Suplementasi dengan vitamin C dan E selama kehamilan untuk pencegahan preeklampsia dan keluaran...

Suplementasi dengan vitamin C dan E selama kehamilan untuk

pencegahan preeklampsia dan keluaran maternal dan perinatal

yang merugikan lainnya: sebuah ulasan dan metaanalisis yang

sistematik

Agustin Conde-Agudelo, MD, MPH; Roberto Romero, MD; Juan Pedro

Kusanovic, MD; Sonia S. Hassan, MD

TUJUAN: Untuk menentukan apakah suplementasi dengan vitamin C dan E selama

kehamilan mengurangi risiko preeklampsia dan keluaran maternal dan perinatal yang

merugikan lainnya.

DESAIN PENELITIAN: Ulasan sistematik dan metaanalisis dari berbagai randomized

controlled trial.

HASIL: Sembilan percobaan yang melibatkan total 19.810 perempuan termasuk

didalamnya. Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara vitamin

dan kelompok plasebo dalam hal risiko preeklampsia (9,6% vs 9,6%, risiko relatif, 1,00,

95% confidence interval, 0,92-1,09). Hasil yang sama didapatkan ketika analisis

subkelompok dibatasi untuk perempuan berisiko tinggi atau resiko rendah/moderat

untuk preeklamsia. Wanita yang diberi suplemen vitamin C dan E mengalami

peningkatan risiko mengembangkan hipertensi dalam kehamilan dan ketuban pecah

dini, dan penurunan risiko abruptio plasenta. Tidak ada perbedaan yang signifikan

antara kelompok vitamin dan kelompok plasebo dalam risiko keluaran-keluaran

maternal atau fetal/perinatal yang merugikan lainnya.

KESIMPULAN: Suplementasi dengan vitamin C dan E selama kehamilan tidak mencegah

preeklamsia.

Kata kunci: solusio plasenta, antioksidan, hipertensi gestasional, ketuban pecah dini

PENDAHULUAN

Preeklamsia mempersulit 1,3% sampai 6,7% dari seluruh kehamilan dan tetap

menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal dan perinatal di seluruh

dunia. (1,2) Preeklampsia telah dianggap sebagai gangguan 2-tahap dimana plasenta yang

perfusinya buruk (tahap 1), karena inadekuatnya remodeling dari arteri spiralis yang

menyuplai ruang intervillous, menghasilkan faktor-faktor yang menyebabkan

manifestasi-manifestasi klinis preeklamsia (tahap 2). (3) Tahap 1 tidak cukup untuk

menyebabkan sindrom maternal tetapi bersama dengan faktor ibu (genetik, perilaku,

atau lingkungan) untuk mengakibatkan tahap 2. Stres oksidatif dari plasenta dianggap

menjadi langkah perantara kunci dalam patogenesis preeclampsia. (4-7) Hipotesis ini

didukung oleh bukti-bukti yang kuat dari peningkatan konsentrasi biomarker untuk

stres oksidatif dan penurunan konsentrasi antioksidan, seperti vitamin C dan E, dalam

serum dan jaringan wanita-wanita dengan preeklampsia yang telah ditegakkan,

dibandingkan dengan mereka tanpa kelainan ini. (8)

Antioksidan penting dalam menjaga fungsi sel yang normal dalam kehamilan dan

bertindak melalui penghambatan peroksidasi, sehingga melindungi enzim dan protein,

serta integritas sel. (9,10) Vitamin C dan E adalah antioksidan: vitamin C mengurai radikal

bebas dalam fase akueus, (11) sedangkan vitamin E bertindak secara in vivo untuk

mencegah peroksidasi lipid, (12) melindungi terhadap kerusakan yang berhubungan

dengan stres oksidatif dari struktur seluler dan intraseluler. Selain bertindak sebagai

pengurai radikal bebas, vitamin C dapat berinteraksi dengan radikal tocopheroxyl dan

meregenerasi tocopherol yang tereduksi. (13) Selanjutnya, vitamin C dan E dapat

berinteraksi dengan enzim yang terkait dengan glutation untuk mengontrol produksi

dari produk-produk peroksidasi lipid. (13) Pengamatan ini menyebabkan hipotesis

bahwa suplementasi awal dengan antioksidan bisa efektif dalam mengurangi stres

oksidatif dan memperbaiki fungsi endotel vaskular, sehingga mencegah atau

memperbaiki perjalanan preeklampsia.

Pada tahun 1999, Chappell et Al (14) menerbitkan hasil randomized controlled trial di

mana 283 wanita (diidentifikasi mengalami peningkatan risiko untuk preeklamsia

karena suatu analisis Doppler arteri uterina 2-tahap yang abnormal atau riwayat

preeklamsia sebelumnya) secara acak ditentukan untuk menerima vitamin C dan E atau

plasebo pada 16-22 minggu kehamilan. Suplementasi Vitamin dikaitkan dengan

penurunan yang signifikan dalam konsentrasi maternal untuk biomarker preeklampsia

(rasio plasminogen activator-inhibitor [PAI]-1-terhadap-PAI-2) dan penurunan 54%

dalam risiko preeclampsia. Hasil yang menggembirakan ini menyebabkan kemunculan

beberapa penelitian yang dipublikasikan baru-baru ini yang melibatkan wanita-wanita

yang, baik berisiko tinggi dan risiko rendah/moderat untuk kelainan tersebut. (15-24)

Pertanyaan-pertanyaan tentang efikasi dan keamanan pemberian vitamin C dan E

selama kehamilan untuk mencegah preeklamsia telah bermunculan. (25-27)

Kami melakukan kajian dan meta-analisis yang sistematis dari semua randomized

controlled trial yang tersedia untuk menentukan efikasi dan keamanan suplementasi

dengan vitamin C dan E selama kehamilan untuk mencegah preeklampsia dan keluaran

maternal dan perinatal yang merugikan lainnya.

