II.1 Definisi Diabetes Mellitus adalah suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik

hiperglikemi yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya. (PERKENI, 2006)

Neuropati diabetik adalah adanya gejala dan atau tanda dari disfungsi saraf penderita diabetes tanpa ada penyebab lain selain diabetes mellitus, (setelah dilakukan eksklusi penyebab lainnya). (Boulton,2004; Syahrir, 2006)

II.2 Epidemiologi Data epidemiologi menyatakan bahwa kira-kira 30% sampai 40% pasien dewasa

dengan diabetes tipe 2 mempunyai suatu distal peripheral neuropathy (DPN). DPN telah dihubungkan dengan berbgai faktor resiko mencakup derajat tingkat hiperglikemi, indeks lipid dan tekanan darah, lama dan beratnya menderita diabetes. Angka durasi diabetes juga akan meningkat sesuai umur dan durasi diabetes. Studi epidemiologik menunjukkan bahwa dengan tidak terkontrolnya kadar gula maka akan mempunyai resiko yang lebih besar untuk terjadinya neuropati, seperti halnya borok kaki dan amputasi. Suatu kenaikan kadar HbA1c 2% mempunyai resiko komplikasi neuropati sebesar 1,6 kali lipat dalam waktu 4 tahun. (Sjahrir, 2006) Universitas Sumatera Utara

II.3 Klasifikasi Tabel 1. Klasifikasi neuropati diabetik A: Clinical Classification of DNs Polyneuropathy Mononeuropathy Sensory Isolated peripheral ● Acute sensory ● Chronic sensorimotor Mononeuritis multiplex Autonomic ● Cardiovascular Isolated peripheral ● Gastrointestinal ● Genitourinary Truncal ● Other Proximal motor (amyotrophy) Truncal B: Patterns of Neuropathy in Diabetes Length-dependent diabetic polyneuropathy ● Distal symmetrical sensory polyneuropathy ● Large fiber neuropathy ● Painful symmetrical polyneuropathy ● Autonomic neuropathies Focal and multifocal neuropathies ● Cranial neuropathies ● Limb neuropathies ● Proximal DN of the lower limbs ● Truncal neuropathies Nondiabetic neuropathies more common in diabetes ● Pressure palsies ● Acquired inflammatory demyelinating polyneuropathy C: Classification of DN Rapidly reversible ● Hyperglycemic neuropathy Generalized symmetrical polyneuropathies ● Sensorimotor (chronic) ● Acute sensory ● Autonomic Focal and multifocal neuropathies ● Cranial ● Thoracolumbar radiculoneuropathy ● Focal limb ● Proximal motor (amyotrophy) Dikutip dari : Boulton, A.J.M, Malik, R.A., Arezzo, J.C., Sosenko., 2004. Diabetic Somatic Neuropathies. Diabetes Care. 27:1458-1486 Universitas Sumatera Utara

II.4 Patogenesis Lesi pada saraf perifer akan menimbulkan enam tingkat kerusakan yaitu : (Brushart, 2002)

a. Grade 1 (Neuropraksia)

Kerusakan yang paling ringan, terjadi blok fokal hantaran saraf, gangguan umumnya secara fisiologis, struktur saraf baik. Karena tidak terputusnya kontinuitas aksoplasmik sehingga tidak terjadi degenerasi wallerian. Pemulihan komplit terjadi dalam waktu 1 – 2 bulan.

b. Grade II (aksonometsis)

Kerusakan pada akson tetapi membrana basalis (Schwann cell tube), perineurium dan epineurium masih utuh. Terjadi degenerasi wallerian di distal sampai lesi, diikutu dengan regenerasi aksonal yang berlangsung 1 inch per bulan. Regenerasi bisa tidak sempurna seperti pada orang tua.

c. Grade III

Seperti pada grade II ditambah dengan terputusnya membrana basalis (Schwann cell tube). Regenerasi terjadi tetapi banyak akson akan terblok oleh skar endoneurial. Pemulihan tidak sempurna.

d. Grade IV

Obliterasi endoneurium dan perineurium dengan skar menyebabkan kontinuitas saraf berbagai derajat tetapi hambatan regenerasi komplit.

e. Grade V

Saraf terputus total, sehingga memerlukan operasi untuk penyembuhan. Universitas Sumatera Utara

f. Grade VI

Kombinasi dari grade II-IV dan hanya bisa didiagnosa dengan pembedahan. Ada tiga proses patologi dasar yang bisa terjadi pada saraf perifer yaitu : (Adam, 2005) a. Degenerasi Wallerian

Terjadi degenerasi sekunder pada mielin oleh karena penyakit pada akson yang meluas ke proksimal dan distal dari tempat akson terputus. Perbaikan membutuhkan waktu sampai tahunaan, oleh karena pertama terjadi regenerasi kemudian baru terjadi koneksi kembali dengan otot, organ sensoris, pembuluh darah.

b. Demielinisasi segmental

Terjadi destruksi mielin tanpa kerusakan akson, lesi primer melibatkan sel Schwann. Demielinisasimulai daro nodus ranvier meluas tak teratur ke segmen-segmen internodus lain. Perbaikan fungsi cepat karena tidak terjadi kerusakan akson.

c. Degenerasi aksonal

Degenerasi pada bagian distal akson saraf perifer dan beberapa tempat ujung akson sentral kolumna posterior medulla spinalis.

