Tinjauan Pustaka

I. Defenisi

Dalam konferensi neuropati perifer pada bulan Februari 1988 di San Antonio, disebutkan bahwa neuropati diabetik adalah istilah deskriptif yang menunjukkan adanya gangguan, baik klinis maupun subklinis, yang terjadi pada diabetes melitus tanpa penyebab neuropati perifer yang lain.

Neuropati perifer diabetik (NPD) sudah lama dijumpai pada penderita DM dan diperkenalkan oleh sarjana Rollo (1798), yang menggambarkan adanya nyeri dan paraestesi pada tungkai bawah penderitaDM.

II. Epidemiologi

Mohr dan Comi melaporkan angka kejadian NPD berkisar 50-60% ,sedangkan Melton dan Dyck (1987) mengungkapkan bahwa insiden NPD bervariasi antara 5-80 % pada penderita DM, tergantung pada populasi penderita ,terutama menyangkut umur dan lamanya DM, metode dan cara penelitian .

Prevalensi neuropati perifer diabetik (NPD) dari berbagai penelitian menunjukkan angka berbeda- beda dengan variasi yang besar. Hal ini disebabkan karena perbedaan interpretasi dari cara pemeriksaan dan kriteria diagnosis serta desain penelitian yang berbeda-beda antara satu peneliti dengan peneliti lainnya .Perbandingan antara pria dan wanita adalah 1,05 : 1. Umur 56-65 tahun merupakan kelompok umur terbanyak dan keluhan utama (subyektif) yang paling banyak ditemukan adalah ; rasa kramp-kramp pada kedua tungkai. Bila dihubungkan dengan lamanya diabetes, ditemukan kasus terbanyak adalah penderita yang mengidap DM > 10 tahun . Ditemukan adanya korelasi yang bermakna antara lamanya mengidap diabetes dengan frekuensi NPD Dengan kata lain makin lama penderita mengidap diabetes, makin besar kemungkinan untuk mendapatkan NPD.

Walaupun mortalitasnya kecil dan bukan merupakan komplikasi yang fatal, tetapi kelainan ini sangat mengganggu kualitas hidup penderita sehari-hari sehingga dapat menyebabkan kerugian ekonomi penderita baik secara langsung maupun tidak langsung

III. PatogenesisDiabetes mellitus merupakan penyakit metabolisme yang menimbulkan komplikasi di

susunan saraf pusat dan perifer. Baik di pusat ataupun di tepi, kerusakan akibat diabetes melitus bersifat sekunder, yaitu melalui vaskulitis. karena itu, endotelium arteri-arteri menjadi rusak yang mempermudah pembentukan trombus. Permeabilitasnya menjadi lebih besar, yang memperbesar lolosnya mikro organisme dan toksin dari sawar darah-otak dan mempermudah terbentuknya mikroaneurisma.

Neuropati diabetik merupakan komplikasi vaskulitis di susunan saraf perifer. Anoksia akibat mikro-trombosis dan mudah terkena substansi-substansi yang bersifat toksik mudah sekali merupakan mekanisme yang mendasari disfungsi susunan saraf perifer, terutama komponen sensoriknya. neuropati diabetik timbul bilateral dan terutama mengenai bagian-bagian distal kedua tungkai saja.

Proses dan faktor yang berperan dalam neuropati diabetik :1. Faktor Metabolik

Proses terjadinya neuropati diabetik berawal dari hiperglikemia yang berkepanjangan. Hiperglikemia persisten menyebabkan aktivasi jalur poliol meningkat, yaitu terjadi aktivasi enzim aldosereduktase, yang merubah glukosa menjadi sorbitol, yang kemudian dimetabolisme oleh sorbitol dehidrogenase menjadi fruktosa. Akumulasi sorbitol dan fruktosa dalam sel saraf merusak sel saraf akibatnya menyebabkan keadaan hipertonik intraseluler sehingga mengakibatkan edema saraf. 2. Kelainan Vaskuler

