Progesteron dan Risiko prematur Kelahiran

Kalangan Perempuan dengan Serviks Pendek

LATAR BELAKANG

Percobaan acak sebelumnya telah menunjukkan bahwa pemberian progesteron

pada wanita yang disampaikan sebelumnya prematur mengurangi risiko kelahiran

prematur berulang. Wanita asimtomatik ditemukan di midgestation memiliki leher

rahim pendek berada di sangat peningkatan risiko kelahiran prematur spontan

awal, dan tidak diketahui apakah progesteron mengurangi risiko ini pada wanita

tersebut.

METODE

Panjang serviks diukur dengan ultrasonografi transvaginal pada median 22

minggu kehamilan (kisaran, 20 sampai 25) di 24.620 wanita hamil terlihat untuk

rutin perawatan prenatal. Panjang serviks adalah 15 mm atau kurang dalam 413

wanita (1,7%), dan 250 (60,5%) dari 413 ini perempuan secara acak untuk

menerima progesteron vaginal (200 mg setiap malam) atau plasebo 24-34 minggu

kehamilan. Primer Hasil itu pengiriman spontan sebelum 34 minggu.

HASIL

Pengiriman spontan sebelum 34 minggu kehamilan kurang sering di progesteron

kelompok dibandingkan pada kelompok plasebo (19,2% vs 34,4%; risiko relatif,

0,56; 95% interval kepercayaan [CI], 0,36-0,86). Progesteron dikaitkan dengan

tidak signifikan pengurangan morbiditas neonatal (8,1% vs 13,8%; risiko relatif,

0,59; 95% CI, 0,26-1,25; P = 0,17). Tidak ada efek samping serius terkait dengan

penggunaan progesteron.

KESIMPULAN

Pada wanita dengan leher rahim pendek, pengobatan dengan progesteron

mengurangi laju spontan kelahiran prematur awal. (Nomor ClinicalTrials.gov,

NCT00422526.)

Prematuritas merupakan penyebab utama kematian neonatal dan handicap.1

Meskipun semua kelahiran sebelum 37 minggu kehamilan adalah didefinisikan

sebagai prematur, kebanyakan kerusakan dan kematian terjadi pada bayi

disampaikan sebelum 34 Perbaikan weeks.2,3 dalam perawatan neonatal telah

menyebabkan lebih tinggi tingkat kelangsungan hidup di antara bayi sangat

prematur, tapi efek besar pada kematian terkait dan morbiditas akan dicapai hanya

dengan identifikasi yang lebih baik wanita berisiko tinggi untuk kelahiran

prematur dan dengan pengembangan intervensi yang efektif untuk mencegah

komplikasi ini. Administrasi profilaksis progesteron dimulai pada midgestation

untuk wanita yang sebelumnya telah kelahiran prematur telah terbukti membagi

tingkat recurrence.4-6 Namun, strategi di mana intervensi terapi terbatas untuk

wanita dengan kelahiran prematur sebelumnya adalah mungkin memiliki efek

kecil pada tingkat keseluruhan prematuritas, karena hanya sekitar 10% dari

spontan kelahiran prematur awal terjadi pada wanita dengan ini history.7 Sebuah

metode yang mungkin lebih baik mengidentifikasi wanita yang berisiko tinggi

dengan baik tunggal atau kembar kehamilan adalah pengukuran ultrasonografi

panjang serviks pada 20 hingga 24 minggu gestation.8-10 Wanita tanpa gejala

ditemukan memiliki serviks yang panjang 15 mm atau kurang di sangat

meningkat risiko kelahiran prematur spontan awal. Kita dirancang multisenter, uji

coba secara acak untuk mengevaluasi pengaruh progesteron vagina pada kejadian

spontan kelahiran prematur awal wanita asimtomatik ditemukan di rutinitas

pertengahan trimester skrining untuk memiliki leher rahim pendek.