Basis patofisiologik pengembangan timbulnya periferal neuropati dari diabetes tidaklah dipahami dengan sepenuhnya, dan berbagai hipotesis telah diajukan. Faktor-faktor etiologik daripada diabetes neuropati diduga adalah vaskuler, metabolisme, neurotrofik dan immunologik. (Sjahrir, 2006)Universitas Sumatera Utara

1. Faktor vaskular

Abnormalitas vaskuler yang terjadi pada pasien dengan diabetik polineuropati meliputi penebalan membran basalis dinding pembuluh darah, endotelial hiperplasia, disfungsi endotelial, peningkatan ekspresi endotelin dan peningkatan kadar vascular endotelial growth factor (VEGF). Diabetes secara selektif merusak sel, seperti endotelial sel dan mesangial sel, dimana kecepatan pengangkutan glukosa tidak merosot dengan cepat seperti halnya hasil peningkatan kadar gula, hal ini mendorong ke arah penumpukan glukosa tinggi dalam sel. Berdasarkan teori ini, terjadi proses iskemia endoneurial yang berkembang karena adanya peningkatan endoneural vascular resistance terhadap daerah hiperglikemi. Berbagai faktor berkenaan dengan metabolisme, termasuk pembentukan glycostatin end product, juga telah mencakup, mendorong ke arah kerusakan kapiler, inhibisi transpor aksonal, aktivitas Na+/K+ATPase, dan akhirnya ke degenerasi aksonal.(Sjahrir, 2006)

2. Teori berkenaan dengan metabolisme

Ada 2 teori utama berhubungan dengan efek yang berkenaan dengan metabolisme dari hiperglikemi kronis dan efek iskemia pada saraf periferal. Efek hiperglikemia yang berkenaan dengan metabolisme meliputi pembuatan potensi neurotoksin (seperti jenis oksigen reaktif dan sorbitol) dan perubahan tingkatan enzimntraseluler dan molekul pemberian isyarat (seperti Na+/K+ATPase, protein kinase C, dan protein mitogen-activated kinase).

Universitas Sumatera Utara

2.1. The polyol pathway

Di dalam status yang normoglikemik, kebanyakan glukosa intrasellular adalah di phosphorylated ke glucose-6-phosphate oleh hexoginase. Hanya sebagian kecil dari glukosa masuk polyol pathway. Dibawah kondisi-kondisi hiperglikemi, hexoginase disaturasi, maka akan terjadi peningkatan influks glukosa ke dalam polyol pathway aldose reductase, yang mengkatalisa pengurangan glukosa ke sorbitol, adalah rate limiting enzim didalam pathway ini. Aldose reductase, yang secara normal mempunyai fungsi mengurangi aldehid beracun didalam sel ke alkohol non aktif, tetapi ketika konsentrasi glukosa di dalam sel menjadi terlalu tinggi, aldose reductase juga mengurangi glukosa itu ke sorbitol, yang mana kemudian dioksidasi menjadi fruktose. Sedang dalam proses mengurangi glukosa intraselluler tinggi ke sorbitol, aldose reductase mengkonsumsi co-factor NAPH (nicotinamide adenin dinucleotide phospat hydrolase). NADPH adalah juga co-factor yang penting untuk memperbaharui suatu intraselluler critical antioxidant, dan pengurangan glutathione. Dengan mengurangi jumlah glutathione,polyol pathway meningkatkan kepekaan ke intracelluler oxidative stress. Oxydative stress berperan utama didalam patogenesis diabetik periferal neuropati. (Sjahrir, 2006) Oxidative stress terjadi didalam sistem selluler ketika produksi radikal bebas melebihi kemampuan antioksidan didalam sel. Jika antioksidan tidak membuang radikal bebas, radikal akan menyerang

