol sehat tanpa lemak (CON) peserta, peserta obesitas dengan toleransi glukosa normal (NGT), ramping

obat-naif peserta dengan diabetes melitus tipe 2 (DMT2 ), peserta ramping dengan NGT dan hipertensi (HTN),

peserta dengan NGT dan hypertriacylglycerolemia (Hypertriacyl), dan peserta nondiabetes dengan penyakit

arteri koroner (CAD). Bagian bar putih menunjukkan pembuangan glukosa nonoxidative (sintesis glikogen);

bagian bar hitam menunjukkan oksidasi glukosa. * P <0,01 vs CON; † p <0,001 vs CON.

Resistensi Insulin dan Sindrom Resistensi Insulin Bisa Menyebabkan Penyakit Jantung

Pada Masa Depan.

Beberapa studi-studi prospektif, termasuk SAHS dan Studi Botnia, telah menunjukkan bahwa

resistensi insulin pada subyek dengan NGT bisa mengalami CVD. Beberapa studi prospektif,

termasuk SAHS dan Studi Botnia, telah menunjukkan bahwa resistensi insulin pada subyek

dengan NGT memprediksi masa depan CVD, bahkan setelah penyesuaian untuk beberapa

faktor risiko CV. Setiap komponen dari sindrom resistensi insulin, serta resistensi insulin per

se, terkait dengan peningkatan 1,5-sampai 2 kali lipat dalam kejadian CVD. Pengamatan

serupa juga dibuat di dalam Bruneck, Verona Diabetes, dan Insulin Resistance

Atherosclerosis Studies (IRAS). Sebuah hubungan yang kuat antara resistensi insulin dan

ketebalan carotid-intima–media serta ukuran pengganti dari ASCVD-juga telah

menunjukkan, sebagai memiliki hubungan antara resistensi insulin dan faktor risiko CV yang

lebih besar. Analisis oleh D'Agostino dan rekan dari 6 studi prospektif lebih lanjut

mendukung peran independen untuk resistensi insulin di CVD. Menggunakan Framingham

kardiovaskular risiko kalkulator, hanya 69% dari yang diamati risiko untuk CVD dapat

dijelaskan, meninggalkan 31% belum ditemukan ( Gambar 8 A). Demikian pula, dalam

Atherosclerosis Risk dalam Komunitas (ARIC) studi ( Gambar 8 B) , hanya ~~~70%

peningkatan dalam ketebalan carotid intima- media yang dapat disebabkan karena

dislipidemia, hipertensi, intoleransi glukosa, atau obesitas.

Gambar 8.

( A ) prediktif nilai (%) dari penyakit jantung (CVD) dengan menggunakan Framingham risiko kalkulator dari

Framingham Heart Study (FHS), Atherosclerosis Risk di Studi Komunitas (ARIC), Heart Program Honolulu

(HHP), Puerto Rico Kesehatan Jantung Program (PR), Studi Strong Heart (SHS), dan Kardiovaskular Health

Study (CHS). Pada rata-rata, Framingham memprediksi hanya 69% dari risiko masa depan kardiovaskular

acara. Amer = Amerika; F = perempuan; M = laki-laki. (Diadaptasi dengan dan dicetak ulang izin dari JAMA .

Copyright © (2001) American Medical Association All rights reserved..) ( B ) Kelebihan intima-ketebalan

media (IMT) dalam hubungannya dengan masing-masing komponen dari sindrom resistensi insulin (IRS)

seperti yang tercantum. Glu = glukosa; HDL = high density lipoprotein; HTN = hipertensi; TG = trigliserida; ↑

= meningkat; ↓ = penurunan.

Penyebab resistensi insulin dalam rangka dan sel otot polos vaskular adalah genetik dalam

asal dan dapat ditunjukkan dalam keturunan NGT yang bertubuh ramping dari 2 orang tua

dengan diabetes tipe 2. Keturunan ini adalah sangat tinggi di risiko untuk mengembangkan

tipe 2 diabetes dan jaringan mereka sedang diinkubasi dalam lautan resistensi insulin

molekuler dan atherogenicity dari tahap yang sangat awal kehidupan. Hal ini menjelaskan,

dalam sebagian, mengapa ASCVD klinis terbukti hadir di 5% -20% orang dengan diabetes

tipe 2 pada diagnosis awal dan mengapa resistensi insulin dan ASCVD begitu erat.

Dalam ringkasan, individu dengan pradiabetes memanifestasikan cacat molekul yang sama

dalam aksi insulin sebagai pasien dengan diabetes tipe 2 dan obesitas, menempatkan mereka

pada peningkatan risiko penyakit kardiovaskular yang sama.