Hiperglikemia juga mempunyai hubungan dengan kerusakan mikrovaskular. Mekanisme kelainan mikrovaskuler tersebut dapat melalui penebalan membrana basalis; trombosis pada arteriol intraneura; peningkatan agregasi trombosit dan berkurangnya deformitas eritrosit; berkurangnya alirandarah saraf dan peningkatan resistensi vaskular; stasis aksonal, pembengkakan dan demielinisasi pada saraf akibat iskemia akut.3. Mekanisme Imun

Mekanisme patogeniknya ditemukan adanya antineural antibodies pada serum sebagian penyandang DM. Autoantibodi yang beredar ini secara langsung dapat merusak struktur saraf motorik dan sensorik yang bisa dideteksi dengan imunoflorensens indirek dan juga adanya penumpukan antibodi dan komplemen pada berbagai komponen saraf suralis.4. Peran Nerve Growth Factor (NGF)

NGF diperlukan untuk mempercepat dan mempertahankan pertumbuhan saraf. Pada penyandang diabetes, kadar NGF serum cenderung turun dan berhubungan dengan derajat neuropati. NGF juga berperan dalam regulasi gen Substance P dan Calcitonin-Gen-Regulated peptide (CGRP). Peptide ini mempunyai efek terhadap vasodilatasi, motilisasi intestinal dan nosiseptif, yang kesemuanya itu mengalami gangguan pada neuropati diabetik.

Neuropati diabetik pada saraf otonom disebabkan oleh vaskulitis juga. Pembuluh-pembuluh darah yang terkena proses itu ialah yang memperdarahi pleksus serabut otonom, terutama pleksus vesikalis. Oleh karena itu timbullah inkontinensia urin, impotensi dengan hilangnya ereksi. Lesi spinovaskular dan serebrovaskular pada penderita diabetes sering terjadi akibat trombosis ataupun pecahnya mikro-aneurisma.

IV. Manifestasi Klinis

Kelainan ini merupakan manifestasi klinik yang khas ditandai dengan kehilangan sensibilitas pada kaki/tungkai, terjadinya ulkus, deformasi dan akhirnya terjadi gangren yang seringkali berakhir dengan amputasi. Pada umumnya kelainan ini didahului dengan kelainan

elektroneurofisiologi, seperti melambatnya kecepatan konduksi saraf motorik dan sensorik (NCV) .

Klasifikasi neuropati diabetik :Menurut perjalanan penyakitnya, neuropati diabetik dibagimenjadi :· Neuropati fungsional/subklinis: gejala timbul sebagai akibat perubahan biokimiawi. Pada fase ini belum ada kelainan patologik sehingga masih reversibel.· Neuropati struktural/klinis : gejala timbul sebagai akibat kerusakan struktural serabut saraf. Pada fase ini masih ada komponen yang reversibel.· Kematian neuron atau tingkat lanjut : terjadi penurunan kepadatan serabut saraf akibat kematian neuron. Pada fase ini ireversibel. Kerusakan serabut saraf pada umumnya dimulai dari distal menuju ke proksimal, sedangkan proses perbaikan mulai dari proksimal ke distal. Oleh karena itu lesi distal paling banyak ditemukan, seperti polineuropati simetris distal.

Menurut jenis serabut saraf yang terkena lesi :· Neuropati Difus- Polineuropati sensori-motor simetris distal- Neuropati otonom : Neuropati sudomotor, neuropati otonom kardiovaskuler, neuropati gastrointestinal, neuropati genitourinaria- Neuropati lower limb motor simetris proksimal (amiotropi)

· Neuropati Fokal - Neuropati kranial- Radikulopati/pleksopati- Entrapment neuropathy

· Respon mekanisme proteksi sensoris terhadap trauma· Macam, besar dan lamanya trauma· Peranan jaringan lunak kaki

Menurut anatomi serabut saraf perifer dibagi atas 3 sistem :1. Sistem Motorik2. Sistem sensorik3. Sistem otonom

