TINJAUAN SEDIAAN Sediaan liquid adalah sediaan cair yang diberikan untuk obat luar, obat suntik, obat minum, obat tetes yang mengandung satu atau lebih bahan obat Suspensi adalah preparat yang mengandung partikel obat yang terbagi secara halus (dikenal sebagai suspenoid) disebarkan secara merata dalam pembawa dimana obat menunujukkan kelarutan yang sangat minimum. Suspensi adalah sistem dua fase, dimana fase terdispersi adalah bahan padat dan fase pendispers adalah cairan. Ukuran partikel : 1-100 mikron (dispersi kasar), 1-50 mikron (suspensi). Bentuk partikel : spherical particles Alasan pembuatan suspensi : 1. Obat tertentu tidak stabil secara kimia dalam larutan tapi stabil dalam suspensi. Suspensi oral menjamin stabilitas kimia dan memungkinkan terapi dengan cairan. 2. Banyak pasien lebih menyukai bentuk cair daripada bentuk padat karena mudahnya menelan cairan dan keluwesan dalam pemberian dosis. Pemberian lebih mudah serta lebih mudah untuk memberikan dosisi yang relatif besar. Aman, mudah diberikan untuk anak-anak, serta mudak diatur pemberian dosisnya untuk anak. 3. Obat yang rasanya tidak enak dalam bentuk larutan akan tidak terasa bila diberikan sebagai partikel yang tidak larut dalam suspensi. Syarat-syarat suspensi : 6 Zat yang terdispersi harus halus dan tidak boleh cepat mengendap. 6 Jika dikocok perlahan-lahan endapan harus terdispersi kembali. 6 Dapat mengandung zat tambahan untukm menjamin stabilitas suspensi. 6 Kekentalan suspensi tidak boleh terlalu tinggi agar sediaan mudah dikocok dan dituang. Catatan : Suspensi yang dibuat segar dengan mencampurkan bahan padat dengan cairan pembawa sebelum digunakan harus memenuhi syarat diatas. Sifat-sifat yang spesifik untuk suspensi : 1. Suatu suspensi farmasi yang dibuat dengan tepat mengendap secara lambat harus rata lagi bila dikocok. 2. Karakteristik suspensi harus sedemikian rupa sehingga ukuran partikel dan suspensi tetap agak konstan untuk waktu yang lebih lama dalam penimpanan. 3. Suspensi harus bisa dituang dari wadah dengan cepat dan homogen. Pengemasan dan penyimpanan Wadah mulut lebar, mempunyai ruang udara ang memadai diatas cairan sehigga dapat dikocok dan mudah dituang, tertutup rapat, terlindung dari pembekuan, panas yang berlebihan dan cahaya. Perlu dikocok setiap kali sebelum digunakan untuk menjamin distribusi zat padat yang merata dalam pembawa sehingga dosis yang diberikan setiap kalli tepat dan seragam Penyimpanan dalam wadah tertutup baik, di tempat sejuk. Penandaan etiket harus juga tertera Kocok Dahulu Produk suspensi yang resmi diperdagangkan : 1. Dalam bentuk siap pakai, telah disebarkan cairan pembawa dengan atau tanpa penstabil dan bahan tambahan farmasetik lainnya. 2. Serbuk kering, campuran serbuk yang mengandung obat dan bahan pensuspensi atau pendispersi dengan melarutkan dan pengocokan dengan sejumlah tertera sejumlah cairan pembawa (biasanya air murni) menghasilkan suspensi yang cocok diberikan. Tinjauan Bahan Obat (Kombinasi golongan Sulfa dan Trimetoprim) SULFONAMID 1. adalah kemoterapeutik yang pertama digunakan secara sistemik untuk pengobatan dan pencegahan penakit infeksi pada manusia. 2. Sulfonamid berupa kristal putih yang umumnya sukar larut dalam air 3. Struktur (-SO2NHR-) => kombinasi atau variasi radikal R dan substansi gugus amino (NH2) => perubahan sifat fisika kimia dan daya antibakteri 4. Spektrum antibakteri luas 6 # Bakteriostatik (pada umumnya) 6 # Bakteriosidal (pada konsentrasi tinggi pada urine) 5. Sulfa dibagi menjadi empat golongan : 6 Sulfa dengan absorbsi dan ekskresi cepat. Contohnya : sulfisoksazol, sulfametoksazol, sulfadiazin, sulfasitin, dan sulfametizol. 6 Sulfa yang hanya sedikit diabsorbsi di saluran cerna. Contohnya : sulfasalazin dan suksinilsulfatiazftalislfatiazol. 6 Sulfa untuk topikal. Contohnya : sulfasetamid, Ag-sulfadiazin, dan mafenid. 