Penilaian dan Pengobatan Pradiabetes: Sebuah Pathophysiologi Rasional dan Faktor Resiko Kardiovaskular Berbasis Pendekatan

Karena pradiabetes (TGT dan IFG) dan diabetes merupakan kontinum dysglycemia dan

faktor risiko CV, prinsip yang sama yang berlaku untuk penilaian dan pengobatan diabetes

tipe 2 harus diterapkan pada prediabetic (Tabel 1).

Dysglikemia :

Subyek dengan IFG harus memiliki OGTT 2-jam formal, karena ~ 33% dari orang-orang ini

akan memiliki diabetes tipe 2. Kedua individu dengan IFG tetapi tanpa diabetes tipe 2 dan

subyek dengan IGT harus memiliki FPG ulangi tes setiap tahun dan OGTT ulangi setiap 1-2

tahun berdasarkan hasil FPG dan kebijaksanaan dokter.

Dalam kisaran prediabetic, baik FPG dan 2-jam PG independen risiko faktor untuk

pengembangan ASCVD. Dalam DECODE, maka risiko untuk CAD dan stroke meningkat

secara progresif dari IFG untuk IGT untuk diabetes tipe 2, menunjukkan hiperglikemia yang

terus menerus risiko faktor untuk kematian CV. Dalam pada UKPDS, HbA 1c adalah yang

terbesar ketiga dari faktor risiko untuk CVD pada diabetes tipe 2. Dalam MRFIT, kematian

CV meningkat dengan peningkatan faktor risiko CV, dan risiko itu diperbesar oleh

hiperglikemia bersamaan dengan diabetes tipe 2. Demikian pula, dalam UKPDS interaksi

yang kuat antara hiperglikemia dan tekanan darah meningkatkan resiko MI dan stroke telah

disepakati. Observasi ini menyoroti peran penting dari dysglycemia sebagai besar risiko

faktor untuk ASCVD.

Tidak ada studi intervensi CV telah menargetkan populasi prediabetic khusus. Namun "ketat"

kontrol glikemik pada perpanjangan UKPDS dan DCCT menunjukkan bahwa pengobatan

hiperglikemia pada pasien diabetes menurun secara signifikan pada peristiwa CV. Dalam

Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive) trial

makrovaskular, pioglitazone mengurangi titik akhir utama kedua dari semua penyebab

kematian, MI, dan stroke pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan peristiwa CV

sebelumnya, meskipun manfaat CV paling mungkin adalah hasil dari perbaikan gabungan di

dalam HbA 1c , dislipidemia, tekanan darah, dan lainnya inflamasi penanda yang tidak diukur.

Hasil Studi untuk Mencegah Diabetes Mellitus Non Insulin-Dependent (STOP-NIDDM)

percobaan memberikan dukungan untuk pengobatan tertentu kadar glukosa postprandial.

Penelitian ini, yang menunjukkan penurunan 30% dalam tingkat konversi TGT terhadap

diabetes tipe 2, dikaitkan dengan pengurangan di setiap peristiwa CV (sebesar 49%), MI akut

(dengan 91%), dan pengembangan hipertensi (34% ).

IGT dan IFG adalah independen utama risiko faktor untuk pengembangan diabetes tipe 2, dan

individu dengan IGT gabungan dan IFG berada pada tinggi terutama risiko. Gaya Hidup

intervensi, termasuk kehilangan berat badan dan aktivitas fisik meningkat, , harus menjadi

terapi utama dalam individu dengan IGT dan / atau IFG. Intervensi farmakologis , juga telah

terbukti efektif dalam mengurangi laju konversi TGT untuk diabetes tipe 2. Dalam studi DPP

di Amerika Serikat dan Finlandia (FIN-D2D), modifikasi gaya hidup dalam subyek dengan

IGT mengurangi tingkat konversi untuk diabetes sebesar 62% dan 58% masing-masing.

Manfaat lain CV juga dicatat dalam studi ini, termasuk pengurangan dalam sistolik / tekanan

darah diastolik, plasma TG, LDL-C, insulin, dan C-reactive protein (CRP) tingkat dan

peningkatan dalam HDL-C. Namun, seperti telah diamati dengan program paling berat

kerugian, sebagian dari berat yang hilang itu kembali meskipun cukup intensif tindak lanjut

program di Amerika Serikat dan uji Finlandia.

