4.2 Remodelling Tulang

Perkembangan Tulang

Osifikasi intramembranosa Terjadi secara langsung dalam jaringan mesenkim janin dan melibatkan proses penggantian membran

yang sudah ada.

o Pada tempat tulang akan terbentuk. Kelompok se akan terbentuk menjadi osteoblas dan membentuk pusat osifikasi

o Osteblas mensekresi matriks organic yang diebut osteosit o Osteoblas yang berubah menjadi osteosit , yang kemudian teisoasi daam lacuna o Pulau-palu pertumbuhan tulang menyatu dan membentuk percabangan untuk membuat trabekula

Osifikasi endokondrial Terjadi melalui penggantian model kartilago

o Rangka embrinik dari tulang kartilago hialin yang terbungkus perikondrium o Pusat osifikasi primer pada diafisis o Sel kartilago jumlahnya meningkat dan ukuran membesar o Matriks kartilago berkalsifikasi mealui proses pengendapan kalsium fosfat o Perikndrium menjadi periosteum. Lapisan osteogenik bagian dalam membentuk kolar tulang o Kondrosit berdegenerasi untuk mempertahankan kemampuan mempertahankan metrics o Kuncup periostel mengandung pembuluh darah dan steoblas o Jika kuncup mencapai pusat steoblas meetakan zat tulang pada spikula kartiago terkasifikasidan

memakai spikula sebagai kerangka kerja pertumbuhan tulang menyebar ke arah epifisis

o Seteah lahir pusat osifikasi sekundr tumbuh dalam kartilago epifisis Perbaikan Fraktur

Se dan metrics tidak mampu memperbaiki diri sendiri secara langsung tanpa bantuan dari jaringan yang

berhubungan

Jika tulang mengaami fraktur reaksi pertama pembentukan hematoma. Pembuluh darah pada area cedera mengalami hemoragi dan pembekuan.

Hematoma diinvasi dengan meregenerasi pembuluh darah, osteblas dan osteoklas. Pembelahan sel dari perosteum dan endosteum mengisi dan mengelilingi fraktur membentuk kalus

eksterna dan internal kartilago hialin.

Fraktur kemudian diperbaiki melalui proses osifikasi endokonrial dan intra membranosa. Kalus tulang terbentuk dan mengaami regenerasi dan diganti dengan tulang lamella kompak,dengan

demikian tulang sembuh dan kembali ke lokasi semula.

4.2. PROSES PENULANGAN (OSIFIKASI)

Proses osifikasi primer / osifikasi membranosa / osifikasi langsung Untuk membentuk tulang pipih Berlangsung di dalam membran mesenkimal

Proses osifikasi sekunder / osifikasi intrakartilagenous / osifikasi enkondral / osifikasi tak langsung

Terjadi pada pembentukan tulang panjang. Menurut lokasinya dibagi menjadi:

Sel osteoblas menghasilkan

matrik terkurung dalam

matriksnya osteosit

Sel-sel mesenkim

menjadi sel-sel

osteoblas

Membran mesenkimal

menjadi sangat vaskuler

Terbentuklah jaringan

tulang muda yang

berbentuk trabekula

Osteosit terletak dalam

lakuna

Sel osteoblas menghasilkan

enzim alkaline fosfat ase

pengapuran bahan dasar

o Pada Diafisis o Pada Epifisis

a) Proses osifikasi pada daerah diafisis

b) Proses osifikasi pada daerah epifisis Tidak terbentuk periostal bone colar Proses berjalan secara radier

Pada daerah epiphyseal disc terdapat jaringan tulang rawan yang terbagi-bagi dalam zona-zona:

Apabila proses pertumbuhan memanjang dari tulang suda berhenti maka epiphyseal disc

menjadi jar tulang semuanya menjadi epiphyseal line metaphyse.