METODE

Peserta penelitian

Percobaan telah dilakukan dari September 2003 sampai Mei 2006 di lima rumah

sakit bersalin di dan sekitar London (Rumah Sakit King College, London; Ratu

Elizabeth Hospital, Woolwich; Universitas Rumah Sakit Lewisham, London;

Southend University Hospital, Essex; dan Rumah Sakit Darent Valley, Dartford);

Rumah Sakit Clinico Universidad de Chile, Santiago, Chili; Rumah Sakit

melakukan Servidor Publico Estadual Francisco Morato de Oliveira, Sao Paulo;

dan University Hospital, Larissa, Yunani. Semua wanita dengan tunggal atau

kehamilan kembar yang tengah menjalani ultrasonografi rutin di 20 sampai 25

minggu kehamilan untuk pemeriksaan anatomi janin dan pertumbuhan diberi

pilihan pengukuran ultrasonografi transvaginal dari panjang serviks sebagai

prediktor spontan awal prematur delivery.11 Kriteria eksklusi adalah utama

kelainan janin, rahim biasa menyakitkan kontraksi, riwayat ruptur membran,atau

cerclage serviks. Usia kehamilan ditentukan dari sejarah menstruasi dan

dikonfirmasi dari pengukuran janin mahkota-pantat panjang di scan trimester

pertama, yang dilakukan secara rutin di rumah sakit yang berpartisipasi. Wanita

dengan panjang serviks dari 15 mm atau kurang diundang untuk mengambil

bagian dalam secara acak, double-blind, plasebo-terkontrol progesteron. Semua

wanita memberikan persetujuan tertulis, dan penelitian telah disetujui oleh Multi-

Pusat Penelitian Komite Etika dan Pengendalian Obat Badan di Inggris, serta etika

komite lokal yang berpartisipasi rumah sakit. Sponsor dari penelitian, janin Obat

Foundation, tidak memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data,

analisis data, interpretasi data, atau penulisan laporan. Kontrol kualitas skrining,

penanganan data, dan verifikasi kepatuhan terhadap protokol di pusat yang

berbeda dilakukan secara teratur oleh koordinator sidang. Sonografer yang yang

dilakukan scan telah menerima pelatihan ekstensif dan lulus ujian praktek

diberikan oleh seorang ahli untuk menunjukkan kompetensi mereka dalam

penilaian serviks.

Pengacakan dan Follow-Up

Setiap peserta studi diberi kemasan blister berlabel "Progesteron Study," yang

berisi kapsul baik 200-mg progesteron micronized (Utrogestan, Besins

Internasional Belgia) atau kapsul plasebo yang mengandung identik-muncul

minyak safflower (Medicaps). Obat dan plasebo dibeli dari perusahaan, yang tidak

memberikan dukungan keuangan dan tidak memiliki keterlibatan dalam desain

penelitian, pengumpulan data, data penanganan, analisis data, interpretasi studi,

penyusunan naskah, atau keputusan untuk mempublikasikan. Lepuh dikemas oleh

DHP Klinis Supplies percobaan. Acak-nomor komputer yang dihasilkan daftar

diciptakan oleh Rumah Sakit King College farmasi, dan tepat bernomor. Obat ini

dibagikan oleh masing-masing rumah sakit; pengacakan pusat dirancang untuk

memastikan bahwa ada persis 125 wanita dalam setiap kelompok. Masing-masing

wanita diperintahkan untuk menghindari hubungan seksual dan untuk

memperkenalkan satu kapsul ke dalam vagina setiap malam sebelum tidur dari 24

33 minggu 6 hari kehamilan. Para praktisi umum dari perempuan diberitahu

secara tertulis tentang partisipasi perempuan dalam penelitian ini, dan catatan

rumah sakit mereka ditandai dengan stiker berlabel "Progesteron Kunjungan studi.

"Tindak lanjut untuk penilaian USG pertumbuhan janin dan panjang serviks yang

dilakukan setiap 2 minggu sampai 34 minggu kehamilan. Pada saat pengacakan,

pasien diberitahu bahwa gejala yang berkaitan dengan administrasi progesteron

dapat mencakup kantuk, kelelahan, sakit kepala, dan iritasi vagina, tapi itu gejala-

gejala ini sering terjadi pada kehamilan. Pada setiap kunjungan tindak lanjut, kami

meminta pasien apakah mereka telah mencatat peningkatan keparahan atau

frekuensi gejala ini dan apakah mereka punya gejala baru sejak awal pengobatan.