Dalam studi DPP US dan India (IDPP), metformin dinyatakan efektif dalam mengurangi

konversi TGT untuk diabetes tipe 2, sebesar 31% dan 26% masing-masing, tapi penurunan

itu hanya sekitar setengah dari yang diamati dengan perubahan gaya hidup . Sebuah

Konsensus ADA telah merekomendasikan penggunaan metformin untuk pasien dengan IGT

yang beresiko tinggi (usia <60 tahun, BMI> 30, HbA 1c > 6,0%)

Hasil yang paling mengesankan mencegah konversi TGT terhadap diabetes tipe 2 telah

diamati dengan thiazolidinedione (TZD) kelas obat, yang secara konsisten telah mengurangi

tingkat konversi TGT terhadap diabetes tipe 2 sebesar 50% -70%. Dalam ACT NOW (Actos

Now for The Prevention of Diabetes), tingkat konversi TGT terhadap diabetes tipe 2

berkurang sebesar 72% dengan pioglitazone, dan 48% dari individu IGT kembali ke NGT.

Penurunan yang signifikan pada tekanan darah, kadar TG, dan laju perkembangan ketebalan

media-intima, dan peningkatan dalam HDL-C juga diamati. Meskipun manfaat glikemik yang

dari TZDs yang ditetapkan dengan jelas, dokter harus menyadari potensi efek samping

mereka termasuk retensi cairan dan pengeroposan tulang. Meskipun perhatian telah

dibangkitkan tentang keamanan CV rosiglitazone, baik PROactive dan meta-analisis telah

menunjukkan bahwa pioglitazone tidak meningkatkan kejadian CV. Meskipun kenaikan berat

badan biasa diamati dengan TZDs, semakin besar kenaikan berat badan, semakin besar juga

adalah penurunan di HbA 1c , perbaikan dalam sensitivitas insulin, dan peningkatan dalam β-

fungsi sel. Dengan demikian, TZD- kenaikan berat badan yang terkait terutama merupakan

masalah kosmetik. Hasil CANOE (Canadian Normoglycemia Outcomes Evaluation) studi,

yang mengevaluasi penggunaan dosis rendah terapi kombinasi dengan rosiglitazone (2 mg /

hari) plus metformin (1.000 mg / hari), sangat menggembirakan. Tingkat konversi TGT

terhadap diabetes tipe 2 berkurang sebesar 66% tanpa penambahan berat badan atau retensi

cairan. Karena masalah keamanan CV dengan rosiglitazone, pioglitazone dosis rendah (15-30

mg / hari) plus metformin (500-1,000 mg / hari) merupakan pilihan yang logis untuk

pengobatan IGT ketika intervensi gaya hidup gagal untuk mencapai efek yang diinginkan.

Namun, harus ditekankan bahwa, saat ini, US Food and Drug Administration (FDA) telah

melarang pengguna melakukan terapi farmakologis untuk pengobatan IGT atau IFG.

Obesitas terutama obesitas visceral, merupakan factor resiko utama untuk ASCVD dan

berhubungan dengan sindrom resistensi insulin dan faktor resiko untu CVD. Obesitas,

terutama obesitas viseral, merupakan faktor risiko utama untuk ASCVD dan berhubungan

dengan sindrom resistensi insulin dan faktor risiko untuk CVD. Oleh karena itu, paya harus

diarahkan penurunan berat badan pada pasien dengan pradiabetes, mayoritas yang kelebihan

berat badan. ADA merekomendasikan skrining untuk diabetes tipe 2 pada orang dengan BMI

> 25 dan pada mereka>45 tahun. Skrining tersebut akan diharapkan untuk mengidentifikasi

sejumlah besar orang dengan pradiabetes (IGTdan IFG). Selain itu, intervensi gaya hidup

dengan pembatasan kalori /aktivitas fisik meningkat direkomendasikan oleh baik ADA dan

American Heart Association (AHA). Intervensi tersebut secara signifikan mengurangi laju

konversi TGT terhadap diabetes tipe 2, mengurangi tingkat HbA1c, meningkatkan sensitifitas

insulin, dan menurunkan factor risiko CV.

Aktivitas fisik kurang aktif: Tingkat aktivitas fisik harus dinilai dalam semua mata

pelajaran dengan prediabetes. Pada orang dengan IGT dan diabetes tipe 2 kebugaran fisik

berkurang dikaitkan dengan peningkatan kematian CV, sedangkan aktivitas fisik ditingkatkan

mengurangi risiko CVD. Selain itu, penggabungan rutin aktivitas fisik intensitas sedang, 3-4

kali per minggu, telah terbukti mengurangi konversi IGT tipe 2 diabetes. Setiap program

intervensi dirancang untuk mengurangi risiko CV dan mencegah diabetes pada IGT dan

IFG individu. Untuk meningkatkan kontrol glikemik, pengaturan berat badan, dan

mengurangi risiko CV, ADA dan AHA merekomendasikan 30 menit aktivitas fisik-intensitas

sedang 3 hari per minggu, dan sebaiknya 45-60 menit aktivitas fisik-intensitas sedang 5 hari

per minggu.