BAHAN DAN METODE

Penelitian dilakukan sesuai dengan protokol yang dipersiapkan secara prospektif dan

dilaporkan menurut pedoman Preferred Reporting Items for Systematic reviews and

Meta-Analyses (PRISMA) untuk metaanalisis dari randomized controlled trial. (28)

Sumber Data Dan Pencarian

Kami mencari MEDLINE, EMBASE, CINAHL, dan LILACS (semua terbit sampai 30

November 2010), Cochrane Central Register of Controlled Trials

(http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_

articles_fs.html) (1960 sampai 30 November 2010), ISI Web of Science (http://

www.isiknowledge.com) (1960 sampai 30 November 2010), Research Register of

Ongoing Trials (www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com,

www.centerwatch.com, www.anzctr.org.au, http://www.nihr.ac.uk, dan

www.umin.ac.jp/ ctr), dan Google scholar menggunakan kombinasi kata kunci dan kata-

kata yang berhubungan dengan vitamin C dan E atau antioksidan, dan preeklampsia.

Persetujuan-persetujuan dari Society for Maternal-Fetal Medicine dan pertemuan

internasional untuk preeklampsia, daftar-daftar referensi dari penelitian-penelitian

yang diidentifikasi, buku-buku, tinjauan-tinjauan sistematis yang dipublikasikan

sebelumnya, dan ulasan artikel-artikel juga dicari. Tidak ada batasan bahasa yang

digunakan.

Seleksi Penelitian

Kami memasukkan randomized controlled trial yang membandingkan suplementasi

dengan vitamin C dan E selama kehamilan dengan plasebo atau tanpa suplemen dan

yang tujuan utamanya adalah untuk mencegah preeklampsia, atau tujuan utamanya

adalah sebaliknya namun data pada preeklampsia dilaporkan. Percobaan dikeluarkan

jika: (1) mereka quasirandomized, (2) mereka mengevaluasi vitamin C atau E saja, (3)

mereka mengevaluasi vitamin C dan E dikombinasikan dengan vitamin lain atau

suplemen gizi, (4) mereka tidak melaporkan keluaran klinis, atau (5) mereka

mengevaluasi vitamin C dan E pada wanita-wanita dengan preeklampsia yang sudah

ditegakkan atau ketuban pecah dini (premature rupture of membranes/PROM).

Penelitian-penelitian diklasifikasikan menurut status risiko perempuan untuk

preeklampsia. Wanita hamil dianggap berisiko tinggi untuk pre - eklampsia jika mereka

memiliki 1 atau lebih dari yang berikut: preeklampsia sebelumnya, eclampsia atau

sindroma hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP), hipertensi kronis,

penyakit ginjal, diabetes pregestational, indeks massa tubuh (body mass index/BMI)

≥30 kg/m2 pada kehamilan pertama, velosimetri Doppler arteri uterina yang abnormal,

sindrom antifosfolipid, atau kehamilan multipel. Ibu hamil dianggap pada resiko

rendah/sedang untuk preeklamsia jika mereka adalah nulipara dan tidak memenuhi

salah satu kriteria yang tersebut di atas untuk risiko tinggi. Kami membagi penelitian-

penelitian sebagai sebuah fungsi dari risiko untuk preeklampsia untuk menentukan

apakah efikasi dari vitamin C dan E dapat bervariasi sesuai dengan ada atau tidaknya

faktor risiko klinis dari wanita yang berpartisipasi dalam percobaan.

Semua penelitian yang diterbitkan yang dianggap cocok diambil dan dikaji secara

independen oleh 2 penulis (A.C-A. dan J.P.K.) untuk menentukan inklusi. Perselisihan

diselesaikan melalui konsensus.

Ukuran Keluaran

Keluaran utama adalah preeklampsia. Keluaran maternal sekunder termasuk

preeklampsia berat, eklampsia, sindrom HELLP, hipertensi gestasional, hipertensi

gestasional berat, penggunaan suatu terapi antihipertensi, rawat inap antenatal untuk

hipertensi, penggunaan magnesium sulfat, solusio plasenta, edema paru, masuk ke unit

perawatan intensif, kematian ibu, PROM, dan preterm PROM (PPROM). Keluaran fetal

dan perinatal sekunder termasuk berat badan lahir rendah, kecil untuk usia kehamilan,

kelahiran prematur <37 minggu, kematian janin <24 minggu, lahir mati, kematian

neonatal, kematian perinatal, malformasi kongenital, kedatangan ke unit perawatan

intensif neonatal (neonatal intensive care unit/NICU), respiratory distress syndrome,

necrotizing enterocolitis, sepsis neonatorum, retinopati prematuritas (retinopathy of

prematurity), perdarahan intraventrikular (semua tingkat), perdarahan

intraventrikular kelas III/IV, periventricular leukomalacia, kejang neonatal, penggunaan

surfaktan, ventilasi mekanis, dan penyakit paru-paru kronis.