6 sulfa dengan masa kerja panjang. Contohnya : sulfadoksin. Kombinasi yang mungkin adalah : 6 Trimetoprim + Sulfamokzol (1:5) => Co-trifamol 6 Trimetoprim + Sulfadiazin (1:5) => Co-trimazin 6 Trimetoprim + Sulfametoksazol (1:5) => Co-trimoksazol Macam-macam Bahan Aktif Kombinasi Golongan Sulfa dan Trimetoprim NoBahan Aktif PemerianSifat Fisika Kimia1Co-trifamol (5 bagian Sulfamokzol + 1 bagian Trimetoprim)Trimetoprim : Hablur atau serbuk hablur, putih sampai krem ; tidak berbau. BM = 290.32 Sulfamokzol : Serbuk hablur putih BM = 267.3 Martindale p. 1480Trimetoprim : Kelarutan : sangat sukar larut dalam air ; larut dalam benzil alkohol ; agak sukar larut dalam kloroform dan dalam metanol ; sangat sukar larut dalam etanol dan aseton ; praktis tidak larut dalam eter dan karbon tetraklorida Penyimpanan : dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya. Sulfamokzol : Kelarutan : sukar larut dalam air Titik lebur : 193 C2Co-trimazin (5 bagian Sulfadiazin + 1 bagian Trimetoprim)Sulfadiain : Serbuk, putih sampai agak kuning, tidak berbau, stabil di udara tetapi pada pemaparan terhadap cahaya perlahan-lahan menjadi hitam. BM = 250.27Sulfadiazin : Kelarutan : praktis tidak larut dalam air ; mudah larut dalam asam mineral encer ; dalam larutan alkali hidroksida dan ammonium hidroksida ; agak sukar larut dalam etanol dan dalam aseton ; sukar larut dalam serum manusia pada suhu 37C. Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik, tidak tembus cahaya.3Co-trimoksazol (5 bagian Sulfametoksazol + 1 bagian Trimetoprim)Sulfametoksazol : Serbuk hablur, putih sampai hampir putih, praktis tidak berbau. BM = 253.28Sulfametoksazol Kelarutan : praktis tidak larut dalam air, dalam eter dan dalam kloroform, mudah larut dalam aseton dan dalam larutan natrium hidroksida encer ; agak sukar larut dalam etanol. Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik, tidak tembus cahaya. Titik lebur : 170C - 173C Bahan Aktif terpilih : Co-trimoksazol (5 bagian Sulfametoksazol + 1 bagian Trimetoprim) Alasan : 1. Kombinasi sulfametoksazol + trimetoprim menghasilkan efek sinergi karena keduanya menghambat reaksi enzimatik obligat pada 2 tahap yang berurutan pada mikroba. 2. Co-trimoksazol mempunyai spektrum yang luas. 3. Waktu paruh Co-trimoksazol dalam serum lebih lama daripada Co-trimazin. Waktu paruh sulfadiazin trimetoprim sulfametoksazol trimetoprim 9.4 jam 9.1 jam 10.9 jam 11.6 jam 4. Sulfametoksazol lebih sedikit diekskresi dalam bentuk aktif melalui urine daripada sulfadiazin. Tinjauan Farmakologi Co-trimoksazol Spektrum Antibakteri Spektrum antibakteri trimetoprim sama dengan sulfametoksazol meskipun daya antibakterinya 20-100 kali lebih kuat daripada sulfametoksazol. Mekanisme Kerja Aktifitas antibakteri kotrimoksazol berdasarkan atas kerjanya pada dua tahap yang berurutan dalam reaksi enzimatik untuk membentuk asam tetrahidrofolat. Sulfonamid menghambat masuknya molekul PABA ke dalam molekul asam folat dan trimetoprim menghambat terjadinya reaksi reduksi dari dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Tetrahidrofolat penting untuk reaksi-reaksi pemindahan satu atom C, seperti pembentukan basa purin (adenin, guanin, timidin) dan beberapa asam amino (metionin, glisin). Sel-sel mamalia menggunakan folat jadi yang terdapat dalam makanan dan tidak mensintesis senyawa tersebut. Trimetoprim menghambat enzim dihidrofolat reduktase mikroba secara sangat selektif. Hal ini penting, karena enzim tersebut juga terdapat dalam sel-sel mamalia. Untuk mendapatkan efek sinergik diperlukan perbandingan kadar yang optimal dari kedua obat. Untuk kebanyakan kuman, rasio kadar sulfametoksazol : trimetoprim yang optimal 20 : 1. Sifat farmakokinetik sulfonamid yang dipilih untuk kombinasi dengan trimetoprim sangat penting mengingat diperlukannya kadar yang relatif tetap dari kedua obat tersebut dalam tubuh. Trimetoprim pada umumnya 20 100 kali lebih poten daripada sulfametoksazol, sehingga sediaan kombinasi diformulasikan untuk mendapatkan kadar sulfametoksazol in vivo 20 kali lebih besar dari trimetoprim. Farmakokinetik Rasio kadar sulfametoksazol dan trimetoprim yang ingin dicapai dalam darah ialah sekitar 20 : 1. Karena sifatnya yang lipofilik, trimetoprim mempunyai volume distribusi yang lebih besar daripada sulfametoksazol. Dengan memberikan sulfametoksazol 800 mg dan trimetoprim 160 mg per oral (rasio sulfametoksazol : trimetoprim = 5 : 1) dapat diperoleh rasio kadar kedua obat tersebut dalam darah kurang lebih 20 : 1. Trimetoprim cepat didistribusi ke jaringan dan kira-kira 40 % terikat pada protein plasma dengan adanya sulfametoksazol. Volume distribusi trimetoprim hampir 9 kali lebih besar daripada sulfametoksazol. Obat masuk ke CSS dan saliva dengan mudah. Masing-masing komponen juga ditemukan dalam kadar tinggi di dalam empedu. Kira-kira 65 % sulfametoksazol terikat pada protein plasma. Sampai 60 % trimetoprim dan 25 %-50 % sulfametoksazol diekskresi melalui urine