Kepatuhan adalah diperiksa dengan menghitung kapsul pada kunjungan ini. Para

peneliti, peserta, dan dokter yang menyadari tugas pengobatan. Umum praktisi

dan dokter kandungan pasien juga menyadari hasil penilaian serviks pada

ultrasonografi tindak lanjut. Informasi tentang karakteristik pasien, termasuk data

demografi, pengukuran untuk perhitungan indeks massa tubuh, dan kandungan

dan sejarah medis, diperoleh dari pasien pada kunjungan pertama dan masuk

rumah sakit ke dalam database komputer. Data hasil kehamilandiperoleh dari

rumah sakit bersalin catatan atau dokter umum medis pasien.Catatan kandungan

semua pasien memberikan sebelum 34 minggu diperiksa untuk menentukan

apakah pengiriman itu medis ditunjukkan atau spontan. Pengiriman

spontantermasuk orang-orang dengan onset spontan tenaga kerja dan orang-orang

dengan pecah ketuban sebelum tenaga kerja.

Tindakan Hasil

Ukuran Hasil utama adalah spontan pengiriman sebelum 34 minggu selesai (238

hari) dari kehamilan. Ukuran hasil sekunder yang berat badan lahir, kematian

janin atau neonatus, besar merugikan hasil sebelum pulang dari rumah sakit

(perdarahan intraventrikular, gangguan pernapasan sindrom, retinopati

prematuritas, atau necrotizing entercolitis), dan kebutuhan untuk neonatal

perawatan khusus (masuk ke perawatan intensif neonatal Unit, ventilasi,

fototerapi, pengobatan untuk membuktikan atau dicurigai sepsis, atau transfusi

darah). Semua hasil ditentukan sebelum pengacakan kode sidang yang rusak.

Analisis statistik

Perhitungan sampel-ukuran didasarkan pada pengurangan dalam kejadian

persalinan spontan sebelum 34 minggu dari 28% pada kelompok plasebo 14%

pada kelompok progesteron, dengan kekuatan dari 80%. Untuk mendeteksi

perbedaan ini pada signifikansi tingkat 5%, kita perlu merekrut 250 pasien dengan

panjang serviks dari 15 mm atau kurang. Analisis dilakukan sesuai dengan

intention-to-treat prinsip. Data dasar untuk progesteron dan kelompok plasebo

yang dirangkum oleh median dan kisaran interkuartil. Perbandingan antara

kelompok dilakukan dengan menggunakan uji Mann-Whitney U. Univariat

perbandingan data dikotomis yang dilakukan dengan menggunakan uji Fisher.

The Nilai P untuk semua tes hipotesis dua sisi, dan P nilai 0,05 atau kurang

dianggap menunjukkan signifikansi statistik. Risiko spontan kelahiran prematur

sebelum 34 minggu dikuantifikasi oleh risiko relatif dan kepercayaan 95%

interval. Modifikasi efek dinilai dengan penggunaan tes Mantel-Haenszel untuk

homogenitas. 12 Analisis multivariabel dilakukan oleh logistik regression.13

Risiko prematur spontan lahir dari pengacakan sampai 34 minggu dinilai

menggunakan analisis Kaplan-Meier, 14 di mana usia kehamilan adalah skala

waktu, spontan pengiriman adalah acara, dan pengiriman elektif diperlakukan

sebagai disensor. Untuk keperluan analisis ini, semua kehamilan dianggap tidak

lagi beresiko untuk acara pada awal minggu ke-34. Hazard ratio diperkirakan

dengan penggunaan Cox proporsional-bahaya Model, dengan tes formal dari

proporsional-bahaya regresi assumption.14,15 logistik digunakan untuk menilai

risiko efek samping pada keturunannya. Analisis dari hasil bayi digunakan standar

yang kuat kesalahan dan berkerumun di ibu a identifier untuk menjelaskan

nonindependence dari pasangan kembar. Odds rasio diubah menjadi relatifrisiko

dengan menggunakan metode Zhang dan Yu.16 Semua analisa statistik dilakukan

dengan paket perangkat lunak Stata, versi 8.2.