Penilaian Risiko Bias Dalam Penelitian-Penelitian Yang Termasuk

Risiko bias dalam setiap percobaan yang termasuk dalam kajian ini dinilai secara

individual oleh 2 pengulas (AC-A. dan JPK) tidak diasosiasikan dengan salah satu

percobaan. Ketika perbedaan-perbedaan dalam penilaian risiko bias ada, perbedaan-

perbedaan itu diselesaikan melalui konsensus. Kami menilai risiko bias dengan

menggunakan kriteria yang baru-baru ini diuraikan dalam Cochrane Handbook for

Systematic Reviews Interventions. (29) Enam domain yang terkait dengan risiko bias

dinilai dalam setiap percobaan yang disertakan, karena ada bukti bahwa masalah

tersebut terkait dengan perkiraan-perkiraan bias dari efek pengobatan: (1)

pembentukan sekuens, (2) alokasi concealment, (3) blinding peserta, staf klinis , dan

penilai keluaran, (4) data keluaran yang tidak lengkap, (5) pelaporan keluaran yang

selektif, dan (6) sumber-sumber bias yang lain. Kami menilai risiko bias dengan

menjawab kuesioner spesifik tentang adekuasi penelitian dalam kaitannya dengan

entri, misalnya bahwa penentuan "Ya " menunjukkan risiko bias rendah, "Tidak"

menunjukkan resiko bias tinggi, dan "Tidak jelas" menunjukkan risiko bias tidak jelas

atau tidak diketahui.

Ekstraksi Data

Dua penulis (AC-A. dan JPK) mengekstraksi data dari masing-masing studi pada peserta

(kriteria inklusi dan kriteria eksklusi, jumlah wanita dan janin/bayi dalam kelompok

secara acak, karakteristik dasar, dan negara dan tanggal rekrutmen), karakteristik studi

(prosedur randomisasi, metode alokasi concealment, blinding dokter, wanita-wanita

dan penilai keluaran, kelengkapan data keluaran untuk setiap keluaran, termasuk atrisi

dan eksklusi dari analisis, dan analisis intention-to-treat), detil intervensi (tujuan, dosis

harian vitamin, usia kehamilan saat masuk entri, dan durasi terapi), dan keluaran

(jumlah keluaran peristiwa/jumlah total). Dalam upaya untuk memperoleh data

tambahan, kami menghubungi 4 penulis melalui e-mail, 3 diantaranya menjawab.

Pertentangan dalam pengekstraksian data diselesaikan dengan diskusi diantara

pengulas.

Analisis Statistik

Analisis statistik dilakukan menurut pedoman dari Cochrane Collaboration. (30) Kami

menganalisis keluaran berdasarkan intention-to-treat. Jika ini tidak jelas dari artikel

aslinya, kami melakukan analisis ulang bila dimungkinkan. Jika data untuk keluaran

yang sama dari 2 atau lebih penelitian-penelitian yang terpisah tersedia, kami

menggabungkan data dalam sebuah metaanalisis dan menghitung ringkasan risiko

relatif (RR) dengan confidence interval (CI) yang berkaitan 95%. Heterogenitas hasil

diantara studi diuji dengan kuantitas I2, yang menggambarkan persentase variasi total

disepanjang studi yang adalah karena heterogenitas daripada chance. (31) Nilai 0%

menunjukkan tidak ada heterogenitas yang teramati, sedangkan nilai-nilai I2 50% atau

lebih menunjukkan tingkat heterogenitas yang substansial. (31) Kami merencanakan

untuk mengumpulkan data disepanjang studi menggunakan fixed efek model yang

ditetapkan jika heterogenitas statistik substansial tidak ada. random efect model

digunakan untuk mengumpulkan data disepanjang studi jika nilai-nilai I2 adalah ≥50%

dan penyebab-penyebab yang mungkin dari heterogenitas dieksplorasi dengan

melakukan analisis-analisis subkelompok untuk keluaran-keluaran utama menurut

karakteristik-karakteristik penelitian. Sebuah analisis sensitivitas standar dilakukan,

dengan mengeksklusi penelitian-penelitian dengan suatu risiko bias, untuk

mengeksplorasi dampak dari kualitas studi pada ukuran efek untuk keluaran primer.

Analisis-analisis subkelompok lebih lanjut direncanakan untuk menilai keluaran primer

pada wanita-wanita yang berada pada resiko preeklamsia rendah/sedang dan tinggi.

Selain itu, pada wanita yang berada pada risiko tinggi untuk mengembangkan

preeklampsia, kami menilai keluaran utama sesuai dengan kehadiran faktor-faktor

risiko berikut: preeclampsia sebelumnya, hipertensi kronis, diabetes pregestational,

kehamilan multipel, BMI ≥30 kg/m2 pada kehamilan pertama, velosimetri Doppler

arteri uterina yang abnormal, penyakit ginjal kronis, dan sindrom antiphospholipid.

Number needed to treat (NNT) untuk keuntungan atau kerugian dengan CI 95% mereka

dihitung untuk keluaran dimana ada penurunan yang secara statistik signifikan atau

peningkatan dalam perbedaan risiko. (32) NNT dihitung dari hasil-hasil meta-analisis dari

resiko relatif sebagai berikut:

NNT untuk sebuah keluaran menguntungkan tambahan adalah jumlah wanita yang

perlu diterapi dengan vitamin C dan E, bukan dengan plasebo, untuk mencegah 1 kasus

dari keluaran maternal/perinatal yang merugikan. NNT untuk sebuah keluaran yang

merugikan tambahan adalah jumlah wanita yang perlu diterapi dengan vitamin C dan E,

daripada dengan plasebo, untuk 1 wanita tambahan atau bayi yang akan dirugikan oleh

sebuah peristiwa yang merugikan.

Kami menilai publikasi dan bias-bias yang terkait secara visual dengan memeriksa

simetri dari funnel plot dan secara statistik dengan menggunakan Egger test. (33)

Semakin besar penyimpangan dari intercept dari garis regresi dari nol, semakin besar

asimetri dan semakin besar kemungkinan metaanalisis akan menghasilkan estimasi-

estimasi efek yang bias. Seperti yang ditunjukkan oleh Egger, kita menganggap P <.1

untuk menunjukkan asimetri yang signifikan.