dalam 24 jam setelah pemberian. Dua pertiga dari sulfonamid tidak mengalami konjugasi. Metabolit trimetoprim ditemukan juga di urine. Pada penderita uremia, kecepatan ekskresi dan kadar urine kedua obat jelas menurun. Sediaan dan Posologi Kotrimoksazol tersedia dalam bentuk tablet oral mengandung 400 mg sulfametoksazol dan 80 mg trimetoprim atau 800 mg sulfametoksazol dan 160 mg trimetoprim. Untuk anak-anak tersedia juga bentuk suspensi oral yang mengandung 200 mg sulfametoksazol dan 40 mg trimetoprim / 5ml, serta tablet pediatrik yang mengandung 100 mg sulfametoksazol dan 20 mg trimetoprim. Untuk pemberian intravena tersedia sediaan infus yang mengandung 400 mg sulfametoksazol dan 80 mg trimetoprim per 5 ml. Dosis sewasa pada umumnya ialah 800 mg sulfametoksazol dan 160 mg trimetoprim setiap 12 jam. Pada infeksi yang berat diberikan dosis lebih besar. Pada penderita dengan gagal ginjal, diberikan dosis biasa bila bersihan kreatinin lebih besar dari 30 ml / menit ; bila bersihan kreatinin 15-30 ml / menit, dosis 2 tablet diberikan setiap 24 jam dan bila bersihan kurang dari 15 ml / menit, obat tidak boleh diberikan. Dosis yang dianjurkan pada anak-anak ialah trimetoprim 8 mg / kg BB / hari dan sulfametoksazol 40 mg / kg BB / hari yang diberikan dalam dua dosis. Pemberian pada anak di bawah dua tahun dan pada ibu hamil atau menyususi tidak dianjurkan. Trimetoprim juga terdapat sebagai sediaan tunggal bentuk tablet 100 dan 200 mg. BAGAN ALIR Spesifikasi Sediaan Terpilih 1. Bentuk sediaan : Suspensi oral 2. Kadar bahan aktif : Kotrimoksazol 360 mg / 5 ml - trimetoprim : 60 mg / 5 ml - sulfametoksazol : 300 mg / 5 ml 3. pH sediaan : 5.0 6.0 4. Warna : Hijau 5. Rasa : Apel 6. Ukuran partikel : 1 5 mikron 7. Viskositas : WETTING AGENT BahanSifat-sifatKadarInkompatibilitasPolisorbat 80 (Tween 80)- Ester sorbitol dan anhidrat kopolimerisnya - Surfaktan non ionik hidrofil sebagai wetting agent pada suspensi oral dan parenteral ADI = 25 mg / kg BB 0.1 % - 3 %- Fenol, tanin, tarparaben - Bau dan rasa tidak enak Sodium lauril sulfat- Putih, krem sampai kuning pucat (lempeng kristal) atau serbuk yang lembut - Rasa pahit seperti sabun, tidak berbau dengan lemak1 % - 2 %- Stabil pada pH 7 - Kebanyakan untuk sediaan oralPoloxamer- Putih, berlilin, tidak berasa dan tidak berbau - Penggunaan sebagai wetting agent pada antibiotik0.01 % - 5 %- Inkompatibilitas dengan fenolSorbitol- Putih hingga tidak berwarna - Berbentuk kristal - Berasa manis - Stabil di udara - Sesuai digunakan dengan bahan eksipien yang lain0.1 % - 3 %- Bereaksi dengan ion oksida membentuk bahan yang tidak berwarna Bahan terpilih : Sorbitol Alasan : - Karena selain sebagai pembasah juga bisa sebagai pemanis. SWEETENING AGENT NoJenisSifat Fisiko KimiaBMStruktur Rumus KimiaKeterangan1Aspartam Excipients p. 27 - 29pH = 4.5 6.0 (0.8 % w/v) Titik lebur = 246 - 247C Kelarutan : mudah larut dalam etanol (95 %) ; agak mudah larut dalam air ; kelarutan meningkat pada suhu tinggi dan pH asam ADI = 38 kurang lebih 13 mg / kg BB294.31 (C14H18N2O5) Manisnya 500 X sukrosa2Sakarin Excipients p.454 - 456pH = 2.0 (0.35 % w/v) Kelarutan : larut dalam larutan ammonia ; larutan alkali hidroksida ; atau alkali karbonat ADI = 2.5 mg / kg BB183.2 (C7H4NO3S)3Sakarin Na Excipients p. 457 - 459pH = 6.6 (10 % w/v) Kelarutan : etanol (1 : 102) ; etanol (95%) (1 : 50) ; air (1 : 1.2) ; propilenglikol (1 : 3.5) ; pH 2.2 (ftalat) (1 : 1.15) ; pH 4.0 (sitrat fosfat) (1 : 1.21) ; pH 7.0 (sitrat fosfat) (1 : 1.21) ; pH 9.0 (borat) (1 : 1.21) ADI = 2.5 mg / kg BB 205.16 (C7H4NNaO3S) Manisnya 300 X sukrosa4Sodium siklamat Excipients p. 485 - 486pH = 5.5 7.5 (10 % w/v) Kelarutan : praktis tidak larut dalam benzena, dalam kloroform dan dalam eter ; etanol (1 : 250) ; propilenglikol (1 : 25) ; air (1 : 5)201.22 (C6H12NNaO3S)5Sukrosa Excipients p. 539 - 543Kelarutan : mudah larut dalam air (1 : 0.5)342.30 - Digunakan dalam sediaan oral - Berfungsi sebagai granulating agents dan sweetening agents6Sorbitol Excipients p. 518pH = 4.5 7.0 (10 % w/v) Kelarutan : praktis tidak larut dalam kloroform dan dalam eter ; sukar larut dalam metanol ; etanol (95 %) (1 : 25) ; etanol (82 %) (1 : 8.3) ; etanol (62 %) (1 : 2.1) ; etanol (41 %) (1 : 1.4) ; etanol (20 %) (1 : 1.2) ; etanol (11 %) (1 : 1.4) ; air (1 : 0.5)182.17 7Gliserin Excipients p. 220 - 222Titik didih = 290C Titik lebur = 17.8C Kelarutan : larut