Resistensi insulin:

Penilaian homeostatik terhadap presistensi insulin (HOMA-IR; dihitung sebagai FPG dalam

milimol per liter x FPI di miliunit per liter ÷ 22,5) > 3-4. FPI konsentrasi atau konsentrasi

insulin yang >75% di atas batas atas normal A TG-HDL-C ratio > 3.0 juga telah disarankan

sebagai sebuah ukuran resistansi insulin. Pengukuran BMI jugadapat bermanfaat. Sebagian

besar (>80% -90%) Individu dengan BMI >30 adalah resistensi insulin, dengan

obesitasviseral > 102 cm pada pria dan > 88cm pada wanita). Dari sudut pandang klinis, jika

pasien memiliki IGT, dokter bisa berasumsi bahwa dia adalah insulin resistant.

Resistensi insulin bertanggung jawab atas pengembangan diabetes tipe 2 dan bisa terjadi

pada individu dengan pradiabetes (IGT / IFG). Selain itu, resistensi insulin merupakan faktor

risiko independen untuk pengembangan dari ASCVD dan merupakan faktor utama yang

mendasari resistensi insulin (metabolisme) syndrome. mekanisme patogenik melalui resistens

insulin yang dengannya kompensasi hiperinsulinemia menyebabkan setiap komponen

sindrom resistensi insulin telah ditinjau secara rinci. Sebanyak25% -50% dari individu

dengan pradiabetes memiliki sindrom resistensi insulin seperti yangdidefinisikan oleh

National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III), dan >

50% individu ini memiliki ≥ 2 komponen dari sindrom resistensi insulin, menempatkan

mereka pada resiko tinggi untuk ASCVD. Dari sudut pandang terapeutik, TZDs adalah

insulin ampuh sensitizer dalam otot, hati, dan adipocytes danjuga meningkatkan fungsi sel β.

Tidak mengherankan, TZDs telah terbukti sangat efektif dalam mencegah perkembangan IGT

/ IFG tipe 2 diabetes. Dalam studi PROactive, pioglitazone secara signifikan mengurangi

dikombinasikan titik akhir dari semua penyebab kematian, MI, dan stroke,

dan dalam meta-analisis dari semua penelitian yang diterbitkan secara signifikan

menurun angka kejadian penyakit kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2. Oleh

karena itu, TZDs- terutama pada dosis rendah dan dalam kombinasi dengan metformin

merupakan pilihan rasional untuk memperbaiki resistensi insulin, mencegah perkembangan

IGT/IFG untuk diabetes tipe 2, dan mungkin untuk mengurangi tinggi

kejadian CV pada individu dengan pradiabetes dan diabetes tipe 2.

Metformin juga merupakan insulin sensitizer tetapi efek utamanya adalah pada hati, dengan

efek lemah pada otot. Dalam studi DPP AS, metformin menurunkan tingkat konversi dari

IGT untuk diabetes tipe 2 sebesar 32%, 190 tetapi penurunan ini hanya mewakili sekitar 50%

dari efektivitas penggunaan intervensi gaya hidup atau TZDs. Metformin juga menurunkan

peristiwa CV di UKPDS. Karena terbukti khasiat, efektivitas biaya, dan keamanan, ADA

telah merekomendasikan metformin untuk pengobatan individu dengan IGT atau IFG yang

berisiko tinggi.

Dislipidemia: Setiap penilaian pasien dengan pradiabetesharus melibatkan pengukuran

plasma LDL-C, non-HDL-C (kolesterol total dikurangi HDL-C), HDL-C, dan TG

konsentrasi. Peningkatan LDL-C, non-HDL-C, kecil, padat partikel LDL

(B fenotipe), dan menurunnya kadar HDL-C adalah faktor yang paling banyak menyebabkan

terjadinya ASCVD pada individu dengan NGT dan pada orang dengan pradiabetes dan

diabetes tipe 2. Pada individu dengan pradiabetes dan diabetes tipe 2, kejadian

hiperkolesterolemia tidak meningkat dibandingkan dengan populasi umum, namun partikel

LDL aterogenik yang padat (B fenotipe) adalah nyata meningkat dan merupakan faktor risiko

utama untuk dipercepat atherogenesis. Partikel padat LDL juga terkait erat dengan resistensi

insulin.