Analisis-analisis dilakukan dengan software Review Manager (RevMan) versi 5.0.23

(The Nordic Cochrane Centre, Righospitalet, Denmark), dan StatsDirect versi 2.7.8

(StatsDirect Ltd, Cheshire, Inggris).

HASIL

Pemilihan studi, detail, dan kualitas

Pencarian data menghasilkan 2794 kutipan, yang 29 dianggap relevan (Gambar 1). Dua

puluh studi dikeluarkan, terutama karena mereka mengevaluasi vitamin C dan/atau E

dikombinasikan dengan vitamin lain atau suplemen gizi lain (35%), mengevaluasi

vitamin C saja (25%), atau menyertakan wanita-wanita dengan preeklampsia yang telah

ditegakkan (20%). Referensi-referensi untuk mengeksklusi studi dapat diperoleh dari

para penulis. Sembilan studi, termasuk 19.810 perempuan dan 20.533 janin/bayi,

memenuhi kriteria inklusi, dimana 6 (5601 wanita) mengevaluasi vitamin C dan E pada

wanita berisiko tinggi untuk preeclampsia, (14-16,18,19,22) 2 (11.846 wanita) mengevaluasi

vitamin pada wanita dengan resiko rendah/sedang, (17,21) dan 1 (2.363 perempuan)

mengevaluasi vitamin pada wanita-wanita pada, baik resiko tinggi dan rendah/sedang.

(20) Perjanjian antar penilai untuk inklusi studi adalah 100% (=1.00). Dua studi (18,21)

melaporkan data pada efek dari suplementasi vitamin C dan E terhadap risiko PROM

dan/atau PPROM pada laporan-laporan tambahan. (23,24)

Gambar 1 Flow of study identification Conde-Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011.

Karakteristik utama dari studi-studi yang termasuk dalam metaanalisis ini disajikan

pada Tabel 1. Tiga penelitian dilakukan di Inggris, (14,16,22) 2 di Amerika Serikat, (15,21) 1

masing-masing di Australia (17) dan Brazil, (18) 1 di Kanada dan Meksiko, (20) dan studi

sisanya tersebut dilakukan di 4 negara berkembang. (19) Secara keseluruhan, 68% dari

perempuan termasuk dalam kajian ini (n=13.525) berada pada risiko rendah/moderat

untuk mengembangkan preeklamsia saat masuk entri. Tiga puluh dua persen wanita

(n=6285) dianggap berisiko tinggi. Tiga penelitian merekrut wanita-wanita nulipara

dengan kehamilan tunggal (17,20,21) dan 7 (14-16,18-20,22) termasuk wanita dengan setidaknya

satu dari faktor-faktor risiko untuk preeklamsia berikut: preeclampsia pada kehamilan

sebelumnya atau eclampsia atau sindrom HELLP pada kehamilan sebelumnya, (14,16,19)

preeclampsia pada kehamilan sebelumnya, (15,18,20) hipertensi kronis, (15,16,18-20) diabetes

pregestasional, (15,16,19,20,22) kehamilan multipel, (15,16,20) primipara dengan BMI ≥30 kg/m2,

(16,19) velosimetri Doppler arteri uterina yang abnormal, (14,16,19) penyakit ginjal kronis,

(16,19) atau antiphospholipid syndrome. (16,19) Ukuran sampel berkisar dari 100 (15) sampai

9969 (21) wanita (median=1355 (19)). Total dosis harian vitamin C dan E yang digunakan

di semua penelitian yang masuk adalah 1000 mg dan 400 IU, masing-masing. Empat

percobaan merekrut perempuan antara minggu kehamilan 14 dan 20-22 minggu, (15-17,19)

3 merekrut wanita sebelum 20 minggu kehamilan, (18,20,21) dan 2 studi sisanya merekrut

wanita antara 16 sampai 22 minggu kehamilan (14) dan 8 sampai 22 minggu kehamilan.

(22) Lima penelitian (16,17,19,21,22) melaporkan bahwa perempuan yang berpartisipasi

menerima obat studi dari pendaftaran sampai melahirkan, 1 studi (18) melaporkan

bahwa perempuan menerima obat studi dari pendartaran sampai melahirkan atau

sampai diagnosis preeklampsia, dan 3 studi (14,15,20) tidak melaporkan durasi intervensi.

Preeklampsia didefinisikan sebagai hipertensi gestasional yang terjadi setelah 20

minggu kehamilan ditambah proteinuria (≥300 mg/24 jam atau ≥2+ pada pengujian

dipstick, (14,16,18,20) atau ≥300 mg/24 jam atau ≥1+ pada tes dipstik, (19,22) atau ≥300

mg/24 jam atau ≥2+ pada pengujian dipstick atau rasio protein/kreatinin ≥0,35 (21))

dalam 7 percobaan. Dalam studi oleh Rumbold et al, (17) preeklampsia didefinisikan

sebagai hipertensi gestasional yang terjadi setelah 20 minggu kehamilan dan 1 atau

lebih dari yang berikut ini: proteinuria, insufisiensi ginjal, penyakit liver, masalah

neurologis, gangguan hematologik, atau hambaran pertumbuhan janin. Penelitian oleh

Beasley et al (15) tidak memberikan definisi preeklamsia.