dalam air, dalam etanol (95 %), dan dalam metanol ; sukar larut dalam aseton ; praktis tidak larut dalam benzena, dalam kloroform, dan dalam minyak ; eter (1 : 500) ; etilasetat (1 : 11) 92.09 (C3H8O3) Sweetening agent terpilih : Sukrosa Alasan : - Sebagai pemanis sekaligus pengental. - Menahan absorbsi flavor yang mudah menguap. SUSPENDING AGENT NoBahanSifat Fisika KimiaKelebihanKekurangan1CMC Na (0.1 1 %) oral solution- Serbuk granul warna putih atau hampir putih, tidak berbau, kurang dari 10 % di air, higroskopis absorbsi air pada 37C, kelembapan relatif 80 %, BJ = 0.783 g/cm3 - Kelarutan : praktis tidak larut dalam aseton, mudah terdispersi dalam air pada semua temperatur bentuk putih koloid - Larutan menunjukkan viskositas maksimum dan stabil pada pH 2 - 10Tidak toksik, tidak iritan Konsumsi CMC Na dalam jumlah besar mempunai efek laksatifInkompatibilitas dengan larutan asam kuat dan dengan garam Fe dan beberapa logam lain seperti Al, Hg, Zn Presipitasi terjadi pada pH = 2, viskositas larutan berkurang secara teratur pada pH di bawah 10, larutan pada kondisi tidak pada umumnya viskositasnya maksimal dan stabil pada pH 7 92 Metil selulosa- Serbuk atau granul praktis tidak berwarna dan tidak berasa, putih atau kuning muda, higroskopis, stabil meskipun sedikit higroskopis, larutan dari metil selulosa stabil untuk alkali dan larutan asam antara pH = 3 - 11 - Pada suhu kamar kelarutannya : praktis tidak larut dalam aseton, CHCl3, etanol, eter, larutan garam yang jenuh, toluena dan air panas, larut dalam air dingin, campur dalam asam asetat glasial - Konsentrasi yang digunakan untuk suspensi = 1 2 %Tidak toksik, tidak bersifat alergenik, bukan bahan yang bersifatInkompatibilitas dengan amina akrin hidroklorida, klorokresol, merkuri klorida, resorsinol, asam tannat, perak nitrat, setil piridinium klorida, asam p-hidroksi benzoat, metil paraben, propil paraben, dan butil paraben3Tragakan- Serbuk warna putih atau kekuning-kuningan, serbuk tidak berbau- Kelarutan : tidak larut dalam etanol (95 %) dan pelarut organik - Konsentrasi yang umum digunakan 0.5 1 % - Stabil pada pH 4 8 di luar pH ini musilago tragakan viskositasnya berkurang dengan cepatTidak toksik, tidak bersifat karsinogenikInkompatibilitas pada pH 7 Tragakan mengurangi kemanjuran/efektifitas dari pengawet anti mikroba benzalkonium klorida, klorobutanol, metil paraben, fenol, dan fenil merkuri asetat4Na Alginat- serbuk warna putih atau kekuning-kuningan, coklat serbuk tidak berbau dan tidak berasa - Kelarutan : praktis tidak larut dalam etanol, eter, atau campuran air berisi 30 % etanol. Juga praktis tidak larut dalam pelarut organik dan asam pH tidak kurang dari 3 - Perlahan larut dalam air, bentuk larutan koloid yang viskus, pH = 7.2 dalam 1 % w/v larutan air - Larutan air dari Na Alginat paling satbil pada pH 4 10 di bawah pH = 3 mengendapTidak toksik, tidak iritan meskipun demikian jika dikonsumsi secara oral dan diberikan secara berlebihan akan membahayakan tubuhInkompatibilitas dengan derivat akridin, kristal violet, fenil merkuri asetat, dan nitrat, garam kalium, logam berat dan etanol dalam konsentrasi 5 % Suspending Agent terpilih : CMC - Na Alasan : - Mudah terdispersi dalam air pada semua temperatur. - Stabil pada pH 2 - 10 BUFFER NoBahanPemerian1Dapar fosfat - NaH2PO4.2 H2O - Na2HPO4.12 H2O- Pemerian : kristal tidak berwarna atau putih, serbuk kristal, tidak berbau, berasa asam, anhidratnya berupa serbuk kristal (putih atau granul) - Kelarutan : dalam air (1 : 1), sangat sukar larut dalam etanol 95 % - Stabilitas : stabil meskipun slightly deliquescent - pH = 4.1 4.5 untuk larutan air 5 % w/v dari NaH2PO4 pada 25C, pKa = 2.15 pada 25C - Inkompatibilitas : biasanya OTT dengan bahan alkali dan karbonat, berinteraksi dengan Ca menyebabkan Ca fosfat tidak larut - Pemerian : bentuk heptahidrat tidak berwarna atau berwarna putih, terdiri dari kristal, berbentuk granul atau cooked salt yang sifatnya efflorescent dalam udara hangat dan kering - Kelarutan : larut dalam empat bagian air - Bentuk anhidrat mempunyai pH 9 untuk larutan 1 % w/v, pKa1 = 2.15 pada 25C, pKa2 = 7.20 pada 25C 6 Inkompatibilitas dengan alkohol, antipirin, kloralhidrat, timbal asetat, pirogallol, resorsinol, dan Ca glukonat2Dapar sitrat - Asam sitrat - Na sitrat- Pemerian : bentuk monohidrat tidak berwarna atau kristal tidak berwarna atau kristal berwarna putih, serbuk efflorescent