EFEK DARI KOMBINASI TERAPI LIPID PADA DIABETES MELLITUS TIPE 2

ABSTRAK

LATAR BELAKANGKami menginvestigasi antara kombinasi terapi statin plus fibrate, dibandingkan dengan monoterapi statin, dalam menurunkan resiko penyakit kardiovaskuler pada diabetes mellitus tipe 2 yang merupakan resiko untuk penyakit kardiovaskuler.METODEKami melakukan randomisasi pada 5518 pasien dengan diabetes tipe 2 yang sedang diobati dengan simvastatin secara terbuka dan akan menerima tambahan obat yaitu fenofibrate atau placebo. Hasil utama adalah kejadian pertama infark miokardium yang tidak fatal, stroke nonfatal, atau kematian akibat penyebab kardiovaskuler. Waktu rata-rata follow up adalah 4,7 tahun.HASILHasil utama pada penelitian adalah 2,2% pasien masuk ke kelompok fenofibrate dan 2,4% masuk ke kelompok placebo (rasio Hazard pada kelompok fenofibrate adalah 0,92; dengan confidence interval [CI], 0,79 sampai 1,08; P=1,32). Hasil tersebut juga menyebutkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok sehubungan dengan hasil sekunder penelitian. Jumlah tingkat kematian adalah 1,5% pada kelompok fenofibrate dan 1,6% pada kelompok placebo (rasio Hazard, 0,91; 95 CI, 0,75 sampai 1,10; P=0,33). Analisis subkelompok yang lebih spesidik menyarankan heterogenitas dalam efek pengobatan berdasarkan jenis kelamin, dengan manfaat untuk pria dan kerugian yang mungkin bagi perempuan (P = 0,01 untuk interaksi), dan kemungkinan interaksi sesuai dengan subkelompok lipid, dengan manfaat yang mungkin bagi pasien baik pada pasien dengan kadar trigliserida awal yang tinggi dan kadar HDL kolesterol yang rendah ( P = 0,057 untuk interaksi).KESIMPULANKombinasi dari penggunaan fenofibrate dan simvastatin tidak menurunkan tingkat fatal kejadian kardiovaskular, infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal, dibandingkan dengan penggunaan simvastatin saja. Hasil ini tidak mendukung penggunaan rutin terapi kombinasi dengan fenofibrate dan simvastatin untuk mengurangi risiko kardiovaskular pada mayoritas pasien berisiko tinggi dengan diabetes tipe 2.