4.3 REMODELLING TULANG

Selama pertumbuhan memanjang Tulang, maka daerah metafisis mengalama

Remodelling (pembentukan) dan pada saat yang bersamaan epifisis menjauhi batang tulang secara progresif. Remodelling tulang terjadi sebagai hasil proses antara deposisi dan resorbsi

osteoblastil tulang secara bersamaan.

Proses Remodelling tulang berlangsung sepanjang hidup, dimana pada anak-anak

dalam masa pertumbuhan terjadi keseimbangan (balance) yang positif sedangkan pada orang

dewasa terjadi keseimbangan negatif.

Remodelling juga terjadi setelah penyembuhan suatu fraktur. Secara spontan kecuali

bila terdapat kelainan rotasi.

Proses ini diprakarsai oleh perikondrium osifikasi

peroikondral osifikasi primer (terbentuk sel-sel

kondrogenik kondroblast)

Terbentuklah periostal

bone colar

Osifikasi sekunder

Masuk periostal bud (pembuluh

darah & osteoblas) terjadi

pembentukan tulang terjadi

reabsorsi ruang sumsum

sekunder

Kondrosit hipertropi enzim alkali

pospatase matriks tulang rawan

mengalami pengapuran kondrosit

kekurangan nurisi tulang rawan hialin

hancur ruang sumsum primer

1. Zona istirahat tulang rawan hialin belum aktif

2. Zona proliferasi zona aktif, kondrosit membelah diri

3. Zona maturasi kondrosit gemuk-gemuk, kaya glikogen,

menghasilkan enzim alkaline fosfatase

4. Zona kalsifikasi diendapkan bahan kapur dalam matriks

5. Zona retrogresi kondrosit mati, dan pecah ruang sumsum primer

6. Zona osifikasi osteoblas memasuki ruang sumsum primer

7. Zona resorbsi jaringan tulang muda terbentuk bagiantengahnya

direabsorbsi ruang sumsum sekunder

Akondroplasia

Definisi

Akondroplasia adalah kelainan bawaan yang diturunkan secara autosomonal dimana anggota gerak

penderita lebih pendek dari normal dan tulang belakang biasanya tidak terkena sehingga terlihat gambaran

cebol yang khas pada penderita. Prevalensinya 1:15.000 kelahiran.

Etiologi

Autosomonal disorder 80% kasus terjadi dari

mutasi gen FGFR3 yang menyebabkan efek

menghambat pada osifikasi endokondral

khususnya pada zona proliferasi kondrosit.

Clinical assestment

secara fisik sudah namapak , dimana tinggi tidak lebihd ari 1,3 m , intelegensi tidak

terganggu,kepala relatif besar ,dahi menonjol

dan short limb

lab : pada pemeriksaan DNA analisis khusnya pada gen FGFR3

Radiografi

MRI

USG Terapi

pengawasan pertumbuhan pasien meliputi berat , tinggi ,lingkar kepala pada bulan

pertama

awasi perkembangan dari motoriknya , kemampuan sosial dan adaptasi

uji neurologi jika diperlukan

terapi menggunakan GH untuk membantu perkembanagn garis pertumbuahn , tetapi hal

ini masih perlu diteliti lagi karena masih

diragukan efek abnormal lainnya.

Different Diagnosis

kretinisme

hipochondroplasia Komplikasi

spinal stenosis

otitis media

kifosis

simptomatic hedrocefalus Prognosis

Masing-masing individu punya intelegensi yang

normal dan bisa hidup normal.

7

Osteogenesis Imperfekta

Definisi

Osteogenesis imperfekta atau brittle bone disease adalah suatu kelainan jaringan ikat dan tulang

yang bersifat herediter yang ditandai dengan pembentukan abnormal kolagen tipe 1 (terdapat di berbagai

jaringan termasuk tulang, kulit, sendi, mata, telinga).

Epidemiologi

Kelainan ini diturunkan secara autosomal dominan. Kejadian OI diperkirakan 1 per 20.000-60.000

kelahiran hidup.