Secara keseluruhan, kualitas metodologi dari percobaan yang termasuk adalah baik

(Gambar 2). Enam penelitian dianggap bebas dari bias-bias yang penting. (16-19,21,22) Tiga

studi dihentikan lebih awal: Chappel et al (14) karena analisis sementara yang

direncanakan menunjukkan efek potensial yang menguntungkan untuk titik-akhir

biokimia primer (PAI-1/PAI-2); Beasley et al (15) karena kurangnya dana, dan Xu et al (20)

karena kekhawatiran muncul setelah meninjau bukti yang dilaporkan pada 2 percobaan

sebelumnya (16,17) dan data internal pada peristiwa efek samping yang serius. Satu studi

(15) tidak melaporkan metode alokasi concealment, dan ada informasi yang tidak-cukup

untuk menilai risiko pelaporan keluaran yang selektif.

TABEL 1 -- Characteristics of studies included in the systematic review

Study, year Location Inclusion/exclusion criteria

No. of women/fetuses or infants Daily

doses of vitamins

Gestational age at trial entry, wks

Vitamins C and E group

Placebo group

Chappell et al, 1999[14]

United Kingdom

• Inclusion: abnormal Doppler velocimetry in either uterine artery at 18-22 weeks of gestation or a history in the preceding pregnancy of preeclampsia necessitating delivery before 37 weeks of gestation, eclampsia or HELLP syndrome.

• Exclusion: heparin or warfarin treatment, abnormal fetal-anomaly scan, or multiple pregnancy.

141/141 142/142 • Vitamin C: 1000 mg

• Vitamin E: 400 IU

16-22

Beazley et al, 2005[15] United States • Inclusion: History of prior preeclampsia, chronic hypertension, insulin-requiring diabetes mellitus, or multiple gestation.

• Exclusion: not reported.

52/52 48/48 • Vitamin C: 1000 mg


14-20

Poston et al, 2006[16] United Kingdom

• Inclusion: preeclampsia in the pregnancy preceding the index pregnancy requiring delivery before 37 weeks of gestation, diagnosis of eclampsia or HELLP syndrome in any previous pregnancy, essential hypertension requiring medication, diabetes requiring insulin or oral hypoglycemic therapy before the pregnancy, antiphospholipid syndrome, chronic renal disease, multiple pregnancy, abnormal uterine artery Doppler velocimetry, or primiparity with BMI ≥30 kg/m2 at first antenatal visit.

• Exclusion: women unable or unwilling to give written informed consent, being treated with heparin or taking vitamin supplements that contained doses of vitamin C of 200 mg or more or vitamin E of 40 IU or more daily.

1196/1393 1199/1391 • Vitamin C: 1000 mg


14-21

Rumbold et al, 2006[17]

Australia • Inclusion: nulliparous women with a singleton pregnancy.• Exclusion: multiple pregnancy, potentially lethal fetal anomaly,

thombophilia, chronic renal failure, antihypertensive therapy, or specific contraindications to vitamin C or E therapy, such as hemochromatosis or anticoagulant therapy.

935/935 942/942 • Vitamin C: 1000 mg


14-22

Spinnato et al, 2007[18]

Brazil • Inclusion: chronic hypertension or a prior history of preeclampsia.• Exclusion: planned delivery elsewhere, multifetal gestation,

allergy to vitamin C or vitamin E, requirement for aspirin or anticoagulant medication, 24-h urinary protein 300 mg or

355/356 352/352 • Vitamin C: 1000 mg


12-19

more, prepregnancy diabetes mellitus, known fetal anomaly incompatible with life, or prior participation in the study.

Villar et al, 2009[19] India, Peru, South Africa, and Vietnam

• Inclusion: chronic hypertension, renal disease, preeclampsia-eclampsia in the pregnancy preceding the index pregnancy, requiring delivery before 37 weeks of gestation, HELLP syndrome in any previous pregnancy, pregestational diabetes, primiparity with BMI ≥30 kg/m2, history of medically indicated preterm delivery, abnormal uterine artery Doppler velocimetry or antiphospholipid syndrome.

• Exclusion: women unable to give informed consent, being treated with warfarin or taking vitamin supplements that contained doses of vitamin C of 200 mg or more or vitamin E of 50 IU or more daily.

681/753 674/762 • Vitamin C: 1000 mg


14-22

Xu et al, 2010[20] Canada and Mexico

• Inclusion: women between 12-18 weeks of gestation which were stratified by the presence or absence of risk factors for preeclampsia (history of preeclampsia, chronic hypertension, multiple pregnancy, or diabetes).

• Exclusion: women who regularly consumed supplements >200 mg/d for vitamin C and/or >50 IU/d for vitamin E, taking warfarin, with known fetal malformations, with history of medical complications including epilepsy, cancer, and endocrine, renal, collagen vascular, liver, heart, serious pulmonary, and hematologic diseases, with repeated spontaneous abortion, and those who used an illicit drug during the current pregnancy.

1167/1243 1196/1293 • Vitamin C: 1000 mg


12-18

Roberts et al, 2010[21] United States • Inclusion: nulliparous women with a singleton pregnancy.• Exclusion: Blood pressure 135/85 mm Hg, proteinuria, history or

current use of antihypertensive medication or diuretics, use of vitamins C >150 mg and/or E >75 IU per day, pregestational diabetes, current pregnancy being a result of in vitro fertilization , regular use of platelet active drugs or nonsteroidal antiinflammatory drugs, known fetal abnormalities, documented uterine bleeding within a week of screening, uterine malformations, history of medical complications, illicit drug or alcohol abuse during current pregnancy, intent to deliver elsewhere, or participating in another interventional study.

4993/4993 4976/4976 • Vitamin C: 1000 mg


9-16

BMI, body mass index; HELLP, hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets.

Conde-Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011

McCance et al, 2010[22]

United Kingdom

• Inclusion: women with a singleton pregnancy, type 1 diabetes preceding pregnancy, and age 16 years or older.

