Tentir Biokim Metabolik Endokrin.

A. PORFIRINPorfirin merupakan suatu senyawa organik yang banyak terdapat di alam. Dikenal sebagai pigmen dalam sel darah merah. Porfirin merupakan senyawa aromatik heterosiklik makrosiklik yang tersusun oleh 4 cincin pirol dan dihubungkan oleh 4 metin interpirol. Jembatan metin sendiri akan menghasilkan senyawa makrosiklik porfirin dengan ikatan rangkap yang terkonjugasi. Di alam semesta yang indah ini , metaloporfirin terkonjugasi dengan protein senyawa senyawa antara lain : Hemoglobin (Hb) : merupakan porfirin besi yang terikat pada protein globin yang berfungsi mengangkut O2 ke darah . Mioglobin : Berfungsi untuk mengangkut O2 dijaringan otot ( Pigmen pernafasan) Sitokrom : Berfungsi untuk memindahkan electron pada proses redoks Katalase : Enzim yang merubah 2H2O2 menjadi 2H2O2 Triptofan pirolase : Mengkatalisa oksidasi triptofan menjadi formil.Fungsi Porfirin Di dalam tubuh manusia , porfirin berfungsi untuk :a) Membentuk senyawa sebagai pengangkutan O2b) Membentuk senyawa sebagai pengangkutan electronc) Membentuk senyawa sebagai enzim enzim tertentu.

Lanjut ke biosinstesis porfirin dan heme. ( Dibaca pelan pelan , diresapi dengan penuh hasrat )Biosintesis heme dapat terjadi pada sebagian besar jaringan kecuali eritrosit dewasa yang tidak mempunyai mitokondria. Sekitar 85% sintesis heme terjadi pada sel-sel prekursor eritoid (retikulosit) di sumsum tulang dan sisanya terjadi di sel hepar. Sintesa heme dalam hepar akan membentuk sitokrom P450. Sedangkan sintesa heme dalam retikulosit membentuk haemoglobin (Hb). Biosintesis heme dapat dibagi menjadi 2 tahap, yaitu: (1) Sintesis porfirin dan(2) Sintesis heme.

1) Biosintesis heme dimulai di mitokondria melalui reaksi kondensasi antara suksinil-KoA (yang berasal dari siklus asam sitrat) dan asam amino glisin. Reaksi ini memerlukan piridoksal fosfat untuk mengaktivasi glisin, kemudian piridoksal bereaksi dengan glisin membentuk basa Shiff, di mana karbon alfa glisin dapat bergabung dengan karbon karbosil suksinat membentuk -amino--ketoadipat yang dengan cepat mengalami dekarboksilasi membentuk -amino levulenat (ALA/AmLev). Rangkaian reaksi ini dikatalisis oleh AmLev sintase yang merupakan enzim pengendali laju reaksi pada biosintesis porfirin.

2) AmLev yang terbentuk kemudian keluar ke sitosol. Di sitosol dua molekul AmLev dengan perantaraan enzim AmLev dehidratase/dehidrase membentuk porfobilinogen yang merupakan prazat pertama pirol. AmLev dehidratase merupakan enzim yang mengandung seng dan sensitif terhadap inhibisi oleh timbale (Pb)

3) Empat porfobilinogen selanjutnya mengadakan kondensasi membentuk tetrapirol linier yaitu hidroksi-metil-bilana yang dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen I sintase / porfobilinogen deaminase. Hidroksi metil bilana selanjutnya mengalami siklisasi spontan membentuk uroporfirinogen I yang simetris atau diubah menjadi uroporfirinogen III yang asimetris dan membutuhkan enzim tambahan yaitu uroporfirinogen III kosintase. Pada kondisi normal hampir selalu terbentuk uroporfirinogen III.

4) Uroporfirinogen III selanjutnya mengalami dekarboksilasi, semua gugus asetatnya (A) dirubah menjadi gugus metil (M), membentuk koproporfirinogen III. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen dekarboksilase. Enzim ini juga mampu mengubah uroporfirinogen I menjadi koproporfirinogen I.

5) Selanjutnya, koproporfirinogen III masuk ke dalam mitokondria serta mengalami dekarboksilasi dan oksidasi, gugus propionat (P) pada cincin I dan II berubah menjadi vinil (V). Reaksi ini dikatalisis oleh koproporfirinogen oksidase dan membentuk protoporfirinogen IX. Enzim tersebut hanya bisa bekerja pada koproporfirinogen III, sehingga protoporfirinogen I umumnya tidak terbentuk. Protoporfirinogen IX selanjutnya mengalami oksidasi oleh enzim protoporfirinogen oksidase membentuk protoporfirin IX. Protoporfirin IX yang dihasilkan akan mengalami proses penyatuan dengan Fe2+ melalui suatu reaksi yang dikatalisis oleh heme sintase/ferokelatase membentuk HEME.* tarik nafas dalam-dalam lalu hembuskan..B. KELAINAN SINTESA PORFIRIN HEMEKelainan sintesa porfirin yang paling dikenal adalah porfiria. Porfiria adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh abnormalitas jalur biosentesis heme dan mengakibatkan penumpukan dan peningkatan porfirin di jaringan atau di dalam urine. Penyakit ini dapat bersifat genetik atau didapat. Porfiria dikelompokkan menjadi dua golongan besar yaitu : a. porforia yang herediter (faktor keturunan)1. Porfiria eritropoetik 2. Porfiria hepatik 3. Protoporfiria (gabungan)b. porfiria yang didapat (acquired)