Klasifikasi

Berdasarkan klinis,genetik dan biokimia,OI dapat dibagi dalam 4 tipe,yaitu:

Tipe l (Autosomal Dominant) Tipe ll (new dominant mutations) Tipe lll (some genes mutations, some recessive) Tipe IV (Autosomal recessive) Etiologi

Hampir 90% bentuk klinis (tipe) OI disebabkan oleh kelainan struktural atau produksi dari

prokolagen tipe I (COL1A1 dan COL1A2), komponen protein utama matriks ekstraselular tulang dan kulit.

Sekitar 10% kasus klinis yang tak jelas, tidak didapat kelainan biokimia dan molekul prokolagen. Tidak

diketahui dengan jelas apakah kasus ini dikarenakan deteksi yang terbatas atau karena kelainan genetik yang

heterogen.

Faktor Yang Mempengaruhi : osteogenesis imperfekta merupakan kelainan yang diturunkan secara

resesif dimana factor-faktor pascanatal seperti trauma, mempunyai peran yang dominan

Patogenesis

Prokolagen tipe I adalah struktur protein utama yang menyusun matriks tulang dan jaringan fibrous

lainnya, seperti kapsul organ, fasia, kornea, sklera, tendon, selaput otak dan dermis. Secara struktural,

molekul prokolagen tipe I berbentuk triple helix, terdiri dari 2 rantai pro1(I) (disebut COL1A1, dikode pada kromosom 17) dan 1 rantai pro2(I) (disebut COL1A2, dikode pada kromosom 7). Masing-masing rantai triple helix itu dibentuk oleh rangkaian 388 asam amino Gly-X-Y yang berulang. Prolin sering berada

di posisi X, sedangkan hidroksiprolin atau hidroksilisin sering berada di posisi Y. Glisin (Gly) merupakan

asam amino terkecil yang mempunyai struktur cukup padat dan berperan penting sebagai poros dari helix

sehingga bila terjadi mutasi akan sangat mengganggu struktur dan produksi helix. Prokolagen yang abnormal

akan membentuk cetakan yang tak normal sehingga matriks pelekat tulang pun tak normal dan tersusun tak

beraturan.

Beberapa protein bukan kolagen dari matriks tulang juga berkurang. Hal ini menyebabkan adanya

penurunan pembentukan tulang, osteopenia, dan terjadi kerapuhan sehingga meningkatkan angka kepatahan

(fraktur). Lebih dari 200 mutasi yang berbeda mempengaruhi sintesis atau struktur prokolagen tipe I

ditemukan pada penderita OI. Jika mutasi tersebut menurunkan produksi/ sintesis prokolagen tipe I, maka

terjadi OI fenotip ringan (osteogenesis imperfecta tipe I), namun jika mutasi menyebabkan gangguan

struktur prokolagen tipe I maka akan terjadi OI fenotip yang lebih berat (tipe II, III, dan IV). Kelainan

struktur itu pada dasarnya terbagi menjadi dua macam, yaitu 85% karena point mutation akibat glisin

digantikan oleh asam amino lain dan sisanya karena kelainan single exon splicing.Masing-masing rantai

kolagen sebagai triple helix prokolagen, disekresikan ke ruang ekstraseluler. Domain amino- dan carboxyl-

terminal dipecah di ruang ekstraseluler, mengalami maturitas, kemudian dirangkai, di tulang akan

mengalami mineralisasi.

Manifestasi klinis

Tipe I (Ringan) Bentuk OI paling ringan dan paling sering ditemukan, bahkan sering ditemukan dalam suatu

pedigree keluarga yang besar. Diturunkan secara autosomal dominan dan disebabkan oleh menurunnya

produksi/ sintesis prokolagen tipe I (functional null alleles). Kebanyakan penderita tipe I:

o mempunyai sklera berwarna biru, o fraktur berulang pada masa anak-anak tapi tidak sering Fraktur terjadi karena trauma ringan

sedang dan menurun setelah pubertas. Terdapat dua subtipe yaitu subtipe A bila tidak disertai

dentinogenesis imperfecta dan subtipe B bila disertai dentinogenesis imperfecta.

o ketulian (30-60% pada usia 20-30 tahun). o mudah memar, o kelemahan sendi dan otot, o kifoskoliosis, o dan perawakan pendek ringan dibanding anggota keluarga lainnya.

