Diabetes Melitus (DM) tipe 2 adalah penyakit yang ditandai resistensi insulin dan gangguan

sekresi insulin. Lebih lanjut, kondisi ini juga ditandai tingginya kadar glukagon dalam plasma

yang sulit turun atau bahkan meningkat, setelah glukosa atau karbohidrat masuk ke dalam

tubuh secara oral. Oleh karena itu, DM tipe 2 merupakanpenyakit yang kompleks.

Pengobatan yang optimal perlu dilakukan secara menyeluruh.

Penelitian terkini mengarah pada hormon-hormon yang dikeluarkan usus yang berfungsi

sebagai perangsang sekresi insulin yang poten disebut inkretin. Glucose-dependent

insulinotropic polypeptide (GIP) adalah hormon inkretin pertama yang berhasil diisolasi,

diikuti dengan ditemukannya glucagone like peptide-1 (GLP-1) pada tahun 1985. GIP dan

GLP-1 adalah dua kunci utama dalam hemostasis glukosa pada subjek sehat, bertanggung

jawab terhadap 90% respon inkretin. GIP dan GLP-1 adalah peptida gastro intestinal (GI),

disekresikan dari sel-sel L dan K usus kecil, sebagai respon terhadap nutrisi yang masuk ke

dalam pencernaan (Gambar 1). Kedua hormon tersebut memiliki efek yang dimediasi melalui

reseptor GPCR. Selain bekerja sebagai insulinotropik, kedua hormon memiliki efek dapat

meningkatkan massa sel beta melalui regulasi proliferasi sel beta, neogenesis dan apoptosis.

Gambar 1. Sintesis dan sekresi GLP-1 dan GIP.

GLP-1 adalah 30 asam amino peptida atau 31 asam amino peptida berasal dari protein yang

lebih besar (proglukagon) dan disekresikan oleh L cells, lokasi utamanya di distal GI tract

(ileum dan colon). GIP dan GLP-1 keduanya adalah anggota superfamili peptida glukagon,

memiliki homologi asam amino yang sama. GIP adalah suatu peptida asam amino 42 tunggal

yang terletak di kromosom 17 pada manusia. GIP disekresikan dalam satu bentuk bioaktif

tunggal oleh sel K dan dilepaskan dari usus kecil bagian atas (duodenum dan jejunum

poksimal), menstimulasi pelepasan insulin sebagai respon terhadap pencernaan karbohidrat

dan lipid.

Sedangkan GLP-1 adalah suatu produk transkripsi gen proglukagon, terletak di rantai panjang

kromosom 2, yang mengkode tidak hanya GLP-1 tetapi juga glukagon, GLP-2, dan peptida

yang berasal dari proglukagon lainnya. GLP-1 terekspresikan terutama di sel-sel L mukosa

yang terletak di usus distal (ileum dan kolon), dan juga di sel-sel alfa pankreas, serta di

neuron dari beberapa bagian otak (hipotalamus, pituitari, nukleus saluran solitaries, nukleus

retikuler).

GIP memiliki efek stimulasi sekresi insulin pada bintang dan manusia. Dalam kondisi

fisiologis tampak bahwa pemberian makanan dalam jumlah yang lebih kecil tapi dapat

diserap dengan cepat, dapat mengaktifkan hormon inkretin bagian atas GIP. Mencerna

makanan dalam jumlah besar mengandung nutrisi kompleks, juga dapat mengaktifkan

inkretin GLP-1 distal.

GLP-1 menstimulasi sekresi insulin yang diinduksi glukosa pada sel langerhans terisolasi,

pada pankreas dan pada keseluruhan organisme, pada binatang dan manusia. Efek GLP-1

pada sekresi insulin sangat bergantung pada glukosa dan tidak ada efek GLP-1 pada sekresi

insulin untuk konsentrasi glukosa di bawah ambang tertentu (mendekati 4,5

mmol/l).Mekanisme molekuler stimulasi sekresi insulin oleh GLP 1 dapat dilihat pada

gambar berikut :

Gambar 2. Stimulasi Sekresi Insulin Oleh GLP 1

Pengikatan GLP-1 pada reseptornya akan mengaktivasi adenilat siklase; tingkat cAMP

intraselular yang meningkat akan menyebabkan aktivasi protein kinase A (PKA) dan cAMP-

GEFII (Epac2). Peningkatan kadar glukosa dalam darah diiringi peningkatan GLP-1. Ketika

GLP-1 terikat pada reseptornya, maka akan meningkatkan ATP, sehingga kanal K+ tertutup.