tidak berbau dan mempunyai rasa asam yang kuat - Kelarutan : larut dalam 1.5 bagian etanol 95 % dan kurang dari 1 bagian air - pH = 2.2 (1 % w/v larutan air), pKa1 = 3.128 pada 25C, pKa2 = 4.761 pada 25C, pKa3 = 6.396 pada 25C - Inkompatibilitas dengan kalium tatrat, logam alkali dan alkali tanah, karbonat dan bikarbonat, asetat dan sulfida. Pada penyimpanan sukrosa dapat mengkristal dari sirup karena adanya asam sitrat - Pemerian : kristal monoklinik atau serbuk kristal putih tidak berwarna, tidak berbau dengan rasa asam yang dingin, sedikit deliquescent pada udara lembab dan efflorescent pada udara hangat dan kering - Kelarutan : dalam air (1 : 1.5) - Stabilitas : merupakan bahan yang stabil 6 pH = 7.0 9.0 (5 % b/v larutan dalam air) larutan dalam air sedikit basa dan dapat bereaksi dengan bahan yang bersifat asam dan garam alkaloid dapat diendapkan dari dalam air Buffer terpilih : Dapar fosfat (NaH2PO4.2 H2O dan Na2HPO4.2 H2O) Alasan : - Jika digunakan dapar sitrat, sukrosa akan mengkristal selama penyimpanan. PENGAWET NoBahanKeteranganKonsentrasiInkompatibilitas1Natrium benzoat HPE 3rd Ed. p. 471- Pemerian : granul atau kristal putih, sedikit higroskopis, tidak berbau atau berbau lemah seperti benzoin, rasana manis tidak mengenakkan dan asin - Kelarutan : etanol 95 % (1 : 75), etanol 90 % (1 : 50), air (1 : 1.8), air 100C (1 : 1.4) - pH efektif = 2 5 - ADI = 5 mg / kg BB0.02 0.5 %Gelatin, garam ferri, garam Ca dan garam dari logam berat termasuk perak dan merkuri. Aktivitasnya sebagai pengawet berkurang karena interaksi dengan kaolin atau surfaktan non ionik2Metil paraben atau Nipagin HPE 3rd Ed. p. 340- Pemerian : kristal atau serbuk kristal putih atau tidak berwarna, hampir tidak berbau, sedikit memiliki rasa yang membakar. Penggunaannya bisa sendiri atau disertai dengan penambahan propil paraben - Kelarutan : air (1 : 400), air 50C (1 : 50), air 80C (1 : 30), gliserin (1 : 69), propilenglikol (1 : 5) - pH stabil = 3 6 - ADI = 10 mg / kg BB 0.015 0.2 %Aktivitas anti mikrobialnya menurun dengan kehadiran non ionik surfaktan misalnya : tween 80 Inkompatibilitas dengan sodium alginat dan sorbitol3Propil paraben atau Nipasol HPE 3rd Ed. p. 450- Pemerian : kristal putih, tidak berbau, tidak berasa - Kelarutan : air (1 : 2500), etanol (1 : 1.1), propilenglikol (1 : 3.9), gliserin (1 : 250), sangat mudah larut dalam aseton - pH stabil = 3 6 - ADI = 10 mg / kg BB0.01 0.02 %Magnesium aluminium silikat, magnesium trisilikat, besi oksida kuning mengabsorpsi propil paraben. Warnanya hilang dengan adanya besi Pengawet terpilih : Natrium Benzoat Alasan : - Mudah larut dalam air sebab sediaan banyak mengandung air. PERHITUNGAN JUMLAH PENGAWET Pengawet : Natrium Benzoat BM = 144,11 pH efektivitas = 5 BJ = 1,497 g/cm3 pKa = 4,19 Konsentrasi = 0,1% 0,1% = EMBED Equation.3 UI + I = 6,94 x 10-3 M I = 6,94 x 10-3 UI pH = pKa + log EMBED Equation.3 5 = 4,19 +EMBED Equation.3log EMBED Equation.3 0,81 = log EMBED Equation.3 6,46 = EMBED Equation.3 0,04483 6,46 UI = UI 7,46 [UI] = 0,04483 [UI] = 6,01 x 10-3 M 5,5 = 4,19 + log EMBED Equation.3 1,31 = logEMBED Equation.3 20,42 = EMBED Equation.3 [ I ] = 2,94 x 10-4 M Jumlah pengawet = [ UI ] + [ I ] = 6,01 x 10-3 + 2,94 x 10-4 = 6,304 x 10-3 M = EMBED Equation.3 COLOURING AGENT NoBahanSifat Fisika KimiaADI1Klorofil- Mudah larut dalam pelarut organik - Sukar larut dalam air15 mg / kg BB2Green 5- Larut dalam 1 : 12 air - Sangat sukar larut dalam alkohol - Sukar larut dalam gliserin Kegiatan sebagai zat warna yang diizinkan untuk digunakan di Inggris dan ECC, sebagai pewarna makanan dan obat3 FD & C Green # 3- Larut dalam air - Stabil dalam air - zat warna yang diinginkan untuk digunakan4FD & C Green # 3 Lakes- Tidak larut dalam air - Tidak stabil dalam air - Zat warna yang tidak diinginkan untuk dipergunakan Colouring Agent terpilih : Zat warna hijau Alasan : - Menyesuaikan dengan rasa yang dipilih. FLAFOURING AGENT NoBahanSifat Fisika KimiaKelebihanKekurangan1Maltol C6H6O3 BM = 126.11 HPE 3rd Ed. p. 320- Pemerian : kristal padat putih, bau dan rasa kalomel, dalam larutan menimbulkan rasa manis, bau seperti strawberry atau nanas - pH = 5.3 (0.5 % b/v larutan air) - Titik lebur = 162 - 164C - Kelarutan (25C) : air (1 : 83), gliserin (1 : 80), propilenglikol (1 : 28), etanol (1 : 21) - ADI = 1 mg / kg BBTidak toksik, tidak iritanInkompatibilitas dalam wadah logam atau stainlesstell, menimbulkan