Tipe II (Sangat berat/ perinatal lethal) Penderita sering lahir mati atau meninggal pada tahun pertama kehidupan dengan berat lahir dan

panjang badan kecil untuk masa kehamilan. Kematian terutama disebabkan karena distres pernafasan,

juga karena malformasi atau perdarahan sistem saraf pusat. Terjadi karena mutasi baru yang diturunkan

secara autosomal dominan (jarang resesif) akibat penggantian posisi glisin pada triple helix prokolagen

tipe I dengan asam amino lain. Pada penderita tipe II ini:

o Tulang rangka dan jaringan ikat lainnya sangat rapuh. o Terdapat fraktur multipel tulang panjang intrauterin yang terlihat sebagai crumpled appearance pada

radiografi.

o Tulang tengkorak tampak lebih besar dibanding ukuran tubuh dengan pembesaran fontanela anterior dan posterior.

o Fraktur multipel tulang iga membentuk gambaran manik-manik (beaded appearance), thoraks yang sempit ikut berperan dalam terjadinya distres pernafasan.

o Penderita mungkin mempunyai hidung yang kecil dan/ mikrognatia. o Sklera berwarna biru gelap-keabuan.

Tipe III (Berat/Progresif) Merupakan tipe dengan manifestasi klinis paling berat namun tidak mematikan yang

menghasilkan gangguan fisik signifikan:

o berupa sendi yang sangat lentur, o kelemahan otot, o nyeri tulang kronis berulang, o dan deformitas tengkorak. o Berat badan dan panjang lahir sering rendah. o Fraktur sering terjadi dalam uterus. o Setelah lahir, fraktur sering terjadi tanpa sebab dan sembuh dengan deformitas. o Kebanyakan penderita mengalami perawakan pendek.

o Bentuk wajah relatif triangular dan makrosefali. o Sklera bervariasi dari putih hingga biru. o Sering dijumpai dentinogenesis imperfecta (80% pada anak usia < 10 tahun). o Disorganisasi matriks tulang menyebabkan gambaran popcorn pada metafisis, dilihat dari gambaran

radiologi.

Tipe IV (Tak terdefinisi/ Moderately severe) Terjadi karena point mutation atau delesi kecil pada prokolagen tipe I yaitu pada rantai COL1A2,

kadang pada COL1A1. Merupakan tipe OI yang paling heterogen karena memasukkan temuan-temuan

pada penderita yang tidak tergolong dalam 3 tipe sebelumnya, yaitu:

o Fraktur dapat terjadi dalam uterus dengan tulang panjang bawah bengkok yang tampak sejak lahir. o Sering terjadi fraktur berulang, o kebanyakan penderita mempunyai tulang yang bengkok walau tidak sering mengalami fraktur.

Frekuensi fraktur berkurang setelah masa pubertas. Penderita tipe ini memerlukan intervensi

ortopedik dan rehabilitasi tetapi biasanya mereka dapat melakukan ambulasi sehari-hari.

o Penderita mengalami perawakan pendek moderate. o Warna sklera biasanya putih. o Dapat dijumpai dentinogenesis imperfecta, sehingga beberapa penulis membedakan tipe ini menjadi

2 subtipe yaitu subtipe A bila tidak disertai dentinogenesis imperfecta dan subtipe B bila disertai

dentinogenesis imperfecta.

o Gambaran radiologi dapat menunjukkan osteoporotik dan kompresi vertebraAdanya penelitian mikroskopik terhadap tulang penderita OI membawa penemuan tipe-tipe baru OI. Para peneliti

menemukan beberapa penderita yang secara klinis termasuk tipe IV mempunyai pola yang berbeda

pada tulangnya. Mereka menamakan sebagai OI tipe V dan tipe VI. Penyebab mutasi pada kedua tipe

ini belum dapat diidentifikasi, namun diketahui penderita kedua tipe ini tidak mengalami mutasi pada

gen prokolagen tipe I. Pada tahun 2006 ditemukan 2 tipe baru OI yang diturunkan secara resesif.