LDL-C: Beberapa studi telah mendokumentasikan manfaatpengurangan LDL-C pada

individu dengan diabetes tipe 2. Di Heart Protection Study, membuktikan bahwa

pengurangan LDL-C dengan simvastatin terbukti efektif dalam mengurangi peristiwa CV

pada pasien dengan diabetes dengan dan tanpa sejarah dari CAD. Dalam Skandinavia

Simvastatin Survival Study (4S), simvastatin efektif dalam mengurangi peristiwa koroner

pada individu dengan glukosa puasa normal, IFG dan diabetes. Demikian pula, dalam analisis

subkelompok Cholesterol and Recurrent Events (CARE) menunjukkan bahwa, untuk kadar

kolesterol yang sama pada awal, pravastatin lebih efektif dalam mengurangi kejadian CV

pada pasien dengan IFG dan diabetes dibandingkan dengan individu dengan konsentrasi

glukosa puasa yang normal. Dalam Kolaborasi Atorvastatin Diabetes Study (CARDS),

penggunaan atorvastatin pada pasien dengan diabetes, peristiwa CV berkurang 37% dan

stroke sebesar 48%. Dari catatan, pasien dengan diabetes di CARDS memiliki tingkat

kolesterol "normal" dan tidak ada bukti CVD. Dalam sidang Treating to new targets (TNT),

terapi intensif dengan atorvastatin (80 mg / hari) mengurangi tingkat kejadian CV utama

sebesar 25%, dibandingkan dengan 10 mg / hari atorvastatin pada pasien dengan diabetes

dengan CAD. masing-masing. Dalam baru ini diterbitkan JUPITER (Justification for the use

of Statins in Prevention: an International Trial Evaluating Rosuvastatin) percobaan pasien

dengan diabetes tetapi tanpa CAD dan tingkat awal LDL-C mulai dari 108 mg / dL diobati

dengan rosuvastatin untuk mencapai tujuan dari 54 mg/dL.260 Kejadian CV peristiwa

berkurang sebesar 46% dibandingkan dengan rosuvastatin dengan plasebo. Karena

pradiabetes dan diabetes memiliki risiko kejadian CV, hasil akhir dari tingkat LDL-C harus

sama pada kedua groups : LDL-C <70 mg / dL pada pasien dengan pradiabetes /diabetes

dengan CVD yang diketahui atau tanpa CVD tetapi dengan faktor risiko CV (obesitas,

dislipidemia, hipertensi) yang lebih dari 1; dan LDL-C <100mg / dL pada pasien dengan

pradiabetes / diabetes tanpa CVD dan tanpa faktor risiko utama CV. Hasil JUPITER sangat

menyarankan bahwa pasien dengan diabetes tanpa faktor risiko CVD atau faktor resiko CV

harus diterapi.

LDL partikel ukuran dan jumlah: Banyak penelitian,cross sectional telah menunjukkan

bahwa jumlah dan ukuran partikel LDL mungkin indikator yang lebih baik terhadap risiko

CV daripada konsentrasi LDL-C. Partikel LDL sangat aterogenik dan bisa menyebabkan

CVD. Oleh karena itu, dokter mungkin ingin memperoleh pengukuran resonansi magnetik

nuklir dari jumlah atau ukuran partikel LDL. Namun, jika tujuan dari terapi adalah untuk

mengurangi konsentrasi LDL-C untuk 70 mg / dL, peran terapi yang lebih agresif dengan 3-

hidroksi-3methylglutaryl koenzim A reduktase inhibitor (statin), bahkan jika partikel LDL

jumlah / ukuran tidak normal, tidak jelas. Di sisi lain, jika tujuan terapi adalah LDL-Cdengan

target 100 mg / dL, ditemukannya peningkatan jumlah partikel LDLmungkin mendorong

dokter untuk mengurangi LDL-C untuk 70 mg / dL.

HDL-C: Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa rendahnya tingkat HDL-C merupakan

faktor risiko penyakit kardiovaskular pada individu dengan atau tanpa diabetes. ADA

merekomendasikan terapi tujuan untuk HDL-C >40 mg/dL pada pria dan > 50mg/dL pada

wanita. Obat yang paling efektif untuk meningkatkan HDL-C adalah asam nikotinat, tetapi

belum ada hasil yang memuaskan. Selain itu, sulit untuk menentukan peran spesifik

meningkatkan HDL-C dalam mencegah CVD karena semua intervensi yang meningkatkan

HDL-C juga meningkatkan konsentrasi lipoprotein lainnya. The Veterans Affairs High-

Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) meneliti efek gemfibrozil pada

individu, termasuk 625 pasien dengan diabetes, dengan CAD dan tingkat HDL-C yang

rendah. Sebuah post hoc analisis menunjukkan pengurangan sederhana dalam peristiwa CV

yang berkorelasi dengan peningkatan HDL-C level. Meskipun tidak juga dihargai, TZDs,

terutama pioglitazone, meningkatkan kadar HDL-C dengan rata-rata 4-6 mg/dL. Pelatihan

fisik kronis juga efektif dalam meningkatkan level HDL-C dan memiliki manfaat lain,

termasuk perbaikan sensitivitas insulin, perlindungan terhadap pengembangan diabetes tipe 2

pada orang dengan pradiabetes, dan pengurangan dalam peristiwa CV. Diet asupan omega-3

asam lemak juga dapat menyebabkan elevasi sederhana HDL-C.