Universitas Sumatera Utara

dan merusak protein, lipid dan asam nukleat. Hasil dari oksidasi atau nitrosilasi dari radikal bebas akan menyebabkan penurunan aktivitas biologik, kehilangan kemampuan metabolisme energi, transport, dan kehilangan kemampuan fungsi utama lainnya. Akumulasi dari proses ini akan menyebabkan sel mati melalui mekanisme apoptosis atau nekrotik. ( Vincent dkk, 2004) Suatu teori mengatakan bahwa gula yang berlebihan dalam sirkulasi darah di tubuh saling berinteraksi dengan suatu enzim di dalam sel Schwann, yang disebut aldose reductase. Aldose reductase mengubah bentuk gula ke dalam sorbitol, yang pada gilirannya menarik air ke dalam sel Schwann, menyebabkan sel Schwann membengkak. Ini pada gilirannya menjepit serabut saraf, menyebabkan kerusakan dan menimbulkan rasa nyeri. Akhirnya sel Schwann dan serabut saraf dapat nekrosis. (Sjahrir, 2006)

2.2 Aktivasi protein kinase C pathway Berperan dalam patogenesis diabetic peripheral neuropathy. Hiperglikemi didalam sel meningkatkan sintesa suatu molekul yang disebut dicylglycerol (DAG), yaitu suatu critical activating factor untuk isoforms protein kinase-C,β,α,ð. Protein kinase C juga diaktifkan oleh oxydative stress dan advanced glycation end product. Aktivasi protein kinase C menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskuler, gangguan sintesa nitric oxyde (NOs), dan perubahan aliran darah.(Sjahrir,2006)

Universitas Sumatera Utara

advanced glycation end product sangat toksik dan merusak semua protein tubuh, termasuk sel saraf. Dengan terbentuknya AGEs dan sorbitol, maka sintesis dan fungsi NO akan menurun, sehingga vasodilatasi berkurang, aliran darah ke saraf menurun, dan bersama rendahnya mionisitol dalam sel saraf, terjadilah neuropati diabetik. (Duby,2004)

2.3 Adenosine diphosphate (ADP) Ada bukti bahwa poly Adenosine diphosphate (ADP)-ribose polymerase (PARP) mempunyai suatu peran penting dalam mediator beberapa pathway dari hyperglicemia induced damage.(Sjahrir, 2006)

2.4 The hexosamine pathway Ketika hiperglikemia intraselluler berkembang didalam sel target dari komplikasi diabetes, menyebabkan produksi ROS (reactive oxygen species) mitokhondria. ROS menerobos inti DNA, yang mengaktifkan PARP. PARP kemudian memodifikasi enzim GAPDH (glycolytic glyceryldehyde-3 fosfat dehidrogenase), dengan demikian mengurangi aktivitasnya. Akhirnya, pengurangan aktivitas GAPDH akan mengaktifkan polyolpathway, meningkatkan pembentukan AGE intraseluler (lycation and product), mengaktifkan PKC dan sesudah itu NFxB, dan mengaktifkan hexosamine pathway flux. (Sjahrir,2006)

3. Faktor neurotropik

Nerve growth factor diperlukan untuk mempercepat dan mempertahankan pertumbuhan saraf. Pada penderita diabetes kadar NGF serum cenderung turun dan berhubungan dengan derajat neuropati.

Universitas Sumatera Utara

4. Faktor immunologi

Pada penderita diabetes dijumpai adanya antineural antibodies dalam serum yang secara langsung dapat merusak struktur saraf sensorik dan motorik yang bisa dideteksi dengan immunoflorens indeks.

Tabel 2. Abnormalitas yang paling banyak ditemukan dalam pathogenesis neuropati diabetik sesuai dua kelompok utama

Vascular Etiology Metabolic Etiology

Hyperglycemia Hyperglycemia / Hypoinsulinemia

↑Endoneural vascular resistance Dyslipidaemia

↓Nerve blood flow (endoneural hypoxia) ↑ Aldose reductase activity (↑ polyols,↓ myo-inositol)

Endothelial dysfunction (↓prostacyclin and

nitric oxide, ↑endothelin ↓Nerve sodium-potassium ATP-ase

Advanced glycation of vessel wall ↓ Rate of synthesis and transport of intra-axonal proteins

Basement membrane thickening ↑ Glycogen accumulation

Endothelial cell swelling and pericyte ↑ Monoenzymatic peripheral nerve protein glycosylation

Closed (collapsed) capillar ies ↓ Incorporation into myelin of glycolipids and aminoacids

Occlusive platelet thrombi Abnormal inositol lipidmethabolism

Epineural vessel atherosclerosis ↓ Nerve L-carnitine level

↑ Oxygen free radicals activity ↑ Protein kinase C activity

Dikutip dari :Fazan V.P.S.,Vasconcelos, Nessler.2010. Diabetic Peripheral Neuropathies: a morphometric overview. Int.J.Morphol.28(1):51-64.