Manifestasi klinis neuropati diabetik bergantung dari jenis serabut saraf yang mengalami lesi. Mengingat jenis serabut saraf yang terkena lesi bisa yang kecil atau besar, lokasi proksimal atau distal, fokal atau difus, motorik atau sensorik atau autonom, maka manifestasi klinisnya menjadi bervariasi, diantaranya :- Kesemutan- Kebas- Tebal- Mati rasa- Rasa terbakar- Seperti ditusuk, disobek,ataupun ditikam

V. Klasifikasi

Menurut perjalanan penyakitnya, neuropati diabetik dibagimenjadi :· Neuropati fungsional/subklinis: gejala timbul sebagai akibat perubahan biokimiawi. Pada fase ini belum ada kelainan patologik sehingga masih reversibel.· Neuropati struktural/klinis : gejala timbul sebagai akibat kerusakan struktural serabut saraf. Pada fase ini masih ada komponen yang reversibel.· Kematian neuron atau tingkat lanjut : terjadi penurunan kepadatan serabut saraf akibat kematian neuron. Pada fase ini ireversibel. Kerusakan serabut saraf pada umumnya dimulai dari distal menuju ke proksimal, sedangkan proses perbaikan mulai dari proksimal ke distal. Oleh karena itu lesi distal paling banyak ditemukan, seperti polineuropati simetris distal.

Menurut jenis serabut saraf yang terkena lesi :· Neuropati Difus- Polineuropati sensori-motor simetris distal- Neuropati otonom : Neuropati sudomotor, neuropati otonom kardiovaskuler, neuropati gastrointestinal, neuropati genitourinaria- Neuropati lower limb motor simetris proksimal (amiotropi)

· Neuropati Fokal - Neuropati kranial- Radikulopati/pleksopati- Entrapment neuropathy

· Respon mekanisme proteksi sensoris terhadap trauma· Macam, besar dan lamanya trauma· Peranan jaringan lunak kaki

Menurut anatomi serabut saraf perifer dibagi atas 3 sistem :1. Sistem Motorik2. Sistem sensorik3. Sistem otonom

VI. Pemeriksaan FisikPemeriksaan yang perlu dilakukan,diantaranya :1. Refleks motorik2. Fungsi serabut saraf besar dengan tes kuantifikasi sensasi kulit seperti tes rasa getar (biotesiometer) dan rasa tekan (estesiometer dengan filamen mono Semmes-Weinstein)

3. Fungsi serabut saraf kecil dengan tes sensasi suhu4. Untuk mengetahui dengan lebih awal adanya gangguan hantar saraf dapat dikerjakan elektromiografi.

VII. Diagnosis

Menurut Veves A dan Boulton AJM (1992) yang dikutip oleh Sutjahjo A menyatakan bahwa penegakan diagnosis NPD secara klinis cukup didapatkan 2 dari 4 kriteria sebagai berikut :1). Adanya gejala-gejala klinik,2). Didapatkannya tanda-tanda kelainan sensoris,3). Didapatkannya tanda-tanda kelainan motoris,4). Pemeriksaan elektroneurofisiologi (EMNG).

IX. Pemeriksaan PenunjangPemeriksaan fungsi urat saraf tepi, khususnya kecepatan hantar saraf tepi (KHST) baik

motorik maupun sensorik sudah lama digunakan secara luas dan hingga kini makin berkembang pesat. Dan dikatakan bahwa kecepatan hantar impuls saraf menurun secara meyakinkan

(signifikan) pada neuropati perifer diabetik .

Pada seorang penderita dengan neuropati perifer diabetik, jauh sebelum merasakan adanya keluhan-keluhan pada susunan sarafnya sudah terdapat kelainan-kelainan apabila dilakukan pemeriksaan dengan cara elektroneurofisiologi. Salah satu teknik elektroneurofisiologi yang sampai saat ini masih terus berkembang dan dapat membantu mengidentifikasi abnormalitas saraf dan otot yang berhubungan dengan neuropati perifer adalah electromyonervegraphy (EMNG). Pemeriksaan EMNG merupakan pilihan diagnostik untuk membantu menunjukkan distribusi lesi pada penderita yang diduga menderita neuropati perifer, mempunyai nilai spesifikasi yang tinggi, sensitif dan non invasif .