Hasil

Sebanyak 24.620 (82,3%) dari 29.918 hamil perempuan yang memenuhi kriteria

entri untuk skrining setuju untuk menjalani ultrasonografi transvaginal

pengukuran panjang serviks pada 20 sampai 25 minggu (median, 22 minggu)

(Gambar. 1). Ada 24.189 tunggal dan 431 kehamilan kembar. Median panjang

serviks adalah 34 mm (kisaran, 0-67 mm), dan panjang itu 15 mm atau kurang

dalam 413 wanita (1,7%). Dua ratus lima puluh wanita dengan serviks pendek

(60,5%), termasuk 226 dengan tunggal dan 24 dengan kehamilan kembar, setuju

untuk berpartisipasi dalam persidangan. Tidak ada perbedaan yang signifikan

dalam awal karakteristik antara plasebo dan kelompok progesteron (Tabel 1). Laju

Hasil utama - lahir spontan sebelum 34 minggu kehamilan - adalah 19,2% di

progesteron kelompok dan 34,4% pada kelompok plasebo(risiko relatif, 0,56;

interval kepercayaan 95% [CI], 0,36-0,86) (Tabel 2). Empat perempuan (dua di

setiap Kelompok) telah medis menunjukkan kelahiran prematur.Pengurangan

proporsional dari waktu ke waktu dalam insiden tersebut dari semua kelahiran

sebelum 34 minggu adalah serupa di progesteron dan kelompok kontrol. Risiko

kelahiran prematur spontan dalam dua kelompok dinilai menggunakan analisis

Kaplan-Meier (Gambar. 2). Persentase kumulatif pasienyang tidak melahirkan

secara spontan sebelum 34 minggu secara signifikan lebih tinggi di

progesteronkelompok dibandingkan pada kelompok plasebo (hazard rasio, 0,57;

95% CI, 0,35-0,92; P = 0,02). Multivariabel analisis menunjukkan bahwa

penyesuaian untuk karakteristik ibu pada saat pengacakan tidak menipiskan jelas

pelindung pengaruh progesteron (Tabel 2). Risiko relatif kelahiran prematur

spontan sebelum 34 minggu kehamilan tidak berbeda secara signifikan menurut

usia ibu, indeks massa tubuh, ras, riwayat obstetri, apakah kehamilan adalah

tunggal atau kembar, atau panjang serviks di saat pengacakan (Gbr. 3). Di antara

perempuan tanpa riwayat persalinan sebelum 34 minggu, kejadian kelahiran

prematur spontan adalah signifikan lebih tinggi pada kelompok plasebo

dibandingkan pada kelompok progesteron (34 dari 109 [31,2%] vs 20 dari 112

[17,9%]; risiko relatif, 0,57; 95% CI, 0,35 menjadi 0,93; P = 0,03). Di antara

perempuan dengan tunggal kehamilan, kejadian prematur spontan kelahiran secara

signifikan lebih tinggi di plasebo kelompok dibandingkan pada kelompok

progesteron (36 dari 112 [32,1%] vs 20 dari 114 [17,5%]; risiko relatif, 0,54; 95%

CI, 0,34-0,88; P = 0,02). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua

kelompok dalam hasil sekunder (Tabel 2). Tidak ada efek samping penting atau

efek samping dalam kelompok baik. Tak satu pun dari wanita melaporkan setiap

peningkatan frekuensi atau keparahan efek samping umum atau lokal, seperti

mengantuk, kelelahan, sakit kepala, atau iritasi genital, atau gejala baru setelah

onset pengobatan. Data pada hasil kehamilan juga diperoleh dari 23.795 (96,6%)

dari 24.620 perempuan di antaranya panjang serviks awalnya diukur; pengiriman

spontan sebelum 34 minggu terjadi di 489 (2,1%). Panjang serviks adalah 15 mm

atau kurang 408 perempuan (1,7%), di antaranya 126 (30,9%) disampaikan

prematur, akuntansi untuk 25,8% dari pengiriman awal. Panjang serviks adalah 16

sampai 25 mm pada tahun 1975 perempuan (8,3%), di antaranya 100 (5,1%)

disampaikan prematur, akuntansi untuk 20,4% dari pengiriman awal.

Diskusi

Hasil uji coba secara acak ini menunjukkan yang pada wanita dengan leher rahim

pendek, vagina harian pemberian 200 mg progesteron 24-34 minggu kehamilan

secara signifikan mengurangi tingkat kelahiran prematur spontan. Tidak ada

penurunan yang signifikan dalam perinatal mortalitas atau morbiditas neonatal.