Universitas Sumatera Utara

II.5 Gejala Klinis

Gejala bergantung pada tipe neuropati dan saraf yang terlibat. Pada beberapa orang bisa tidak dijumpai gejala. Kesemutan, tingling atau nyeri pada kaki sering merupakan gejala yang pertama, bisa juga nyeri dan kesemutan. Gejala bis amelibatkan sistem saraf sensoris atau motorik ataupun sistem saraf otonom. (Dyck, 2002)

Tabel.3. Gejala khas pada neuropati diabetik

Nonpainful Painful

Thick Prickling

Stiff Tingling

Asleep Knife-like

Prickling Electric shock-like

Tingling Squeezing

Constricting

Hurting

Burning

Freezing

Throbbing

Allodynia, Hyperalgesia

Dikutip dari : Boulton AJM. Management of Diabetic Peripheral Neuropathy. 2005. Clinical Diabetes; 23:9-15.

II.6 Diagnosis

Diagnostik neuropati ditegakkan berdasarkan adanya gejala dua atau lebih dari empat kriteria dibawah ini : (Sjahrir,2006)

1. Kehadiran satu atau lebih gejala

2. Ketidakhadiran dua atau lebih refleks ankle atau lutut

3. Nilai ambang persepsi getaran/vibration-abnormal.

4. Fungsi otonomik abnormal (berkurangnya heart rate variability (HRV) dengan rasio RR kurang dari 1,04 postural hypotension dengan turunnya tekanan darah sistolik 20 mmHg atau lebih, atau kedua-duanya).

II.7. Penatalaksanaan Langkah manajemen terhadap pasien adalah untuk menghentikan progresifitas

rusaknya serabut saraf dengan kontrol kadar gula darah secara baik. Mempertahankan kontrol glukosa darah ketat, HbA1c, tekanan darah, dan lipids dengan terapi farmakologis dan perubahan pola hidup. Komponen manajemen diabetes lain yaitu perawatan kaki, pasien harus diajar untuk memeriksa kaki mereka secara teratur. (Sjahrir, 2006) II.8 Gamma glutamyltransferase

Gamma glutamyltranspeptidase (Gamma-glutamyltransferase, gamma-glutamyl transpeptidase, γ-glutamyltransferase, GGT, GGTP, gamma-GT,) adalah sejenis enzim yang memindahkan gugus γ-glutamil dari glutathion dan konjugasi-S nya serta senyawa γ-glutamil ke molekul akseptor γ-glutamil seperti asam amino, rantai peptida pendek dan H

2.sel epitelial, namun terutama terdapat di hati, dan sering digunakan sebagai salah satu

parameter diagnosa dalam bidang kedokteran. Aplikasi yang paling sering digunakan adalah untuk mendiagnosa penyakit pada hati atau saluran empedu, dan penanda utama pada gejala diabetes mellitus tipe 2. Aktivitas paling tinggi dari GGT ditemukan pada ginjal, usus kecil, pankreas, hati dan organ lain yang mempunyai fungsi absorbsi dan sekresi. Kadar GGT dihubungkan dengan beberapa faktor resiko kardiovaskuler, dan ditemukan juga sebagai prediktor pada hipertensi, diabetes, stroke, dan penyakit jantung. Ada O Enzim ini ditemukan pada berbagai jaringan pada permukaan Universitas Sumatera Utara

II.9 Elektromiografi Elektromiografi adalah pemeriksaan elektrodiagnosis untuk memeriksa saraf perifer

dan otot. Prinsip kerjanya adalah merekam gelombang potensial yang ditimbulkan baik oleh otot maupun saraf. (Poernomo, 2003) Gelombang potensial dapat ditimbulkan dalam otot dengan memberikan stimulus pada saraf motorik yang mengelolanya. Untuk mengukur kecepatan hantaran saraf (KHS) motorik yaitu dengan merangsang saraf motorik pada dua tempat disebelah proksimal dan distal. Latensi adalah waktu yang dibutuhkan dalam menghantarkan impuls dari tempat perangsangan (stimulus) sampai ke akson terminal dan transmisi dari akson terminal ke

motor end plate, sehingga timbul potensial aksi. Dengan memberi stimulus pada dua tempat, akan timbul dua gelombang potensial yang masing-masing latensi distalnya berbeda. Agar lebih akurat hasilnya, sebaiknya jarak antara 2 stimulus adalah ≥ 10 cm. KHS motorik dapat dihitung dengan rumus sebagai berikut :

hubungan yang kuat antara peningkatan kadar GGT dan insiden diabetes. Walaupun GGT digunakan secara luas sebagai marker untuk konsumsi alkohol. (Emdin dkk, 2001; Visvikis dkk, 2001) Gamma glutamyltransferase memicu katabolisme GSH, menyediakan pasokan sistein untuk sel dan memelihara rasio GSH intraselular, metabolisme leukotriena C4 dan xenobiotik. Ekspresi GGT merupakan salah satu mekanisme pertahanan antioksidan dan sangat sensitif terhadap stres oksidatif. (Simona dkk, 2005)