Kedua tipe ini disebabkan oleh kelainan gen yang mempengaruhi pembentukan kolagen tapi bukan

mutasi kolagen secara primer.

Pemeriksaan

Fisik : o Sklera biru o Kelainan pada gigi (gigi transparan) o Mudah terjadi fraktur

Penunjang : o Laboratorium biokimia dan molekular

Analisa sintesa kolagen didapat melalui kultur fibroblas dari biopsi kulit, terutama untuk

mendeteksi osteogenesis imperfecta tipe I,III dan IV. Analisa mutasi DNA prenatal dilakukan pada

kehamilan dengan resiko OI, melalui kultur villus korion. Pemeriksaan kombinasi antara analisa

DNA dan biopsi kolagen akan mendeteksi hampir 90% dari semua tipe mutasi gen pengkode

prokolagen tipe I.

o Pencitraan - Radiografi tulang skeletal setelah lahir (bone survey)

Bentuk ringan (tipe I) tampak korteks tulang panjang yang menipis, tidak tampak deformitas tulang panjang. Bisa menunjukkan gambaran Wormian (Wormian bones) pada

cranium.

Bentuk sangat berat (tipe II) tampak gambaran manik-manik (beaded appearance) pada tulang iga, tulang melebar, fraktur multipel dengan deformitas tulang panjang.

Bentuk sedang dan berat (tipe III dan IV) tampak metafisis kistik atau gambaran popcorn pada kartilago, tulang dapat normal atau melebar pada awalnya kemudian menipis, dapat

ditemukan fraktur yang menyebabkan deformitas tulang panjang, sering disertai fraktur

vertebra.

- Densitas mineral tulang (bone densitometry) diukur dengan Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) yang menghasilkan nilai rendah pada penderita.

- Ultrasonografi prenatal pada minggu 15-18 kehamilan untuk mendeteksi kelainan panjang tulang anggota badan.

Yang tampak dapat berupa gambaran normal (tipe ringan) sampai dengan

gambaran isi intrakranial yang sangat jelas karena berkurangnya mineralisasi tulang kalvaria atau

kompresi kalvaria. Selain itu dapat juga ditemukan tulang panjang yang bengkok, panjang tulang

berkurang (terutama tulang femur), dan fraktur iga multipel. USG prenatal ini terutama untuk

mendeteksi OI tipe II.

Diagnosis Banding

Perlakuan salah dan penelantaran pada anak (child abuse & neglect) Pada OI tipe ringan paling sulit dibedakan dengan kasus penelantaran anak. Usia fraktur tulang

yang berbeda-beda pada neonatus dan anak harus dicurigai karena kasus penelantaran anak. Selain itu

pada penelantaran anak juga terdapat manifestasi klinis non skeletal, misalnya perdarahan retina,

hematoma organ visera, perdarahan intrakranial, pankreatitis dan trauma limpa. Tipe fraktur pada

penelantaran anak biasanya adalah fraktur sudut metafiseal yang jarang ditemukan pada OI. Densitas

mineral tulang pada penelantaran anak juga normal, sedangkan pada OI rendah.