Meskipun diagnosis NPD dapat ditegakkan berdasarkan gejala klinis dengan didapatkannya tanda-tanda kelainan sensoris dan motoris saja, akan tetapi penegakan diagnosis NPD dengan pemeriksaan elektroneurofisiolgi (EMNG) jauh lebih akurat, dapat mendeteksi lebih dini kerusakan sel saraf , mempunyai nilai spesifikasi yang tinggi, sensitif dan non invasif. Hal ini terbukti dengan adanya beberapa kasus dimana tidak ditemukannya gejala klinik/keluhan penderita, tetapi setelah dilakukan pemeriksaan EMNG memberikan hasil yang positif .Pemeriksaan EMNG mencakup pemeriksaan kecepatan hantar saraf sensoris maupun motoris dan aksi potensial. Pemeriksaan EMNG selain dapat menentukan adanya suatu neuropati perifer, juga dapat membantu untuk menentukan lokasi yang tepat dari serabut saraf yang terkena .

Pemeriksaan EMNG perlu dilakukan pada setiap penderita diabetes melitus, terutama terhadap penderita - penderita yang telah lama mengidap diabetes dan penderita yang sudah berusia lanjut. Frekuensi neuropati perifer pada diabetes melitus cukup tinggi yaitu sebagian besar diantaranya mengidap DM lebih dari 10 dan keluhan utama yang terbanyak adalah rasa kramp-kramp pada kedua tungkai.

Secara morfologi kelainan sel saraf pada NPD terdapat pada sel-sel Schwann, selaput myelin dan akson. Kelainan yang terjadi tergantung pada lamanya mengidap DM . Dengan mikroskop elektron pada NPD yang masih dini akan tampak gambaran karasteristik berupa demyelinisasi segmental, kerusakan akson dan penebalan membran basal yang mengelilingi permukaan sel Schwann. Pada tingkat lanjut, akson sel saraf dapat hilang sama sekali . Disamping kelainan morfologi dijumpai pula adanya kelainan fungsional dan biokoimiawi. Kelainan fungsional yang terjadi berupa gangguan kemampuan penghantaran impuls, baik motorik maupun sensorik. Sedangkan secara biokimiawi ditemukan adanya kelainan dalam jumlah bentuk protein-protein sel saraf yang terkena .

X. Tatalaksana

Umum1. EdukasiEdukasi pasien sangat penting dalam tatalaksana neuropati diabetik. Target pengobatan dibuat serealistik mungkin sejak awal, dan hindari memberi pengharapan yang berlebihan.

2. Perawatan Umum (kaki)Jaga kebersihan kaki, hindari trauma kaki seperti sepatu yang sempit. Cegah trauma berulang pada neuropati kompresi.3. Pengendalian Glukosa Darah

KhususTerapi medikamentosa dengan menggunakan obat-obat :1. Golongan aldolase reductase inhibitor, yang berfungsi menghambat penimbunan sorbitol dan fruktosa2. Penghambat ACE3. Neutropin- Nerve growth factor- Brain-derived neurotrophic factor4. Alpha Lipoic Acid, suatu antioksidan kuat yang dapat membersihkan radikal hidroksil, superoksida dan peroksil serta membentuk kembali glutation

Pedoman tatalaksana neuropati diabetik dengan nyeri,diantaranya:1. NSAID (ibuprofen dan sulindac)2. Antidepresan trisiklik