LATAR BELAKANGPasien dengan diabetes mellitus tipe 2 memiliki peningkatan insidensi dari penyakit kardiovaskular atherosklerotik. Peningkatan ini disebabkan sebagian faktor yang berhubungan dengan faktor resiko, termasuk hipertensi dan dislipidemia. Yang terakhir ditandai dengan kadar trigliserida plasma yang meningkat, rendahnya kolesterol HDL dan kecilnya kepadatan dari partikel LDL. Penelitian ini dirancang untuk menguji efek dari pengobatan glukosa darah yang intensif dan tekanan darah juga kadar plasma lipid pada hasil kardiovaskular pada 10.251 pasien dengan diabetes tipe 2 yang berisiko tinggi mengalami penyakit kardiovaskular.Walaupun statin berkhasiat pada pasien dengan diabetes tipe 2, tingkat kejadian penyakit kardiovaskuler tetap tinggi pada pasien tersebut, bahkan setelah pengobatan dengan statin. Terapi fibrate pada pasien diabetes tipe 2 menurunkan tingkat kejadian penyakit jantung koroner pada percobaan intervensi HDL pada veteran, tetapi tidak pada intervensi fenofibrate. Pada penelitian fibrate sebelumnya pada pasien diabetes tidak menjelaskan mengenai peran obat-obatan yang diterima pasien seperti terapi statin. Hipotesis yang diuji dalam ACCORD (The Action to Control Cardiovaskular Risk in Diabetes) lipid adalah bahwa pasien yang memiliki resiko tinggi dengan disertai diabetes tipe 2, penggunaan terapi kombinasi antara fibrate (baik untuk meningkatkan kadar kolesterol HDL dan menurunkan tingkat kadar trigliserida) dan statin (untuk mengurangi kadar kolesterol LDL) akan mengurangi tingkat kejadian penyakit kardiovaskular jika dibandingkan dengan terapi statin saja.METODEDesain PenelitianPenelitian ACCORD merupakan suatu penelitian randomisasi trial. Dimana, semua pasien dirandomisasi untuk menerima baik control glikemik secara intensif (menargetkan tingkat hemoglobin terglikasi dibawah 6%) atau terapi standar (menargetkan tingkat hemoglobin terglikasi sebesar 7-7,9%). Sebuah subkelompok dalam penelitian ACCORD juga terdaftar dalam percobaan ACCORD lipid dan mengalami randomisasi untuk menerima simvastatin dan ditambah fenofibrate atau placebo. Randomisasi dilakukan antara tanggal 11 Januari 2001 dan 29 Oktober 2005. Akhir penelitian dijadwalkan antara bulan Maret dan Juni 2009. KelayakanSemua pasien dalam penelitian ACCORD memiliki diabetes tipe 2 dan tingkat hemoglobin terglikasi sebesar 7,5% atau lebih. Jika pasien memiliki bukti penyakit kardiovaskular klinis, rentang usia terbatas pada 40 sampai 79 tahun, jika mereka memiliki bukti subklinis penyakit kardiovaskuler atau setidaknya dua tambahan faktor risiko kardiovaskular, rentang usia yang dikompresi antara 55 hingga 79 tahun. Pasien khusus memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam tes lipid jika mereka juga memiliki berikut: tingkat LDL kolesterol 60 sampai 180 mg per desiliter (1,55-4,65 mmol per liter), kolesterol HDL tingkat di bawah 55 mg per desiliter (1,42 mmol per liter) untuk perempuan dan kulit hitam atau di bawah 50 mg per desiliter (1,29 mmol per liter) untuk semua kelompok lainnya, dan tingkat trigliserida di bawah 750 mg per desiliter (8,5 mmol per liter) jika mereka tidak menerima terapi lipid atau di bawah 400 mg per desiliter (4.5 mmol per liter) jika mereka menerima terapi lipid. Semua pasien diberikan informed consent secara tertulis.Prosedur PenelitianTerapi simvastatin dimulai pada saat randomisasi, sedangkan terapi baik fenofibrate atau plasebo mulai 1 bulan kemudian. Dosis awal simvastatin memenuhi pedoman lipid nasional pada saat penelitian dimulai. Dosis simvastatin diubah dari waktu ke waktu dalam menanggapi perubahan pedoman.Pada awal percobaan, dosis fenofibrate adalah 160 mg per hari. Karena kenaikan kadar kreatinin serum pada beberapa pasien saat menerima ini, dosis fenofibrate, mulai tahun 2004, dosis fenofibrate telah disesuaikan sesuai dengan laju filtrasi glomerulus (GFR) diperkirakan dengan penggunaan Modifikasi Diet pada Penyakit Renal (MDRD) Sebuah profil lipid plasma puasa diukur ACCORD di pusat laboratorium pada 4, 8, dan 12 bulan setelah pengacakan, setiap tahun, dan pada akhir penelitian. Keselamatan profil, termasuk tes fungsi hati dan pengukuran tingkat creatine kinase, ditentukan pada 1, 4, 8, dan 12 bulan setelah pengacakan dan setiap tahun.

Hasil PrespesifikasiHasil utama adalah terjadinya peristiwa kardiovaskular mayor yang muncul pertama, termasuk infark miokard nonfatal, nonfatal stroke, atau kematian akibat kardiovaskuler. Hasil sekunder termasuk kombinasi dari hasil utama ditambah revaskularisasi atau rawat inap untuk gagal jantung kongestif (disebut perluasan hasil macrovaskular), sebuah kombinasi dari peristiwa koroner fatal, nonfatal miokard infark, angina tidak stabil atau (disebut "kejadian penyakit utama koroner"), fatal infark miokard, fatal atau nonfatal stroke, stroke yang fatal: maut dari setiap penyebab kematian akibat kardiovaskuler.Analisis Statistik Penelitian ini dirancang untuk merekrut pasien 5800, dengan kekuatan 87% untuk mendeteksi penurunan 20% dalam tingkat hasil utama untuk pasien di kelompok fenofibrate, dibandingkan dengan placebo. Semua analisa statistik dilakukan di pusat koordinasi dengan menggunakan S-Plus software, versi 8.0 (Insightful) atau software SAS, versi 9.1 (SAS Institute). Karakteristik dasar yang dibandingkan antara kedua kelompok dengan menggunakan uji chi-square, uji eksak Fisher, Wilcoxon rank-sum test, dan dua-sampel t-tes.

HASILTerdapat 5518 pasien yang terdaftar dalam penelitian Lipid ACCORD, sebanyak 2765 pasien menerima fenofibrate dengan simvastatin dan 2753 menerima plasebo dengan simvastatin. Karaktertistik dalam penelitian ini mempunyai kesamaan antara dua kelompok.Usia rata-rata dalam penelitian ini adalah 62 tahun, 31% dari pasien adalah perempuan. Tiga puluh tujuh persen memiliki riwayat penyakit kardiovaskular, dan sekitar 60% yang mengonsumsi statin sebelum mengikuti penelitian. Pada akhir penelitian , 77,3% dari pasien dalam kelompok fenofibrate dan 81,3% dari mereka pada kelompok plasebo yang masih memakai pengobatan yang diberikan. Dosis harian rata-rata simvastatin yang di berikan selama follow up adalah 22,3 mg pada kelompok fenofibrate dan 22,4 mg pada kelompok plasebo.