• Exclusion: women who did not give consent, enrolled in another research study, being treated with warfarin, known to misuse drugs or taking vitamin supplements containing 500 mg or more vitamin C or 200 IU or more vitamin E daily.

379/379 382/382 • Vitamin C: 1000 mg


8-22

GAMBAR 2 Methodologic quality summary: risk of biases for each included studyConde-Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011.

Keluaran Primer

Tidak ada perbedaan yang signifikan pada risiko preeklampsia antara wanita-wanita

yang menerima suplementasi dengan vitamin C dan E vs mereka yang ditentukan untuk

plasebo (9,6% vs 9,6%, RR, 1,00; 95% CI, 0,92-1,09) (Gambar 3). Ada bukti

heterogenitas statistik yang rendah (I2=13%) di antara percobaan yang melaporkan

preeklampsia, dan funnel plot tampak simetris baik secara visual atau saat diuji secara

statistik (P=.86). Pengaruh vitamin C dan E pada risiko preeklamsia tidak berubah

setelah analisis sensitivitas yang terbatas pada 6 percobaan dianggap bebas dari

sumber utama bias (RR, 1,02, 95% CI, 0,93-1,11 ; I2=0%).

GAMBAR 3. Effect of vitamins C and E on preeclampsiaConde-Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011.

Vitamin C dan E tidak mengurangi frekuensi preeklampsia baik perempuan berisiko

rendah/sedang (6,5% vs 6,0%, RR, 1,08, 95% CI, 0,95-1,23; I2=0%) atau resiko tinggi

(16,3% vs 17,2%, RR, 0,95, 95% CI, 0,85-1,06; I2=10%) (Tabel 2). Selain itu, suplemen

dengan vitamin C dan E tidak mengurangi risiko preeklampsia pada wanita berisiko

tinggi mengembangkan gangguan tersebut, terlepas dari faktor risiko tertentu yang

hadir pada saat pendaftaran, meskipun ada penurunan yang secara statistik tidak

signifikan dari preeklampsia pada wanita-wanita primipara dengan BMI ≥30 kg/m2

yang menerima vitamin C dan E (10,7% vs 14,1%, RR, 0,76, 95% CI, 0,55-1,05). Tidak

ada perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok dalam risiko preeklampsia

berat, eklampsia, dan sindrom HELLP.

TABEL 2 -- Effect of vitamins C and E on risk of preeclampsia-related disorders

Outcome Population No. of trials

No. of events/total no. Relative risk (95% CI) I 2, %Vitamins C and E Placebo

Preeclampsia All women 9 [14] , [15] , [16] , [17] , [18] , [19] , [20] , [21] , [22]

954/9899 949/9911 1.00 (0.92–1.09)

13

Women at low/moderate risk 3 [17] , [20] , [21] 442/6757 409/6768 1.08 (0.95–1.23)

0

Women at high risk 7 [14] , [15] , [16] , [18] , [19] , [20] , [22]

512/3142 540/3143 0.95 (0.85–1.06)

10

Women with previous preeclampsia 4 [16] , [18] , [19] , [20] 266/806 254/793 1.01 (0.90–1.14)

0

Women with chronic hypertension 5 [14] , [16] , [18] , [19] , [20] 201/871 197/853 1.00 (0.84–1.19)

35

Women with diabetes 5 [15] , [16] , [19] , [20] , [22] 83/609 99/602 0.84 (0.65–1.10)

0

Women with multiple pregnancy 3 [16] , [19] , [20] 50/339 47/380 1.21 (0.84–1.73)

0

Women with BMI ≥30 kg/m2 in first pregnancy

2 [16] , [19] 56/522 74/526 0.76 (0.55–1.05)

37

Women with abnormal uterine artery Doppler velocimetry

2 [16] , [19] 10/79 6/64 0.95 (0.40–2.29)

NA

Women with chronic renal disease 2 [16] , [19] 6/39 9/36 0.70 (0.29–1.64)

NA

Women with antiphospholipid syndrome

1[16] 2/29 4/23 0.40 (0.08–1.98)

NA

Severe preeclampsia

All women 6 [14] , [15] , [16] , [19] , [20] , [21] 257/8226 258/8239 1.00 (0.84–1.18)

0

Eclampsia All women 5 [16] , [18] , [19] , [21] , [22] 17/7604 10/7583 1.66 (0.77–3.57)

0

HELLP syndrome

All women 5 [16] , [18] , [19] , [21] , [22] 23/7604 21/7583 1.09 (0.60–1.97)

36

BMI, body mass index; CI, confidence interval; HELLP, hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets; NA, not applicable.

Conde-Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011.

Keluaran Sekunder

Tabel 3 menunjukkan risiko keluaran maternal yang merugikan lainnya. Ada

peningkatan yang secara statistik signifikan dalam risiko hipertensi gestasional pada

wanita yang menerima vitamin C dan E, ketika dibandingkan untuk wanita yang

menerima plasebo (21,5% vs 19,4%, RR, 1,11, 95% CI, 1,05-1,17; I2=0%, NNT untuk

kerugian 47; 95% CI, 33-106). Peningkatan risiko ini secara statistik signifikan pada

wanita yang berisiko rendah/sedang (RR, 1,10, 95% CI, 1,04-1,17) dan sedikit signifikan

pada wanita berisiko tinggi (RR, 1,16, 95% CI, 1.00 -1.34) dengan preeklampsia yang

sedang berkembang. Suplementasi vitamin C dan E juga dikaitkan dengan peningkatan

penggunaan suatu terapi antihipertensi (3,5% vs 2,0%, RR, 1,77, 95% CI, 1,22-2,57;