Penutupan kanal ini akan memicu terjadinya depolarisasi yang akan membuka kanal Ca2+,

sehingga menyebabkan peningkatan ion Ca2+intrasel. Peningkatan kadar Ca2+intrasel akan

menstimulasi keluarnya ion Ca2+dari organel penyimpan ion tersebut, yaitu dari retikulum

endoplasma. Peningkatan kadar ion Ca2+ ini akan mengubah fungsional sel, misalnya sel β

pancreas, salah satunya adalah eksositosis granul berisi insulin. Dengan mekanisme tersebut,

GLP-1 berperan dalam menstimulasi sekresi insulin (Holst, 2007).

Kadar GIP dan GLP-1 dalam sirkulasi darah sangat rendah pada kondisi puasa dan secara

cepat meningkat setelah makanan dicerna. Kadar GLP-1 bioaktif dalam plasma pada manusia

normal puasa adalah 5-10 pmol/L dan meningkat dua sampai tiga kali lipat setelah makanan

dicerna. GIP dan GLP-1 terdegradasi oleh enzim DPP-IV (dipeptidyl peptidase-4), yang

membagi bentuk aktif diposisi 2 alanin menghasilkan fragmen peptida antagonis yang lemah

atau tidak aktif. Enzim DPP-IV terekspresikan di berbagai organ tubuh termasuk di berbagai

organ, termasuk di endoteliel vaskuler dan kapiler vili.

DPP-4 tersebar secara luas di jaringan, baik di permukaan membran sel peptidase dan

sebagian kecil terlarut dalam plasma darah. Pada manusia, DPP-4 terdapat pada sel epitel,

kapiler enditolia dan sel limfosit. Ekspresinya meliputi pada saluran pencernaan, empedu, sel-

selpankreas, ginjal, kelenjar getah bening, rahim, plasenta, prostat, hati, limpa, paru-paru dan

otak.

DPP-4 terdiri dari 2 domain : terminal N β-propeller domain danujung C β- hidrolase, dimana

kedua domain tersebut membentuk rongga dan sisi aktif. Sebagai suatu enzim, maka DPP-4

membutuhkan substrat, dan salah satu substratnya adalah GLP-1 dan GIP. DPP-4 merupakan

glikoprotein transmembran tipe 2, yang terdiri dari domain ektraselular yang luas, daerah

single transmembran, dan ujung sitoplasmik yang pendek. DPP-4 memiliki fungsi ganda,

yaitu sebagai regulator protease dan sebagai suatu protein binding. Selain GLP-1, beberapa

substrat penting dari DPP-4 meliputi neuropeptida Y (NPY), peptide YY (PYY), Growth

hormone-releasing hormone (GHRH), GIP (gastric inhibitory polypeptide), sel stromal, dan

makrofag, derifat chemokine. Peran DPP-4 dalam proses inaktivasi dari peptide bioaktif

dimediasi oleh kemampuan untuk memotong dipeptida Xaa-Pro atau Xaa-ala dari ujung N

pada peptide regulator. 

GLP-1 didegradasi oleh DPP-IV, suatu serin protease yang terdistribusi secara luas dalam

tubuh. Enzim ini memecah dua asam amino dari peptida kecil mengandung alanin atau prolin

di posisi kedua peptida N-terminus (Gambar 2). Enzim ini disebut juga T-cell antigen CD26,

atau adenosine deaminase complexing protein 2 (ADA) ditemukan di berbagai lokasi

termasuk usus dan membran brush-border ginjal, di hepatosit dan sel-sel endotel pembuluh

kapiler dan dalam bentuk larut dalam plasma. 

Gambar 2. Degradasi GLP-1 oleh DPP-IV

Walau secara spesifik enzim ini memiliki peran dalam metabolisme berbagai peptida

endogen, terlihat DPP-IV memiliki peran penting dalam menonaktifkan GLP-1. Deacon et

al., melaporkan bahwa pemotongan N-terminal GLP-1 endogen dan eksogen mungkin

memiliki peran fisiologis dalam mendegradasi GLP-1 native dengan cepat.

Peptida tersebut tampak memiliki waktu paruh dalam plasma selama 1-2 menit, dengan

kecepatan klirens metabolik sebesar 5-10 L/menit, melebihi kardiak output dengan faktor

sebesar 2 sampai 3. Pada pasien DM tipe 2, berbagai penelitian menunjukkan hubungan

antara kontrol glikemia dan aktivitas DPP-IV dalam plasma. Tetapi tidak ada hubungannya

dengan jumlah hormon aktif secara biologis dalam plasma.

Gangguan yang diketahui pada kelompok sindrom metabolik meliputi diabetes mellitus tipe

2, hipertensi, dislipidemia, dan kegemukan. Pengobatan DM tipe 2 tidak memuaskan karena

tidak mencegah dan mempertahankan mutu hidup. Sulfonilurea dan glinides (contoh

repaglinide) keduanya dapat diberikan pada penderita hiperglikemia. Rangsangan induksi

pengeluaran insulin yang diperpanjang oleh GLP-1 endogen (saat dicapai dengan

penghambat DPP IV) adalah usaha fisiologis untuk meningkatkan pengeluaran hormon

insulin.