a. Porfiria eritropoetik, Merupakan kelainan kongenital. terjadi karena ketidakseimbangan enzim kompleks uroporfirinogen sintase dan cosintase. Pada jenis porfiria ini dibentuk uroporfirinogen I, yang tidak diperlukan dalam jumlah besar. Porfiria ini juga terjadi penumpukan uroporfirin I, koproporfirin I dan derivat simetris lainnya. Penyakit ini diturunkan secara otosomal resesif dan memunculkan fenomena berupa eritrosit yang berumur pendek, urine pasien merah kecoklatan karena ekskresi uroporfirin I dalam jumlah besar, gigi yang berfluoresensi merah karena deposisi porfirin dan kulit.

Porfiria hepatik dibagi menjadi beberapa jenis antara lain : a) Intermitten acute porfiria ( IAP ) b) Koproporfiria herediter c) Porfiria variegata d) Porfiria cutanea tarda e) Porfiria toksik .

Intermitten acute porfiria (IAP) Diturunkan secara otosomal dominan, terjadi karena defisiensi partial enzim uroporfirinogen I sintase akibatnya terjadi peningkatan enzim Amlev sintetase. Gejala klinis : nyeri perut, muntah, kelainan cardiovaskuler, gangguan neuropsikiatri. Pada penyakit ini dijumpai ekskresi porfobilinogen dan amlev yang meningkat menyebabkan urine berwarna gelap. Koproporfiria herediter Diiturunkan secara autosomal dominan, terjadi karena defisiensi enzim koproporfirinogen oksidase, oleh karenanya terjadi penumpukan koproporfirinogen dan uroporfirinogen. Gejala klinik : gangguan fotosensitifitas ringan. Terdapat peningkatan ekskresi koproporfirinogen dan menyebabkan urine berwarna merah. Terapi : infuse hematin. Porfiria variegata Diturunkan secara otosomal dominan, terjadi karena defisiensi enzim protoporfirinogen oksidase dan ferokelatase, sehingga terjadi hambatan parsial perubahan koproporfirinogen menjadi heme. Gejala : fotosensitivitas pada kulit. Pada urine dan feces didapatkan peningkatan ekskresi hampir seluruh zat-zat antara sintesa heme. Porfiria cutanea tarda Diturunkan secara otosomal dominan (tetapi baru muncul jika ada kerusakan hati), terjadi karena defisiensi enzim uroporfirinogen dekarboksilase. Terdapat peningkatan ekskresi uroporfirin yang bila terpapar cahaya menyebabkan urine berwarna merah. Porfiria ini paling sering dijumpai dibanding yang lainnya . gejala yang muncul : fotosensitivitas pada kulit. Porfiria toksik atau akuisita Disebabkan oleh obat atau zat toksik seperti griseofulvin, barbiturat, heksachlorobenzene, Pb dan sebagainya. Zat toksik tersebut menghambat beberapa enzim sintesa heme : amlev dehidrase, uroporfirin sintetase dan ferokelatase.

* dianjurkan untuk beristirahat sejenakC. KATABOLISME HEME MENGHASILKAN BILIRUBINDalam keadaan fisiologis, masa hidup erytrosit manusia sekitar 120 hari, eritrosit mengalami lisis 1-2108 setiap jamnya pada seorang dewasa dengan berat badan 70 kg, dimana diperhitungkan haemoglobin yang turut lisis sekitar 6 gr per hari. Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan dari sirkulasi dan dihancurkan oleh limpa. Apoprotein dari hemoglobin dihidrolisis menjadi komponen asam-asam aminonya. Katabolisme heme dari semua protein heme dilaksanakan di fraksi mikrosom sel oleh suatu sistem enzim komplek yang disebut heme oksigenase. Pada saat heme yang berasal dari protein heme mencapai sistem oksigenase, besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk feri (Fe3+) (yang membentuk hemin). Sistem heme oksigenase adalah sistem yang dapat di induksi oleh substrat. Besi feri dengan penambahan oksigen akan dirubah menjadi fero(Fe2+). Fero kembali dioksidasi menjadi bentuk feri (Fe3+). Dengan beberapa kali reaksi oksidasi reduksi, terjadi pengeluaran besi feri dan karbon monoksida untuk menghasilkan biliverdin. Biliverdin, suatu pigmen berwarna hijau akan direduksi oleh enzim biliverdin reduktase yang menggunakan NADPH sehingga rantai metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III IV dan membentuk pigmen berwarna kuning yaitu bilirubin. Diperkirakan bahwa satu gram hemoglobin menghasilkan 35 mg bilirubin. Pembentukan bilirubin harian pada orang dewasa adalah sekitar 250-350 mg yang terutama berasal dari hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh dari eritropoiesis inefektif dan berbagai protein heme lain, misalnya sitokrom P450.