Plasma TGs: Selama keadaan puasa, plasma TGs terutama berlokasi di VLDL, dan

konsentrasi plasma TG telah digunakan sebagai ukuran pengganti dari VLDL. Dalam

sebagian studi plasma TGs adalah prediktor univariat CVD tetapi mereka putus sebagai

prediktor dalam analisis multivariat, paling mungkin karena peningkatan konsentrasi plasma

TG adalah terkait erat dengan mengurangi HDL-C dan, pada tingkat lebih rendah, untuk

peningkatan LDL-C. di penelitian FIELD (Fenofibrate Intervention and EventLowering in

Diabetes), fenofibrate menyebabkan penurunan tidak signifikan dalam hasil utama dari total

peristiwa CV pada pasien dengan diabetes. Hasil selanjutnya angka nonfatal MI menurun,

tetapi MI yang fatal meningkat. Penurunan MI nonfatal tanpa manfaat tentang MI yang fatal

atau total kematian juga telah terlihat dengan clofibrate, gemfibrozil,dan bezafibrate. Di

Helsinki Heart Study, subkelompok pasien dengan diabetes yang memiliki kadar TG sangat

tinggi dan rendah tingkat HDL-C mengalami penurunan penurunan CVdengan gemfibrozil.

Demikian pula, dalam Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) dalam

subkelompok pasien dengan diabetes yang memiliki plasma TG yang tinggi (≥ 204 mg / dL)

dan tingkat HDL-C rendah (≤34 mg / dL), penurunan kejadian CV (p= 0,06) diobservasi.

Berbasis hasil di atas, tujuan pengobatan untuk LDL-C dan non-HDL-C (lihat di bawah)

harus tetap berfokus terapi lipid intervensi, masing-masing, pada pasien dengan pradiabetes

atau diabetes tipe 2.

Non-HDL-C: Non-HDL-C merupakan perbedaan antara total kolesterol dan konsentrasi

HDL-C dan mencerminkan jumlah kolesterol dalam partikel lipoprotein yang telah terbukti

aterogenik. Beberapa penelitian telah mendokumentasikan bahwa non-HDL-C adalah

prediktor CVD yang lebih ringan daripada LDL-C concentration. ADA, American College of

Cardiology (ACC), dan ATP III merekomendasikan menargetkan LDL-C pertama, dengan

non-HDL-C sebagai sekunder target. Hasil akhir dari non-HDL-C harus 30mg / dL lebih

besar dari LDL. Dengan demikian, untuk sebagian besar pasien dengan pradiabetes atau

diabetes yang LDL-C adalah 70 mg / dL, hasil akhir non-HDL-C akan 100 mg / dL.

Intervensi strategi untuk mengobati non-HDL-C termasuk penggunaan diet rendah lemak,

niacin, fibrat, pioglitazone, dan asam lemak omega-3.

Tekanan darah: Semua pasien dengan pradiabetes harus memiliki sistolik dan tekanan darah

diastolik yang diukur setelah 5 menit dalam posisi berbaring dan setelah berdiri. The Joint

National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Pressure (JNC7) mengklasifikasikan tekanan darah dalam 4 kategori: (1) normal, <120 /80

mmHg, (2) prehipertensi, 120-129/80-89 mm Hg; (3) tahap 1 hipertensi, 140-150/90-99 mm

Hg, dan (4) tahap 2 hipertensi, >160 / 100 mm Hg. Hipertensi merupakan faktor risiko utama

untuk CVD, terjadi pada 50% -60% orang dengan diabetes tipe 2, dan 2-3 kali lebih umum

pada orang dengan pradiabetes dibandingkan dengan orang nondiabetes. Diabetes dan

hipertensi, serta pradiabetes dan hipertensi, adalah faktor risiko tambahan dari aterosklerosis

dan CVD. Studi epidemiologi menunjukkan bahwa peningkatan risiko kejadian CV dan

kematian dimulai pada tingkat tekanan darah > 115/75 mm Hg dalam masyarakat umum dan

meningkat menjadi dua kali lipat untuk setiap kenaikan sebanyak 20-mm Hg pada tekanan

sistolik dan 10-mm Hg pada tekanan diastolik. ADA/AHA menyarankan bahwa tujuan

tekanan darah pada pasien dengan diabetes tipe 2 harus 130/80 mmHg, sedangkan

rekomendasi JNC7 adalah < 140/90 mm Hg. Dalam penelitian Hypertension Optimal

Treatment (HOT), subyek dengan dan tanpa diabetes secara acak 1 dari 3 diastolik tekanan

darah kategori ≤90, ≤85, atau ≤80 mmHg). Pada kelompok dengan diabetes, pasien secara

acak kesasaran diastolik ≤80 mmHg memiliki 50% risiko utama kejadian CV dibandingkan

dengan group target ≤90 mmHg. Baru-baru ini, penelitian ACCORD mengacak 4.733 pasien

dengan diabetes tipe 2 untuk target tekanan darah sistolik<120 mmHg atau <140 mmHg

selama 4,7 tahun. Ketika 1 tahun, tekanan darah rata-rata adalah 119 mm Hg dalam

kelompok yang dirawat secara intensif dan 133 mmHg pada kelompok terapi standar.