Dari berbagai jenis anti depresan, yang paling sering digunakan untuk terapi nyeri neuropati adalah golongan trisiklik, seperti amitriptilin, imipramin, maprotilin, desipramin. Mekanisme kerja anti depresan trisiklik (TCA) terutama mampu memodulasi transmisi dari serotonin dan norepinefrin (NE). Anti depresan trisiklik menghambat pengambilan kembali serotonin (5-HT) dan noradrenalin oleh reseptor presineptik. Disamping itu, anti depresan trisiklik juga menurunkan jumlah reseptor 5- HT (autoreseptor), sehingga secara keseluruhan mampu meningkatkan konsentrasi 5-HT dicelah sinaptik. Hambatan reuptake norepinefrin juga meningkatkan konsentrasi norepinefrin dicelah sinaptik. Peningkatan konsentrasi norepinefrin dicelah sinaptik menyebabkan penurunan jumlah reseptor adrenalin beta yang akan mengurangi aktivitas adenilsiklasi. Penurunan aktivitas adenilsiklasi ini akan mengurangi siklik adenosum monofosfat dan mengurangi pembukaan Si-Na. Penurunan Si-Na yang membuka berarti depolarisasi menurun dan nyeri berkurang.

3. Antikonvulsan Anti konvulsan merupakan gabungan berbagai macam obat yang dimasukkan kedalam

satu golongan yang mempunyai kemampuan untuk menekan kepekaan abnormaldari neuron-neuron di sistem saraf sentral. Seperti diketahui nyeri neuropati timbul karena adanya aktifitas abnormal dari sistem saraf. Nyeri neuropati dipicu oleh hipereksitabilitas sistem saraf sentral yang dapat menyebabkan nyeri spontan dan paroksismal. Reseptor NMDA dalam influks Ca2+ sangat berperan dalam proses kejadian wind-up pada nyeri neuropati. Prinsip pengobatan nyeri neuropati adalah penghentian proses hiperaktivitas terutama dengan blok Si-Na atau pencegahan sensitisasi sentral dan peningkatan inhibisi.Karbamasepin dan Okskarbasepin Mekanisme kerja utama adalah memblok voltage-sensitive sodium channels (VSSC). Efek ini mampu mengurangi cetusan dengan frekuensi tinggi dari neuron.

Okskarbasepin merupakan anti konvulsan yang struktur kimianya mirip karbamazepin maupun amitriptilin. Dari berbagai uji coba klinik, pengobatan dengan okskarbasepin pada berbagai jenis nyeri neuropati menunjukkan hasil yang memuaskan, sama, atau sedikit diatas karbamazepin, hanya saja okskarbasepin mempunyai efek samping yang minimal.

Lamotrigin merupakan anti konvulsan baru untuk stabilisasi membran melalui VSCC, merubah atau mengurangi pelepasan glutamat maupun aspartat dari neuron presinaptik, meningkatkan konsentrasi GABA di otak. Khusus untuk nyeri neuropati penderita HIV, digunakan lamotrigin sampai dosis 300 mg perhari. Hasilnya, efektivitas lamotrigin lebih baik dari plasebo, tetapi 11 dari 20 penderita dilakukan penghentian obat karena efek samping. Efek samping utama lamotrigin adalah skin rash, terutama bila dosisditingkatkan dengan cepat.

Gabapentin, akhir-akhir ini penggunaan gabapentin untuk nyeri neuropati cukup populer mengingat efek yang cukup baik dengan efek samping minimal. Khusus mengenaigabapentin, telah banyak publikasi mengenai obat ini diantaranya untuk nyeri neuropati diabetika, nyeri pasca herpes, nyeri neuropati sehubungan dengan infeksi HIV, nyeri neuropati sehubungan dengan kanker dan nyeri neuropati deafferentasi. Gabapentin cukup efektif dalam mengurangi intensitas nyeri pada nyeri neuropati yang disebabkan oleh neuropati diabetik, neuralgia pasca herpes, sklerosis multipel dan lainnya. Dalochio, Nicholson mengatakan bahwa gabapentin dapat digunakan sebagai terapi berbagai jenis neuropati sesuai denngan kemampuan gabapentin yang dapat masuk kedalam sel untuk berinteraksi dengan reseptor yang merupakan subunit dari Ca2+- channel.