I2=0%, NNT untuk kerugian 66, 95% CI, 30-235, 2 uji coba, 4272 wanita). Satu

percobaan (17) melaporkan bahwa suplementasi dengan vitamin C dan E pada wanita

nulipara dikaitkan dengan peningkatan risiko rawat inap dari wanita karena hipertensi

(RR, 1,54, 95% CI, 1,00-2,39). Percobaan lain pada wanita-wanita risiko tinggi (16)

menemukan bahwa lebih banyak wanita pada kelompok suplementasi vitamin C dan

kelompok suplementasi E dibandingkan pada kelompok plasebo yang menerima

magnesium sulfat (RR, 1,81, 95% CI, 1,13-2,91). Risiko solusio plasenta secara

signifikan lebih rendah pada kelompok wanita yang menerima vitamin C dan E daripada

kelompok wanita yang menerima placebo (0,6% vs 1,0%, RR, 0,63, 95% CI, 0,43-0,94;

I2=0%, 5 percobaan, 13.075 perempuan). Jumlah wanita yang diperlukan untuk diterapi

dengan vitamin C dan E, bukan dengan plasebo, untuk mencegah 1 kasus solusio

plasenta diperkirakan 280 (95% CI, 178-1742).

TABEL 3 -- Effect of vitamins C and E on other adverse maternal outcomes

Outcome No. of trialsNo. of events/total no. Relative risk

(95% CI) I 2, %Vitamins C and E Placebo

Gestational hypertension 7 [14] , [16] , [17] , [19] , [20] , [21] , [22]

2043/9492 1842/9511 1.11 (1.05–1.17) 0

Severe gestational hypertension 6 [14] , [16] , [17] , [19] , [20] , [21]

283/9113 257/9129 1.11 (0.94–1.31) 0

Use of any antihypertensive therapy

2 [16] , [17] 74/2131 42/2141 1.77 (1.22–2.57) 0

Antenatal hospitalization for hypertension

1[17] 49/935 32/942 1.54 (1.00–2.39) NA

Use of magnesium sulfate 1[16] 47/1196 26/1199 1.81 (1.13–2.91) NA

Abruptio placentae 5 [14] , [18] , [19] , [21] , [22]

40/6549 63/6526 0.63 (0.43–0.94) 0

Pulmonary edema 4 [16] , [17] , [21] , [22] 8/7503 15/7499 0.53 (0.23–1.26) 0

Admission to intensive care unit 3 [16] , [19] , [20] 23/3044 32/3069 0.73 (0.43–1.24) 0

Maternal death 6 [16] , [18] , [19] , [20] , [21] , [22]

2/8771 4/8779 0.60 (0.14–2.51) 0

PROM 2 [18] , [20] 146/1522 86/1548 1.73 (1.34–2.23) 0

PPROM 6 [17] , [18] , [19] , [20] , [21] , [22]

298/8510 250/8522 1.30 (0.93–1.80) 66

CI, confidence interval; NA, not applicable; PROM, premature rupture of membranes; PPROM, preterm premature rupture of membranes.

Conde-Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011

Tidak ada perbedaan signifikan diantara kelompok vitamin dan kelompok plasebo

dalam risiko hipertensi gestasional berat, edema paru, masuk ke unit perawatan

intensif, dan kematian maternal. Suplementasi dengan vitamin C dan E dikaitkan

dengan peningkatan yang signifikan dalam risiko PROM (2 percobaan, 3070 wanita,

9,6% vs 5,6%, RR, 1,73, 95% CI, 1,34-2,23; I2=0%, NNT atas kerugian 25, 95% CI, 14-

55), dan peningkatan yang tidak signifikan dalam risiko PPROM (6 uji coba; 17.032

perempuan, 3,5% vs 2,9%, RR, 1,30, 95% CI, 0,93-1,80; I2=66%). Pemeriksaan dari

tingkat yang substansial dari heterogenitas antara uji coba yang mengevaluasi PPROM

menemukan bahwa heterogenitas tersebut sepenuhnya dijelaskan oleh percobaan

Roberts et al (21) dan McCance et al. (22) Setelah mengekslusi uji coba ini, analisis

sensitivitas yang terbatas pada 4 percobaan sisa (6302 wanita) menghasilkan

peningkatan yang signifikan dan homogen dalam risiko PPROM (4,6% vs 2,7%, RR, 1,68,

95% CI, 1,29-2,18; I2=0%, NNT untuk kerugian 53, 95% CI, 28-127).

Tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat antara 2 kelompok untuk setiap

keluaran fetal atau perinatal (Tabel 4), meskipun kenaikan yang tidak signifikan terlihat

dalam risiko bayi lahir mati pada kelompok vitamin C dan E dibandingkan dengan

kelompok plasebo (1,0% vs 0,8%, RR, 1,27, 95% CI, 0,93-1,72; I2=10%).

Semua funnel plot tidak menunjukkan asimetri, baik secara visual maupun dalam hal

signifikansi statistik (P>.10 untuk semua, dengan uji Egger).

TABEL 4 -- Effect of vitamins C and E on adverse fetal and perinatal outcomes

Outcome No. of trials

No. of events/total no.