Pada penderita diabetes melitus tipe 2, terjadi kekurangan inkretin sehingga keseimbangan

glukagon dan insulin terganggu. Berkurangnya jumlah inkretin dikarenakan adanya

penghambatan oleh DPP-4 (Dipeptidyl peptidase–4). Dengan sedikitnya jumlah inkretin

maka insulin yang dihasilkan tidak cukup. Keseimbangan insulin dan glukagon terganggu:

insulin menurun, glukagon meningkat. Akibatnya kadar glukosa darah meningkat. Untuk itu

diperlukan obat yang dapat menghambat DPP-4, supaya insulin meningkat, glukagon

menurun, akibatnya kadar glukosa darah menjadi normal. Salah satunya adalah Vildagliptin

B. Vildagliptin sebagai DPP 4 Inhibitor

Dalam Tubuh terdapat hormon inkretin yang berperan dalam pengaturan kadar gula darah.

Hormon Inkretin terdiri dari GLP-1 (glucagon-like peptide-1) dan GIP (glucose-dependent

insulinotropic polypeptide). Hormon inkretin berfungsi untuk mengatur kontrol glukosa darah

dan memperbaiki fungsi keseimbangan antara glukagon dan insulin. GLP-1 merangsang

sekresi insulin dan biosintesis dan menghambat pelepasan glukagon pada saat kadar glukosa

darah meningkat.

Telah diketahui bahwa mekanisme, kinetik dan selektifitas dari penghambat mempunyai

pengaruh yang signifikan dalam pemahaman tentang farmakologi dan efek pada target.

Penghambatan kekuatan ikatan adalah hal yang penting dalam farmakologi karena ikatan

obat dapat menghambat fungsi enzim sebelum obat bebas keluar dari sistem sirkulasi atau

tempat aksi yang spesifik.

Gambar 3. Mekanisme aksi vildagliptin.

Inhibitor DPP-IV tersedia dalam bentuk oral dengan berat molekul yang rendah dengan

bioavaibilitas oral yang tinggi. Cara kerja obat ini bersifatkompetitif dan reversibel

menghambat 90 % aktivitas DPP-IV dalam plasma selama 24 jam. Penghambatan DPP-IV

terlihat dapat meningkatkan sekitar dua kali lipat bentuk aktif GIP dan GLP-1 endogen dalam

sirkulasi darah. Karenanya, memperbaiki sekresi insulin yang mengalami gangguan dan

hiperglukagonemia. Sejauh ini, inhibitor DPP-IV aman digunakan tanpa risiko hipoglikemia

berat.

Vildagliptin disetujui penggunaannya di Eropa dan beberapa negara yang lain setelah

sitagliptin disetujui di Amerika pada oktober 2006. Vildagliptin dalam bentuk sediaan oral

digunakan 2x sehari. (Lovshin, J. A. & Drucker, D. J. 2009). Obat ini adalah agen anti-

hiperglikemik oral dari kelompok obat baru yang dikenal sebagai penghambat DPP-IV

(dipeptyl peptidase-IV). Vidagliptin mengurangi konsentrasi gula darah dengan

meningkatkan pengaruh inkretin.

Vildagliptin merupakan Dipeptidyl peptidase–4 Inhibitor (DPP-4 Inh) yang poten, selektif

dan reversible. Vildagliptin memperpanjang waktu kerja GLP-1 sehingga terjadi peningkatan

insulin dan sekaligus menekan sekresi glukagon sehingga terjadi kontrol glukosa darah yang

diinginkan. Vildagliptin memperbaiki sensitivitas sel alfa dan beta terhadap glukosa karena

meningkatnya glucose-dependent insulin secretion dan menurunkan sekresi glukagon, juga

mampu memperbaiki fungsi sel beta. Kerusakan progresif pada fungsi sel beta pankreas yang

terjadi pada T2DM (Type 2 Diabetes Melitus) yang diikuti dengan hilangnya massa sel beta,

lebih besar dikarenakan apoptosis yang meningkat. 

Untuk merespon makanan, GLP-1 aktif disekresikan oleh sel L intestine. Tanpa adanya

vildagliptin, GLP-1 secara cepat diinaktivasi dan didegradasi oleh enzim DPP-IV.

Vildagliptin akan mengikat DPP-IV, sehingga GLP-1 tetap aktif. dan pankreas akan

meningkatkan pelepasan insulin dan menurunkan pelepasan glukagon.