4. Antiarimia (mexilletin)5. Topikal : capsaicin,fluphenazine, transcutaneous electrical nerve stimulation

XI. PencegahanPencegahan neuropati diabetes dan komplikasi lainnya tidak terlepas dari pengendalian

(pengontrolan) penyakit secara umum mencakup :· pengendalian kadar gula darah· status gizi· tekanan darah· kadar kolesterol· pola hidup sehat.

XII. Komplikasi dan PrognosisSampai saat ini berbagai komplikasi kronik diabetes melitus masih merupakan masalah

karena dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas bagi penderita. Pengalaman klinik membuktikan bahwa pencegahan dan penemuan secara dini komplikasi kronik jauh lebih bermanfaat dari pada pengobatannya

Angka derajat keparahan neuropati diabetik bervariasi sesuai dengan usia, lama menderita diabetes melitus,kendali glikemik, juga fluktuasi kadar glukosa darah sejak diketahui diabetes melitus.

DAFTAR PUSTAKA

1. Aliah A : Neuropati Diabetik, didalam komplikasi kronik diabetes melitus,Simposium Diabetes Melitus, editor: Adam JMF, Sanusi H, Amiruddin AR, Lab. Ilmu Penyakit Dalam FK-UNHAS dan PERKENI Cab.Makassar, Juli 1986, hal. 87-96.2. Aliah A : Garis-garis besar neuropati perifer dan masalahnya, didalam Kumpulan Makalah Simposium Penatalaksanaan Neuropati Masa Kini, PERDOSI Cab Ujungpandang dan Bag. Ilmu Penyakit Saraf FK-UNHAS, Makassar, Desember 1993, hal 1-16.3. Asbury AK : Diabetic neuropathies, disease of the peripheral nervous system, In Horrison's principles of internal medicine 2, 11nd ed, edit by: Braunwald E,Isselbacher KJ, Petersdorf RG et al, McGraw-Hill Book Company, Toronto, 1987, 2058-2069.4. Foster DW : Diabetic neuropathy, Diabetes mellitus, In: Horrison's principles of internal medicine 2, 11nd ed, edit by: Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG et al, Mc Graw-Hill Book Company, Toronto, 1987, 1792-1793.5. Gilroy J : Diabetic neuropathy, Toxic and metabolic disorders, In: Basic neurology 2nd, edit by: Gilroy J, Pergamon Press, Toronto,1992, 296-328.6. Harati Y : Frequently asked questions about diabetic peripheral neuropathies, In: Neurologic clinics;peripheral neuropathy, new concepts and treatments, vol 10;3, edit by: Dyck PJ, WB-Saunders Company, Tokyo, 1992,783-807.7. Harati Y : Diabetes and the Nervous System, In: Endocrinology and metabolism clinics of North America, Chroni complications of diabetes, vol 25;2, edit by:Brownlee M, King GL,WB-Saunders Company, Tokyo,1996, 325-359.8. Hardi, Haryanto, Darmono, et al : Komplkasi kronik diabetes melitus di RS Dr. Kariadi Semarang Jan.1984-Des.1986, Lab/UPF Ilmu Penyakit Dalam FK-UNDIP/RS Dr.Kariadi, Di dalam: Naskah Lengkap KOPAPDI VII, Jilid I, editor: Jota S dkk, Ujungpandang 1987, 297-305.9. Harry A, Aliah A, Abadi D : Pemeriksaan Elektroneurofisiologi pada neuropati, Di dalam: Kumpulan Makalah Simposium Penatalaksanaan Neuropati Masa Kini, PERDOSSI Cab.Makassar Bagian Ilmu Penyakit Saraf FK-UNHAS, Makassar, Desember 1993, 25-35.10. W.Sudoyo Aru, Setiyohadi Bambang, Alwi Idrus, K Simadibrata Marcellus, Setiati Siti. 2007 Buku Ajar: Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke-4, Jilid III.Jakarta : Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Indonesia.Hal : 1902-1904