Masing-masing nilai untuk tekanan darah diastolik adalah 64 mmHg dan 70 mmHg. Hasil

komposit utama dari nonfatal MI, stroke, dan kematian karena CV adalah serupa pada kedua

kelompok (rasio hazard [HR] 0,88, p=0,20). HR untuk stroke berkurang secara signifikan

dalam kelompok intensif (HR 0,59, p=0,01), namun jumlah total stroke (36 vs 62) relatif

kecil pada kedua kelompok. Efek samping yang serius dikaitkan dengan terapi antihipertensi

terjadi pada 3,3% pasien yang ditangani secara intensif dengan diabetes dibandingkan dengan

1,3% pada kelompok terapi standar (P <0,001). Secara keseluruhan, sasaran tekanan darah

sistolik untuk 120 mm Hg vs 140 mm Hg tidak mengurangi risiko kejadian CV dan

meningkatkan risiko efek samping yang serius. Pencapaian tekanan darah lebih rendah pada

kelompok terapi intensif membutuhkan lebih banyak obat dari setiap kelas (rata-rata jumlah

obat, 3.4). Menurut ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes), tekanan darah

sistolik rata-rata 132 mm Hg dicapai pada kelompok yang ditangani secara intensif, tetapi

tidak ada penurunan yang signifikan pada titik akhir kejadian CVD meskipun jumlah

kematian adalah berkurang. Penelitian ADVANCE (Action in Diabetesand Vascular Disease:

Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), kombinasi tetap

angiotensin converting-enzim (ACE) inhibitor ditambah indapamide diuretik pada pasien

dengan diabetes dapat mengurangi risiko komplikasi mikrovaskuler dan makrovaskuler

sebesar 9% dan penurunan angka kematian CV sebanyak 18%. Singkatnya, penelitian HOT

menunjukkan bahwa tekanan darah diastolik sampai 80 mmHg secara signifikan mengurangi

risiko CV. Untuk saat ini / ADAAHA tujuan tekanan darah sistolik ≤ 130. Mengenai pilihan

obat antihipertensi, sebuah meta-analisis dari 147 orang yang dipilih secara acak, penelitian

terhadap control tekanan darah pada pasien dengan dan tanpa diabetes menyimpulkan bahwa

semua kelas obat penurun tekanan darah harus memiliki efek yang sama terhadap penurunan

kejadian CV. Pengecualian adalah β-Blocker yang ketika diberikan segera setelah MI dan

ketika berlangsung selama 1-2 tahun setelah itu, secara signifikan mengurangi CVrisiko

dibandingkan dengan obat-obatan dari kategori lain. Karena beberapa percobaan

menunjukkan bahwa efek bermanfaat dari ACE inhibitor dan angiotensin receptor blocker

(ARB) tidak terbatas pada penurunan tekanan darah, dan karena ACE inhibitor / ARB

memiliki efek pencegahan yang khusus pada diabetes nefropati, mereka direkomendasikan

sebagai obat pilihan pada pasien dengan diabetes, dan tampaknya masuk akal untuk

menggunakannya sebagai terapi lini pertama pada pasien dengan pradiabetes juga. Namun,

perlu dicatat bahwa sebagian besar pasien dengan pradiabetes atau diabetes membutuhkan

setidaknya 2-4 obat antihipertensi untuk mencapai kontrol tekanan darah optimal.

Kondisi Procoagulant : Tidak ada penilaian khusus dari coagulability dianjurkan pada

pasien dengan pradiabetes. Namun, terapi antiplatelet dianjurkan pada pasien yang beresiko

tinggi untuk mengalami CVD. Diabetes adalah hypercoagulable, dan beberapa kelainan

koagulasi telah dijelaskan, termasuk peningkatan tingkat plasminogen activator inhibitor-1

dan fibrinogen, serta peningkatan jumlah trombosit. Meta-analisis dari 195 penelitian,

termasuk > 135.000 pasien (4.961 dengan diabetes) pada tinggi risiko untuk CVD diberikan

obat antiplatelet (aspirin, clopidogrel, atau dipyridamole sendiri atau dalam kombinasi)

mengungkapkan 25% penurunan stroke, MI, atau kematian karena penyakit pembuluh darah.