Metabolisme bilirubin selanjutnya, berlangsung terutama dihati. Metabolism ini dapt dibagi menjadi tiga proses, yaitu :1. Penyerapan bilirubin oleh sel parenkim hati2. Konjugasi bilirubin dengan glukuronat di retikulum endoplasma3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empeduSifat kimiawi bilirubin sukar larut dalam air. Agar bisa larut, bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh albumin ke hepar Bilirubin yang sampai dihati akan dilepas dari albumin dan diambil pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin. Sistem transport difasilitasi ini mempunyai kapasitas yang sangat besar tetapi penggambilan bilirubin akan tergantung pada kelancaran proses yang akan dilewati bilirubin berikutnya. Setelah masuk ke dalam hepatosit, bilirubin berikatan dengan protein sitosol tertentu yang membantu senyawa ini tetap larut sebelum dikonjugasi. Ligandin (anggota famili glutation S-transferase) dan protein Y adalah protein-protein yang mencegah aliran balik bilirubin kedalam aliran darah.

D. KONJUGASI BILIRUBIN dengan ASAM GLUKORONAT TERJADI DI RETICULO ENDOTHELIAL SYSTEM (HATI)Bilirubin bersifat non polar dan akan menetap disel (misalnya terikat pada lipid) jika tidak diubah menjadi bentuk larut air (polar). Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut yang mudah disekresikan ke dalam kandung empedu. Proses perubahan tersebut melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan dengan bilirubin, proses ini dikatalisis oleh enzim glukoronosiltransferase, proses ini disebut konjugasi. Konjugasi bilirubin dikatalisis oleh suatu glukuronosiltranferase yang spesifik. Enzim ini terletak di retikulum endoplasma, menggunakan UDP asam glukuronat sebagai donor glukuronosil, dan disebut sebagai bilirubin UGT. Aktifitas bilirubin UGT dapat diinduksi oleh sejumlah obat yang bermanfaat secara klinis, misalnya fenobarbital. Hati mengandung sedikitnya dua isoform enzim glukoronil transferase yang terutama terdapat pada retikulum endoplasma. Reaksi konjugasi ini berlangsung dua tahap, Tahap pertama akan membentuk bilirubin monoglukoronida sebagai senyawa antara yang kemudian (tahap kedua) dikonversi menjadi bilirubin diglukoronida yang bersifat larut.

Sekresi bilirubin terkonjugasi kedalam empedu terjadi oleh suatu mekanisme transpor aktif, yang menetukan laju keseluruhan proses metabolisme bilirubin dihati. Dalam keadaan fisiologis, seluruh bilirubin yang diekskresikan ke kandung empedu berada dalam bentuk terkonjugasi. Protein yang berperan adalah MRP-2 (multidrug resistancelike protein) / multispesific oganic anion transporter (MOAT). Protein ini terletak di membran plasma kanilukulus empedu dan menangani sejumlah anion organik. Protein ini merupakan anggota famili transporter ATP binding cassette (ABC). Transpor bilirubin terkonjugasi di hati ke dalam empedu dapat diinduksi oleh obat-obatan yang juga mampu menginduksi konjugasi bilirubin. Jadi, sistem konjugasi dan ekskresi untuk bilirubin bertindak seperti satuan unit fungsional terpadu.E. GANGGUAN KATABOLISME HEME (HIPERBILIRUBINEMIA).Hiperbilirubinemia adalah keadaan dimana konsentrasi bilirubin darah melebihi 1 mg/dl. Pada konsentrasi lebih dari 2 mg/dl, hiperbilirubinemia akan menyebabkan gejala ikterik / jaundice. Ikterik / jaundice adalah keadaan dimana jaringan terutama kulit dan sklera mata menjadi kuning akibat deposisi bilirubin yang berdiffusi dari konsentrasinya yang tinggi didalam darah. Hiperbilirubinemia dikelompokkan dalam dua bentuk berdasarkan penyebabnya yaitu :1) hiperbilirubinemia retensi yang disebabkan oleh produksi yang berlebihan, dan2) hiperbilirubinemia regurgitasi yang disebabkan refluks bilirubin kedalam darah karena adanya obstruksi bilier.

KLINIS UROBILINOGEN BILIRUBIN

URINE mg/hari FESES mg/hari URINEPLASMAmg/hari

indirect direct

NORMAL 0-4 40-280 (-) 0,2-0,7 0,1-0,4

HEPATITIS (+)

HEMOLITIK (-)

OBSTRUKSI (-) (-) (+)