warna hitam selama penyimpanan 2Asam Malat C4H6O5 BM = 134.09 HPE 3rd Ed. p. 311- Pemerian : serbuk kristal atau granul putih, higroskopis, asam kuat, rasa asam dan bau apel lemah - pH = 2.35 (1 % b/v larutan air) - Titik lebur = 131 - 132C titik didih = 150C - Kelarutan (20C) : air (1 : 2), etanol (1 : 2.6), propilenglikol (1 : 1.9)Dapat bereaksi dengan senyawa oksidasi menyebabkan korosif terhadap karbonsteel3 Essence of Apel- Pemerian : cairan berwarna hijau, bau khas apel, berasa aromatik dan mudah menguap Flavouring agent terpilih : Essence of Apel Alasan : - Diinginkan sediaan dengan rasa dan bau apel. PERHITUNGAN ADI 1. Natrium Benzoat ADI = 5 mg / kg BB Konsentrasi yang digunakan = 0,1 % ADI untuk usia : 1 6 tahun, BB = 7,85 - 16,00 kg ADI = 39,25 mg 80,00 mg 6 12 tahun, BB = 16,00 30,85 kg ADI = 80,00 mg 154,25 mg Dewasa, BB = Kandungan Natrium Benzoat dalam sehari untuk usia : 1 6 tahun = 0,1 % x x 5 x 2 = 5 mg 6 12 tahun = 0,1 % x 1 x 5 x 2 = 10 mg Dewasa = 0,1 % x 2 x 5 x 2 = 20 mg BAHAN TERPILIH BAHANFUNGSIALASANRENTANG KADARCo-trimoxazole CMC-Na Sorbitol Sukrosa Na Benzoat Essence of apple Zat warna hijau Dapar fosfatBahan aktif Suspending agent Wetting agent Pemanis Pengawet Perasa Pewarna BufferKombinasi sulfametoksazole dan Trimetoprim menghasilkan efek sinergi karena keduanya menghambat reaksi enzimatik obligat pada dua tahap yang berurutan pada mikroba Co-trimoxazole punya spektrum yang luas Waktu paruh Co-trimoxazole dalam serum lebih lama daripada Co-trimazine Sulfametoksazol lebih sedikit diekskresi dalam bentuk aktif melalui urine daripada sulfadiazin Mudah terdispersi dalam air pada semua temperatur Stabil pada pH 2-10 Karena selain sebagai pembasah juga dapat berfungsi sebagai pemanis Sebagai pemanis sekaligus pengental Menahan absorpsi flavour yang mudah menguap Mudah larut dalam air Diinginkan sediaan dengan rasa apel Menyesuaikan dengan rasa yang diinginkan Jika memakai dapar sitrat, sukrosa akan mengkristal selama penyimpanan 0,1 % - 1 % 3 % - 15 % 0,02 % - 0,5 % RANCANGAN FORMULA NoNama BahanFungsi% BobotSkala kecil ( 60 ml )Skala besar ( 500 ml )1 23456789Trimetoprim Sulfametoksazol Sorbitol CMC-Na Sukrosa Na Benzoat Essence of apple Zat warna hijau Dapar Fosfat NaH2PO4.2H2O Na2HPO4.2H2OBahan aktif Bahan aktif Wetting agent Suspending agent Pemanis Pengawet Flavouring agent Pewarna Buffer 10 % 0,2 % 0,5 % 0,8 % 25 % 0,1 % 6,7 % 0,18 %60 mg 300 mg 6 ml 0,12 g 0,30 g 0,48 g 15 g 0,06 g 0,6 ml 12,036 mg 2,0873 g 0,0427 g0,5 g 2,5 g 50 ml 1 g 2,5 g 4 g 125 g 0,5 g 17,394 g 0,5378 g10Aquadest bebas CO2Ad 60 mlAd 500 ml CARA PEMBUATAN 1. Timbang Trimetoprim 60 mg gerus ad halus 2. Timbang Sulfametoksazole 300 mg gerus ad halus 3. (1) + (2) secara geometrik dilution aduk ad homogen 4. Timbang CMC-Na 480 mg tambahkan ke dalam (3) aduk ad homogen 5. Ukur sorbitol 6 ml dengan beker glass yang telah dikalibrasi, tambahkan ke dalam (4) aduk ad homogen 6. Ukur air 9,6 ml, tambahkan ke dalam (5) aduk ad homogen 7. Timbang sukrosa 15 g + air 15 ml aduk ad larut 8. (6) + (7) aduk ad homogen 9. Timbang Na Benzoat 0,06 g + air 4 ml aduk ad larut 10. (8) + (9) aduk ad larut dan homogen 11. Timbang zat warna hijau 12,036 mg + air 1,2 ml aduk ad larut 12. (10) + (11) aduk ad larut dan homogen 13. (12) + essence of apple 0,6 ml aduk ad homogen 14. Timbang NaH2PO4.2H2O 2,08 g + air 5 ml aduk ad larut 15. Timbang Na2HPO4.2H2O 0,04 g + air 5 ml aduk ad larut 16. (14) + (15) aduk ad homogen 17. (13) + (16) aduk ad homogen 18. (17) + air ad 60 ml aduk ad homogen adjust pH PERHITUNGAN DOSIS PEMAKAIAN DAN VOLUME KEMASAN TERKECIL # Pasien yang dituju adalah anak anak dengan usia 2 12 tahun # Dosis Co-trimoksazol yang terdiri dari : (sehari 2 X) - Trimetoprim : 8 mg / kg BB / hari - Sulfametoksazol : 40 mg / kg BB / hari Menurut tabel ISO dosis untuk anak anak Usia (thn)Berat badan rata rata (kg)TrimetoprimSulfametoksazolDosis sehari (mg)Dosis sekali pakai (mg)Dosis sehari (mg)Dosis sekali pakai (mg)2 345678910 11 129.45 11.20 12.80 14.30 16.00 18.20 20.45 21.95 24.30 27.65 30.8575.6 89.6 102.4 114.4 128 145.6 163.6 175.6 194.4 221.2 246.837.8 44.8 51.2 57.2 64 72.8 81.8 87.8 97.2 110.6 123.4378 448 512 572 640 728 818 878 972 1106 1234189 224 256 286 320 364 409 439 486 553 617 # Menentukan Takaran terkecil Dalam satu sendok takar (5 ml) mengandung Co-trimoksazol 360 mg (60 mg trimetoprim ; 300 mg