Namun, percobaan tidak dirancang dengan kekuatan yang cukup untuk mengatasi

titik akhir ini. Penelitian skrining multicenter kami, yang melibatkan dekat dengan

25.000 kehamilan, menegaskan bahwa transvaginal pengukuran ultrasonografi

serviks panjang pada 22 minggu kehamilan mengidentifikasi subkelompok sekitar

1,5% dari populasi wanita beresiko sangat tinggi untuk kelahiran prematur awal.

Pada kelompok kontrol wanita dengan serviks panjang 15 mm atau kurang,

kejadian spontan kelahiran prematur awal adalah 34%. ini adalah jauh lebih tinggi

dari populasi wanita secara keseluruhan laju sekitar 2% di Kingdom.17 Inggris

Dalam jumlah kecil dari kehamilan kembar termasuk dalam penelitian kami,

penurunan tidak signifikan di kelahiran prematur dikaitkan dengan progesteron

pengobatan. Dalam sebuah studi besar diterbitkan di tempat lain di edisi ini

Journal yang diperiksa kehamilan kembar khusus, 18 intramuskular yang

administrasi 17 alpha-hidroksiprogesteron kaproat (17P) tidak mengurangi

kejadian kelahiran prematur. Kami menggunakan 200 mg progesteron, berbeda

dengan dosis 100 mg digunakan dalam uji coba secara acak dari wanita dengan

riwayat prematur birth.5 Kami memilih dosis tinggi ini karena kami dianggap

pasien dengan leher rahim yang sangat singkat berada di sangat tinggi risiko

kelahiran prematur, 8-10 meskipun tidak diketahui apakah ada hubungan dosis-

respons antara progesteron dan pengurangan risiko kelahiran prematur. Kami

memilih micronized vagina progesteron alami, bukan intramuskular 17P sintetis.

Micronized progesteron dapat menjadi diberikan baik secara lisan atau vagina,

tetapi yang terakhir dengan lebih baik karena peningkatan bioavailabilitas dan

tidak adanya samping yang tidak diinginkan efek, seperti kantuk, kelelahan, dan

sakit kepala. 19,20 American College of Obstetricians danKomite ginekolog

Praktek Kebidanan merekomendasikan bahwa wanita yang telah memiliki

sebelumnya kelahiran prematur harus dipertimbangkan untuk pengobatan dengan

progesteron pada kehamilan berikutnya tapi mencatat bahwa formulasi ideal,

optimal rute pengiriman, dan jangka panjang keamanan progesteron tetap

unknown.21 Epidemiologi dan studi hewan telah menemukan ada hubungan yang

signifikan antara klinis diberikan progestasional obat-obatan dan

malformations.22 kongenital Namun, dalam sebuah studi, kematian embrio terjadi

di monyet rhesus hamil diobati dengan intramuskular suntikan 17P.23 Dalam satu

acak percobaan wanita dengan kelahiran prematur sebelumnya, administrasi

intramuskular 17P dikaitkan dengan peningkatan tidak signifikan keguguran atau

kematian janin (3,6%, vs 1,3% di kontrol) 0,4 Meskipun progesteron terbukti

efektif dalam mengurangi kelahiran prematur spontan pada wanita dengan

panjang serviks kurang dari 15 mm, itu harusmencatat bahwa kurang dari

sepertiga dari perempuan di kelompok studi keseluruhan kami yang memiliki

spontan kelahiran prematur bertemu kriteria ini. Acak masa depan percobaan

harus menyelidiki efektivitas progesteron pada populasi berisiko tinggi lainnya.

Mengukur panjang serviks adalah mudah dipelajari keterampilan untuk

sonographers kandungan. Selanjutnya, skrining USG tersedia secara rutin di

bersalin unit di negara-negara maju, dan studi telah menunjukkan bahwa

ultrasonografi transvaginal adalah diterima ibu hamil dan tidak menyebabkan

ketidaknyamanan dalam majority.24,25 luas Temuan dari penelitian kami

memberikan dukungan untuk strategi rutin skrining ibu hamil dengan

ultrasonografi pengukuran panjang serviks dan pemberian profilaksis progesteron

untuk mereka dengan leher rahim pendek.