Dosis efektif aspirin yang optimal adalah 75-150 mg / dL. Pada pasien dengan diabetes dan

CVD, clopidogrel memberikan perlindungan yang terbesar terhadap kejadian CV.

Rekomendasi AHA / ADA yang terbaru menyatakan aspirin sebagai obat pencegahan yang

utama pada pasien yang memiliki resiko penyakit kardiovaskular yang meningkat, dan adalah

wajar untuk menggunakan pendekatan yang sama pada pasien dengan pradiabetes.

Tembakau rokok: Semua pasien dengan pradiabetes harus dipertanyakan tentang kebiasaan

merokok. Merokok merupakan faktor risiko CV kuat pada individu dengan atautanpa

diabetes, dengan berhenti merokok, secara signifikan menurunkan angka kematian dengan

kecenderungan menuju pengurangan karena kematian CV. Semua pasien dengan pradiabetes

atau diabetes harus diperingatkan untuk tidakmerokok, dan mereka yang merokok harus

dirujuk ke program berhenti merokok resmi dan / atau dipertimbangkan untuk pengobatan

dengan pengganti nikotindan / atau bupropion hidroklorida.

Endotel disfungsi: Penilaian disfungsi endotel (arteri brakialis atau postischemic asetilkolin-

disebabkan vasodilatasi arteri brakialis) tidak praktis untuk dokter perawatan primer.

Namun,masuk akal untuk mengasumsikan bahwa pasien dengan pradiabetes atau diabetes

yang resisten insulin juga memiliki disfungsi endotel yang sedang sampai berat. Endotelium

memainkan peran penting dalam pembuluh darah arteri dengan melepaskan oksida nitrat

(NO), yang dibentuk secara intraseluler oleh NO synthase, dariL-arginin dalam menanggapi

berbagai stimulus termasuk insulin. NO merupakan vasodilator kuat dan molekul

antiatherogenic. NO merangsang siklase otot guanylyl untuk membentuk monofosfat

guanosin siklik, yang menyebabkan vasodilatasi dari pembuluh darah sel-sel otot polos. Pada

bagian yang kekurangan NO, seperti yang terjadi pada prediabetes dan diabetes tipe 2, proses

aterosklerotik dipercepat, tekanan darah meningkat,dan terjadi paradoks vasokonstriksi arteri

koroner. Karena generasi NO tergantung pada jalur sinyal insulin utuh (IRS-1/PI-3 kinase /

Akt), pada bagian yang mengalami resistensi insulin seperti pada pradiabetes dan diabetes

tipe 2, adalah ditandaidengan defisiensi NO, disfungsi endotel,hipertensi, dan atherosclerosis

yang lebih cepat. Obat-obatan Insulin sensitizing, khususnya TZDs, memiliki dampak besar

pada perbaikan disfungsi endotel.

Peradangan: Peradangan kronis merupakan gambaran karakteristik diabetes tipe 2, dan

peningkatan tingkat sirkulasi inflamasi sitokin (misalnya interleukin-6) terdapat pada

individu dengan pradiabetes. Beberapa pusat telah menganjurkan pengukuran CRP sebagai

bagian dari evaluasi risiko CV, dan FDA telah menyetujui penggunaan dari rosuvastatin pada

pasien tanpa diabetes dengan jumlah LDL-C<100 mg / dL dan peningkatan tingkat CRP> 2,0

mg / dL[1 mg / dL= 9,52 nmol / L].

Penilaian risiko absolut: Hal ini biasanya ditujukan pada semua pasien dengan peningkatan

factor risiko CV, (misalnya, pasien dengan pradiabetes) memiliki penilaian risiko global

untuk beresiko mengalami CVD 10 tahun kemudian. Sebuah penilaian risiko global

dapatdilakukan dengan menggunakan calculator risiko kardiovaskular Framingham

atausystem skor Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM). Metode ini

mengumpulkan parameter klinis termasuk usia, jenis kelamin, penggunaan rokok,

plasmalipid, dan tekanan darah. Berdasarkan Framinghamskor, individu dengan sindrom

metabolik, dikatakan memiliki resiko tinggi terhadap kejadian CV bila (>20%),cukup tinggi

(10% -20%), dan sedang (10%).

Kesimpulan

Pradiabetes (IGT dan / atau IFG) memiliki risiko yang sama terhadap penyakit CV, dan

pasien dengan IGT atau IFG harus diobati secara agresif untuk memperbaiki semua faktor

risiko penyakit CV. Modifikasi gaya hidup, dan pada individu yang memiliki resiko tinggi,

yang memerlukan intervensi farmakologis, harus dimulai untuk mencegah perkembangan

penyakit menjadi diabetes tipe 2