sulfametoksazol) Untuk usia : 2 5 tahun : - 1 sendok takar 5 8 tahun : 1 1 sendok takar 8 12 tahun : 1 - 2 sendok takar PERHITUNGAN KOMPONEN DAPAR Komponen dapar yang digunakan adalah NaH2PO4 dan Na2HPO4 dengan pKa = 7,2 5,5 = 7,2 + log EMBED Equation.3 -1,7 = log EMBED Equation.3 0,02 = EMBED Equation.3 [NaH2PO4] = 0,02 [NaH2PO4] Dibuat kapasitas dapar / buffer = 0,02 pKa = 7,2 Ka = 6,3 x 10-8 pH = 5,5 [H3O+] = 3,16 x 10-6 b = 2,3 x C EMBED Equation.3 0,02 = 2,3 x C EMBED Equation.3 0,02 = 2,3 x C EMBED Equation.3 0,01 = 2,3 x C x 0,0191 C = 0,227 M C = [ NaH2PO4 ] + [ Na2HPO4 ] 0,44 = 0,02 [ NaH2PO4 ] + [ NaH2PO4 ] [ NaH2PO4 ] = 0,223 [ Na2HPO4 ] = 4 x 10-3 [ NaH2PO4 ] = 0,223 mol / 1000 ml = 26,76 g / 1000 ml = 1,6056 / 60 ml [ Na2HPO4 ] = 0,004 mol / 1000 ml = 0,568 g / 1000 ml = 0,0341 / 60 ml Digunakan dapar Na2HPO4.2H2O dan NaH2PO4.2H2O Ditimbang : 6 Na2HPO4.2H2O = EMBED Equation.3 = 0,0427 gram 6 NaH2PO4.2H2O = EMBED Equation.3 = 2,0873 gram SKEMA CARA PERACIKAN Timbang Trimethoprim+Timbang Sulfametoksazol+Timbang CMC-Na + Sorbitol digerus ad homogen Timbang Sukrosa dilarutkan Air Daduk ad homogen Timbang Na-Benzoat dilarutkan Air Diaduk ad homogen Timbang zat warna green dilarutkan air dan sudah dioptimasi penggunaannya Dicampur ad homogen Timbang Na2HPO4.2H2O dilarutkan air Dicampur ad homogen Timbang NaH2PO4.2H2O dilarutkan air Dicampur ad homogen Ukur Essence apple yang sudah dioptimasi penggunaannya di ad kan dengan penambahan air Adjustment pH dengan dapar fosfat Sediaan siap di scale up RANCANGAN EVALUASI 1. Uji Organoleptis a) Warna : hijau b) Bau : buah apel c) Rasa : manis lalu pahit 2. Uji Viskositas Alat : Viskosimeter Stormer Cara pengujian : a) Mantel di bagian luar cawan diisi dengan air dan diperiksa suhunya. b) Masukkan suspensi ke cawan, lalu masukkan ke rotor perlahan, usahakan suspensi masuk sampai leher botol. c) Letakkan beban pada penggantung. d) Catat waktu yang diperlukan rotor untuk berputar 100 kali putaran. e) Ulang prosedur di atas dengan beban yang berbeda-beda. t 100 x putaran = rpm 1/t = v = 60/t x 100 = rpm Z^fj %DH NR !!d"h"""$$&&p(t())T*X*-....D/H/h/5Tp

Z$ TTdhx1$7$8$H$^T`a$$edhx1$7$8$H$^e`a$$ 1edhx1$7$8$H$^e`a$$ dhx1$7$8$H$`a$dh1$7$8$H$>f. %$ TTdhx1$7$8$H$^T`a$$ dhx1$7$8$H$`a$$ Ydhx1$7$8$H$^`Ya$$Tdhx1$7$8$H$^T`a$]3PD $ dhx1$7$8$H$^`a$$tdhx1$7$8$H$^t`a$$dhx1$7$8$H$` a$$ ttdhx1$7$8$H$^t`a$DNkO$ bdhx1$7$8$H$^` a$$dhx1$7$8$H$` a$$bdhx1$7$8$H$^ba$$dhx1$7$8$H$^`a$$ dhx1$7$8$H$^`a$$ ttdhx1$7$8$H$^t`a$$ dhx1$7$8$H$^`a$ "5$dh$1$7$8$H$Ifa$ $dh1$7$8$H$a$$dhx1$7$8$H$^` a$$ bdhx1$7$8$H$^` a$ 568rlZZZZZZZZZ$dh$1$7$8$H$Ifa$ kd$$Ifl \ h# 04la!H"d"""$ dh$1$7$8$H$If^`a$$dh$1$7$8$H$Ifa$ """T#p#x$$$lZZZZZZ$dh$1$7$8$H$Ifa$kd$$Ifl \ h# 04la$&'''''N.U .,D.^E^e-KmFk jSQQ4JcZn#lj@-*+Lbt|s3?Qj^*) fuF _ny@=N+, q .UtH2qBepBd_ |iikiK+hVz*e=N-82Whv2?=qnkw=Xk_c5) +"VS'DSA\x o9/dZeykN>GJbEBTwoZs0Sy,bhB_{;rD?W\:Vh=oS&Lg|W3j2aa &^!DE[|}TT8b Kh}ZZ#zs"r9GFTn3|hz`_R_SYW F(y=M6B=GG@ 0u"yxEOvre2 B}^XAk$eNWUlOge{|&gA0aKL!9sX|/QE5o)r?^r&K{QiHGD-E{YQ\(@;(*)j X%vXg,w-[{ )RL+Cf$_d.'v>3SS%kaTg'Hi9]J*3Cz HCy!N.SYw{ ^! 7C*dCz!1wBz.>hrVR.Ur*xX5f[ yg7y%1 Q-&;TF_g]#]kh.vmB&Kc5FTChBFo"~s{` pv7{7s.1 pa|0i>8aW[:A#A " 2 #/^y(:`!q#/ ^lF

Po?xX[l\ge/\kgcghjqdgl$N8@P>)BVm$B%*VyBt=gxI+UUsfB 2V)$&]#YQ}5CnrhgM{EtIKhKnzd?a=^23X< N|,0>(ya||h|N=>I@*|4Zi v qEZ/0cG>GcUc|>sgp)%KP)rjJISB !7D QA Pi"Ej%V*%y;{}{|ofnvtA ?^KlWT`i5@v*Sl~pw gO}|~*/\'Q[S&U1L-V2EX:NnGxX6y))`s>?>odm>);5gs>:s sVMl$:lq6{y; &_5c[%I,E2o+@maSaizkJ!@7xX>1fh-ctS38QPhW|p\3NlyN3^o;AoY>vDNc'\'|p| c'N;}c_Nly:/uJy>w"};}_ks.u~~s30un?cc_Nly:\V9vr1Q}nY>x1m[9.j3{kSUPAA0O` Bt\ ]2qO `x2tsE74WlT Ky:%6LVSi]FEa7n=} 2jUSw@`=XbCo=]/+'B rEQVSZFTCL5bK^9{x`{[X>yr=/^OaSya_2hOl_q/bYJ 7eywID;h|nO\0#CZzpW.{&t1iB)Z@E*Be2TGI9"J(`^*W%K#.DK%BT;//U.^H;#bQX*s K[Gr#ERB62" #ee%5"#F]w! E]Ah 2gA:p}RavT(bm|cpd#>WhC7:I{_n9wW9r14g+$f2Rn$E+3ch]tON~ B%n%8,{wt4Vb8u K)hvC@!}*!R:X(]zW\Abh4XPXEw!JID^DiprrOHQZ'VdX22z9zbJ>'[zF>4k}^H rDXdK}$>@8V{,HByrtBhF>!)((&}K'G'dh|0"D z(+M6x'G'dTdOiOXQ8 vv0@?/ta8yk6]o|Q|?>Pr&~j7.#r`DQ(WiAb{rUlL.IHI7H%D4!=*lw ekg6`b`b7PuRmQ oUoz7FoFg

#A " 23>m`xKv`!3>m`xK*hFBrxTMhA~3IviMZVF6Jb ObPDVFX

!"#$%&'()*+,-./0123456789:;?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}

!"#$%&'()*+,-./0123456789:;?@ABCDEFGHIKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyzJ=WordDocument ;ObjectPool 5p{))_1226048887F))OleCompObj fObjInfo