KeselamatanPeningkatan creatine kinase lebih dari 10 kali batas normal, hal ini terjadi selama penelitian pada 10 pasien (0,4%) pada kelompok fenofibrate dan 9 (0,3%) pada kelompok plasebo. Peningkatan alanine aminotransferase lebih dari tiga kali batas normal, ini terjadi pada 52 pasien (1,9%) pada kelompok fenofibrate dan 40 (1,5%) pada kelompok plasebo. Sebagaimana dalam percobaan fenofibrate lainnya, berarti kadar kreatinin serum meningkat 0,93-1,10 mg per desiliter (82-97 umol per liter) pada kelompok fenofibrate dalam tahun pertama dan tetap relatif stabil setelahnya. Pada kelompok plasebo, berarti kadar kreatinin serum meningkat 0,93-1,04 mg per desiliter (82-92 umol per liter) selama percobaan. Penelitian obat dihentikan oleh 66 pasien (2,4%) pada kelompok fenofibrate dan 30 (1,1%) pada kelompok plasebo karena diperkirakan ada penurunan GFR. Pada visit klinik yang terakhir, 440 pasien (15,9%) pada kelompok fenofibrate dan 194 (7,0%) pada kelompok plasebo , dosis pengobatan diturunkan baik fibrat atau plasebo karena diperkirakan terdapat penurunan GFR. Terdapat penurunan mikroalbuminuria dan makroalbuminuria pada kelompok fenofibrate dibandingkan pada kelompok plasebo. Tidak ada perbedaan signifikan antara kedua kelompok dalam kejadian baik hemodialisis dan penyakit ginjal stadium akhir (75 pasien dalam kelompok fenofibrate vs 77 pada kelompok plasebo).Plasma LipidPada akhir tahun penelitian, rata-rata LDL kadar cholesterol turun 100,0-81,1 mg per desiliter (2,59-2,10 mmol per liter) pada kelompok fenofibrate dan 101,1-80,0 mg per desiliter (2,61-2,07 mmol per liter) di kelompok plasebo. Sedangkan kadar kolesterol HDL meningkat 38,0-41,2 mg per desiliter (0,98-1,07 mmol per liter) pada kelompok fenofibrate dan 38,2-40,5 mg per desiliter (0,99-1,05 mmol per liter) pada kelompok plasebo. Rata-rata kadar plasma trigliserida menurun 164-122 mg per desiliter (1,85-1,38 mmol per liter) pada kelompok fenofibrate dan 160-144 mg per desiliter (1,81-1,63 mmol per liter) pada kelompok plasebo.

Hasil klinisRata-rata hasil akhir penelitian adalah 2,2% pada kelompok fenofibrate, dibandingkan dengan 2,4% pada kelompok plasebo (hazard ratio pada kelompok fenofibrate, 0,92, confidence interval 95% [CI], 0,79-1,08, P = 0,32 setelah penyesuaian untuk monitoring). Rasio Hazard untuk hasil sekunder, termasuk individu komponen Hasil utama yang, berkisar 0,82-1,17 (P 0,10 untuk semua perbandingan). Pertahunya kematian karena banyak sebab sebesar 1,5% pada kelompok fenofibrate dan 1,6% pada kelompok plasebo (rasio hazard, 0,91, 95% CI, 0,75-1,10, P = 0,33 untuk perbandingan disesuaikan). Perbedaan jenis kelamin menunjukkan tanda suatu interaksi menurut studi kelompok primer yaitu hasil untuk pria adalah 11,2% pada kelompok fenofibrate dibandingkan 13,3% pada kelompok plasebo, sedangkan jenis kelamin perempuan adalah 9,1% di fenofibrate Kelompok dibandingkan 6,6% pada kelompok plasebo (P = 0,01 untuk interaksi). Dalam subkelompok pasien dengan kadar trigliserida tinggi dan kadar kolesterol HDL rendah,hasilnya adalah 12,4% pada kelompok fenofibrate, dibandingkan 17,3% pada kelompok plasebo.

Diskusi Dalam percobaan ini, kami menguji hipotesis bahwa penggunaan fenofibrate untuk meningkatkan kadar HDL plasma kolesterol dan mengurangi kadar trigliserida plasma pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang sudah menerima terapi simvastatin dengan pengobatan kardiovaskular, dibandingkan dengan terapi simvastatin saja. Namun, tingkat hasil akhir tidak berbeda secara signifikan antara kelompok fenofibrate dan kelompok plasebo selama 4,7 tahun pengobatan dan follow up. Sebagai kesimpulan, kami menemukan bahwa terapi kombinasi dengan penggunaan fenofibrate dan simvastatin (dengan dosis harian 40 mg atau kurang) tidak mengurangi tingkat penyakit jantung, dibandingkan dengan simvastatin saja. Temuan kami tidak mendukung penggunaan kombinasi terapi statin-fibrat, daripada terapi statin saja, untuk mengurangi risiko kardiovaskular pada kebanyakan pasien dengan diabetes tipe 2 yang beresiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular.11