Osteoporosis juvenil idiopati (OJI) Keadaan ini ditemukan pada anak yang lebih tua, terutama antara 811 tahun, yang mengalami

fraktur dan tanda osteoporosis tanpa didasari penyakit lainnya. Gejala biasanya nyeri tulang belakang,

paha, kaki, dan kesulitan berjalan. Fraktur khasnya berupa fraktur metafiseal, meski dapat juga terjadi

pada tulang panjang. Sering terjadi fraktur vertebra yang menyebabkan deformitas dan perawakan

pendek ringan. Tulang tengkorak dan wajah normal. OJI akan membaik spontan dalam 3-5 tahun, namun

deformitas vertebra dan gangguan fungsi dapat menetap. Jika didapat riwayat keluarga dengan keluhan

yang sama maka harus dipikirkan suatu OI tipe ringan.

Achondroplasia Merupakan penyakit yang diturunkan secara autosomal dominan akibat mutasi pada gen FGFR3.

Gen ini bertanggung jawab pada pembentukan protein yang berperan dalam pertumbuhan,

perkembangan dan pemeliharaan tulang (osifikasi) dan jaringan otak. Klinis didapat sejak lahir berupa

perawakan pendek, termasuk tulang belakang, lengan dan tungkai terutama lengan dan tungkai atas,

pergerakan siku terbatas, makrosefali dengan dahi yang menonjol. Kejadian fraktur berulang tak pernah

terjadi.

Riketsia Merupakan gangguan kalsifikasi dari osteoid akibat defisiensi metabolit vitamin D. Walau jarang

terjadi, riketsia juga bisa karena kekurangan kalsium dan fosfor dalam diet. Klinis yang ditemukan

antara lain hipotoni otot, penebalan tulang tengkorak yang menyebabkan dahi menonjol, knobby

deformity pada metafisis dan dada (rachitic rosary), bisa terjadi fraktur terutama tipe greenstick fracture.

Hasil pemeriksaan laboratorium ditemukan kadar 25-hidroksi-vitamin D serum, kalsium dan fosfor yang

rendah, serta alkalin fosfatase meningkat. Beberapa penyakit malabsorpsi intestinal berat, penyakit hati

atau ginjal menimbulkan gambaran klinis dan biokimia sekunder riketsia nutrisional. Pada OI kalsium

serum dan alkalin fosfatase normal. Kadar 25-hidroksi-vitamin D serum penderita OI sering rendah

menunjukkan defisiensi vitamin D sekunder akibat kurangnya paparan terhadap sinar matahari yang

sering dialami penderita OI.

Pengobatan

Pada prinsipnya tidak ada pengobatan khusus pada OI, Pengobatan hanya bertujuan untuk :

Merawat bayi secara seksama sehingga komplikasi fraktur yang lebih lanjut dapat dicegah Mencegah deformitas yang tidak perlu terjadi melalui penggunaan bidai yang baik Mobilisasi untuk mencegah terjadinya osteoporosis Koreksi deformitas jika perlu dilakukan osteotomi dan fiksasi interna Komplikasi

Terjadinya patah tulang patologis hingga kematian (type congenital meninggal saat lahir.)

Prognosis Prognosis penderita OI bervariasi tergantung klinis dan keparahan yang dideritanya. Penyebab kematian tersering adalah

gagal nafas. Bayi dengan OI tipe II biasanya meninggal dalam usia bulanan - 1 tahun kehidupan. Sangat jarang seorang anak

dengan gambaran radiografi tipe II dan defisiensi pertumbuhan berat dapat hidup sampai usia remaja. Penderita OI tipe III

biasanya meninggal karena penyebab pulmonal pada masa anak-anak dini, remaja atau usia 40 tahun-an sedangkan penderita tipe

I dan IV dapat hidup dengan usia yang lebih panjang/ lama hidup penuh.

Penderita OI tipe III biasanya sangat tergantung dengan kursi roda. Dengan rehabilitasi medis yang agresif mereka dapat

memiliki ketrampilan transfer dan melakukan ambulasi sehari-hari di rumah. Penderita OI tipe IV biasanya dapat memiliki

ketrampilan ambulasi di masyarakat juga tak tergantung dengan sekitarnya.