!"#$%&)*+,-./256789:;?@ABCDEHKNOPQRSTUVWXFMicrosoft Equation 3.0DS EquationEquation.39q. H ."Systemc98- @"Arial-OlePres000 RichEditFlags'Equation Native (_1226048888 F)), --. @"Arial- . -K K -%C-KKKKK8KZ Times New Roman- 2WUM* 2Wx2ml$27 mol$ 27 x2 ml$27mol$ 27Kx2Hml$ 27g2Vml$ 27[gTimes New Roman- 2A1 277, 270 Symbol- 2A*- 2!- 2! -Symbol- 2Wb= 2W= 2W= 2W ="System- --- --'"System| 08 Z9-''' @Times New Roman- 2 -0."System>c98- OleCompObj(+ fObjInfoOlePres000*,@"Arial- =, --. @"Arial- . -C C7 Times New Roman-2xUI$ 2xixi20 UI$Symbol- 2x-iSymbol- 2a-iTimes New Roman- 2a3iTimes New Roman-2x 102x/94 2x#,i 2x6i 20]i 20o[i"System------'"System| 0 8Z9-''' @Times New Roman- 2A= i-t[UI]6,94x10 "3"UIRichEditFlags-Equation Native _12260488930F ) )Ole FMicrosoft Equation 3.0DS EquationEquation.39q r."Systemrc9S#- @"Arial-qCompObj/2fObjInfoOlePres00013FRichEditFlags4, --. @"Arial- . -C Cj Times New Roman- 2xK] 2x[ 20Z] 20 [ Times New Roman- 2x/I20UI$"System------'"System|U#44S#Z9-''' @Times New Roman- 2uq ->hYyuIDd>#A " 2d"2N u$ `!d"2N u$ @PgYxRJA}3s3`*(,-R$hASh FH8l)BD$.{;ofKqF 1AIhGfoq+r5BY(1Jd-dq\;QN+-Kd9'UIMuwOz-~( #7=IUqbRAZw9bAcxfsC:Ol6l'MvB /!o^[t,Fix]lQU?uHDd>#A " 2B]k1>zu `!B]k1>zu @PgXxR=KA}30DEZ9@THJk+%"8 D @fvx$?XZ32\NYD$F[d2|"w6i>9xmF]gZ>o4k8j\'9bz%0hov'h)a Z^^{OBv)Dd|>#A " 2g-rEC)`!g-rEC ` x;KP=i`("TJQvc B@_Y:HE~';Wh^VPo1L_&1YHA ERgCZjh&5N\l b>Jbe;mJ D51@;s"Vu[%xMx2*&tk MK)^)

>#A " 2C"^#%K_%[`>NbhqBujP|s$W\d'6>z}U[p=dJ}x{Y~Wo^C-cu] +q!gYwPM5-_%Xu*U\XL7n!mLha/9(69>? VbZ)"?xK{(Y_'cwI KH ] L{UwBV&k75,`/vs]AL4}Dn KN|__?nK|UfVa->hBROQ~_ E3;15e]Q 9+rPQ_{>0+PUJv2> q3^/I]QeNCd1Lm-J$g8Zh 0:b+gH8KidltsmMA/xsFd:>mi+ni>t7M-]WZV2NUDi4otM{L4{W67+ ~J~ImGz>qhxVQ*|}?j~!5t\p{e/k}GUm7X!0[:1ZMdk/?g?BLwhQ Arq_Y[WIAcC#EnE~ox]k%/ub[ {:^~gE_mX#N8WE~"5Lw~qeO_P`\8zWER`18u5g7G; ~7m"C#Z&AIw-1$u77~~?M/kxWoDf[hNvFwrE}EQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQX1vj$c]*K~q"cp8p&?mg3BJ9r1QEMc"{nVE'f;mF5WPB"((((((((*XZu^kV(_Vf kOV_'no D%0@nE?x{1;fioU=?_UGWra,k@k"Her-=__|OI9'W3EQEQEQEQEji*?^M>rszm/?_~%HH/oZ=so_W~uW]KNHu;) Ta..~zH]l%,,`#N03Z +v_v?\fL*-ib^#aI&Ag)OjS~PUT/q )"J-h!KV{EJ;c '=SQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQEQE@@@NormalCJ_HaJmH!sH!tH!DA@DDefault Paragraph FontRi@R

Table Normal4l4a(k@(No ListB s-TpG-n. %

]3PrUVWwXY\ir .BM`nQ&8JX9 #$%&'()*+,-QRi5F ##'(\(](^(_(`(a(b(c(d(e(f(g(r(s(u(v((((()0)L)^)o))))))))))))))))))))***********:+p+z++++++,),I,J,S,q, /$/://///////////0000011111(1)1+1;1S1m1111222222232_2f2g2i2j2222222C9D9G9V93::+;m;HP??@@AA AEAAAAAAAAAAAAAAAAAAAJ~JJJJJJJJJJJkKKKKLLLLLLM"N6NMN[NNNNNOOUOOOOPPPPPPPQQQQQQQQ Q QQQQ QQQQQQQ/Q0QYQQQQQQQRMRmRRRRRRS6SLSmSSSSSSSSSSSSST6TDTETGTOThTTTUUUU.U[[B[S[[[[\I\v\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\]]]]]]]`f`g```````````````````````aaaaaaa a aaaaaaaaa a!a"a#a$a%a&a'a9a:a=cFcOcXcYc\cocpcqczcccccccc1duddePeoeeefAfvfffg0gfggghgigjgkglgmgngogpgqgrgsgtgugvgg~gggggggg4hYhhhhhhhhhhhhhi i i-i2iJiKiMiOiQiSiUiWiYi[i^iaidiiioiui{iiiiijdjhjljpjtjujvjjjk6kvkkkkkkkkk#lLlollllllm>mbmmmmmmmmn+n,nOnnnnnnnnqQqqqqqCrDr]r_r`rrrrrr%s&sFsGslsmsnssssssssssssssssssssttt3tDttt{{{{{|"|F|G|H|m||||}Z}}}~b~~9 { #' +/ 37 ;? CG HL PT X\ `d hl pq uy } #' +/ 37 ;< @D HL PT X\ `d ei mq uy } ! %) -1 26 :> BF JN RV Z[ _c gk os w{ "& *. 26 :> BF GH Ya hi w 5d n 1 m . 7E RX Y[ `g {| ~ A h $< ] , Nq _ l @ Qv y,tdf 23[\&'OPxyEFno;t tnt&t t&t)qt, t-/np

PTrvUWVWwyXY npQS&'XZ #-QT57i j i"j"##\(g(r(v((((())))))))****++I,J,&-(-------..////00000111(1)11222f2j222344 4@5JuJ~JJJJJJLLLLNNOOPPPQ/Q0QYQZQQQQQQQQQQQQQQQQR R4R8RMRXRmRtRRR]]j]o]p]u]]]]]]]]]]K_M_____)`*`@`A`e`g```````a aa'a9a:aOaQacaeaya{aadd!d%d)d @L Xdlt|TINJAUAN SEDIAAN TRUNKS Normalwomen in the future7Microsoft Office Word@$:@_@) hp FIREFOXPDocumentSummaryInformation8%,CompObj*qTitle FMicrosoft Office Word DocumentMSWordDocWord.Document.89q

ee@eBePe_ecegenereye}eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeffff'f+f/f4f5f8f9f@fffjfnfufzf g g$g(g/gJgNgRgYgggggg4h5hYhZhhhhhhhhhii-i.iJiKitjxjjjjjkk6kRkukkkkkkll# mm!m(m>mMmbmqmmmmmmmmmmmmmmmn n nnnn"n*n/n7n;nOnnnnnnoooo$o&o-o.o4oSo_oboqoooooooooopppp"pWpfpgpqprpupppppptrur|r}rrrrrrrrrrrrsss$s&s(s,s/s0s6s7sAsVs\s]sbscsissszs{sssssssssssssssssssttuuuuuuuuv||"|&|E|H|s|u|||}}Z}\}}}}}\ ] GH pq ; z?zqzrzzzzzzzzz {!{@{E{i{{{{ "# &' *+ ./ 23 67 :; >? BC FH KL OP ST WX [\ _` cd gh kl oq tu "# &' *+ ./ 23 67 :< ?@ CD GH KL OP ST WX [\ _` ce hi lm pq tu !$ %( ), -0 25 69 := >A BE FI JM NQ RU VY [^ _b cf gj kn or sv" #& (+ ,/ 03 47 8;