Relative risk (95% CI) I 2, %Vitamins C and E

Placebo

Low birthweight 6 [15] , [16] , [18] , [19] , [21] , [22] 1098/7926 1106/7911 0.99 (0.92–1.07) 41

Small for gestational age 9 [14] , [15] , [16] , [17] , [18] , [19] , [20] , [21] , [22]

1037/10245 1061/10288 0.99 (0.91–1.06) 27

Preterm birth <37 weeks 9 [14] , [15] , [16] , [17] , [18] , [19] , [20] , [21] , [22]

1606/10245 1612/10288 1.00 (0.94–1.06) 19

Fetal death 6 [16] , [17] , [18] , [20] , [21] , [22] 97/9299 98/9336 0.99 (0.75–1.31) 24

Stillbirth 6 [16] , [17] , [18] , [20] , [21] , [22] 92/9299 73/9336 1.27 (0.93–1.72) 10

Neonatal death 6 [16] , [17] , [18] , [20] , [21] , [22] 42/9299 55/9336 0.76 (0.51–1.14) 0

Perinatal mortality 8 [14] , [16] , [17] , [18] , [19] , [20] , [21] , [22]

191/10193 198/10240 0.97 (0.80–1.18) 0

Congenital malformation 3 [19] , [20] , [22] 68/2375 59/2437 1.19 (0.83–1.69) 25

Admission to NICU 4 [16] , [19] , [21] , [22] 1118/7518 1097/7511 1.02 (0.95–1.10) 16

Respiratory distress syndrome 6 [16] , [17] , [18] , [20] , [21] , [22] 576/9299 592/9336 0.99 (0.87–1.12) 26

Necrotizing enterocolitis 6 [16] , [17] , [18] , [20] , [21] , [22] 23/9299 32/9336 0.65 (0.22–1.94) 54

Neonatal sepsis 3 [20] , [21] , [22] 49/6615 43/6651 1.10 (0.48–2.52) 68

Retinopathy of prematurity 5 [16] , [18] , [20] , [21] , [22] 33/8364 27/8394 1.22 (0.74–2.02) 0

Intraventricular hemorrhage (any grade)

2 [16] , [20] 21/2636 24/2684 0.89 (0.49–1.60) 45

Grade III/IV intraventricular hemorrhage

4 [16] , [17] , [18] , [21] 11/7677 14/7661 0.79 (0.36–1.72) 0

Periventricular leukomalacia 3 [17] , [18] , [20] 1/2534 1/2587 1.02 (0.14–7.24) 0

Neonatal seizures 3 [18] , [20] , [22] 10/1978 5/2009 2.01 (0.69–5.88) 0

Use of surfactant 2 [16] , [17] 66/2328 57/2333 0.64 (0.11–3.68) 80

Mechanical ventilation 5 [16] , [17] , [18] , [20] , [22] 178/4306 173/4360 1.04 (0.84–1.29) 27

Chronic lung disease 2 [17] , [22] 3/1314 10/1324 0.30 (0.30–1.09) 0

CI, confidence interval; NICU, neonatal intensive care unit.

Conde-Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011.

Komentar

Bukti yang dikumpulkan dalam kajian sistematis kami menunjukkan bahwa

suplementasi dengan vitamin C dan E selama kehamilan tidak mengurangi risiko

preeklampsia pada wanita, baik pada resiko rendah/sedang atau resiko tinggi untuk

kelainan ini. Selain itu, kami menemukan bukti kuat bahwa vitamin C dan E

meningkatkan risiko hipertensi gestasional. Selain itu, ada beberapa bukti yang

menunjukkan bahwa suplementasi vitamin C dan E dikaitkan dengan penurunan risiko

solusio placentae dan peningkatan risiko PROM dan penggunaan suatu terapi

antihipertensi. Reliabilitas dan kekuatan hasil kami didukung oleh: (1) penggunaan

metodologi yang paling ketat untuk melakukan sebuah kajian sistematis untuk

randomized controlled trial, (2) inklusi semua uji-coba terencana yang besar yang

menginvestigasi efikasi dari vitamin C dan E selama kehamilan untuk pencegahan

preeklamsia dalam metaanalisis, (3) kualitas metodologi tinggi dari mayoritas uji yang

termasuk dalam kajian, (4) bukti klinis dan homogeneitas statistik dalam hasil-hasil

untuk sebagian besar keluaran maternal yang dievaluasi, (5) analisis-analisis

subkelompok menurut status risiko wanita pada awal ujicoba; (6) eksplorasi potensi

sumber heterogeneitas, (7) funnel plot simetris menunjukkan tidak ada bukti baik yang

dipublikasi atau bias yang terkait; dan (8) confidence interval yang sempit yang

diperoleh membuat hasil kami lebih tepat.

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, beberapa penelitian tidak

melaporkan hasil dari beberapa ukuran keluaran yang dipertimbangkan dalam kajian

kami. Dengan demikian, metaanalisis kami mungkin kurang kuat untuk keluaran-

keluaran tersebut. Ada kemungkinan bahwa jika hasil ini dilaporkan lebih konsisten,

ukuran efek mungkin berbeda. Kedua, sampai saat ini, tidak ada uji coba yang telah

melaporkan konsekuensi jangka panjang dari paparan dari ibu dan anak-anak mereka.

Akhirnya, kita tidak bisa mengetahui pengaruh suplementasi dengan vitamin C dan E

pada wanita dengan bukti biokimia dari peningkatan stres oksidatif karena kurangnya

data. Indeks-indeks kuantitatif spesifik mengenai stres oksidatif, seperti produk-produk

dari peroksidasi lipid, dapat dianggap sebagai kriteria entri dalam uji klinis masa depan

vitamin C dan E selama kehamilan.

Antioksidan, terutama vitamin C dan E, telah diusulkan sebagai strategi preventif

yang potensial berdasarkan data yang menunjukkan peran peningkatan stres oksidatif

pada patogenesis preeclampsia. Tidak jelas mengapa suplementasi dengan vitamin C

dan E selama kehamilan tidak mengurangi risiko preeklamsia. Pertama, adalah mungkin

bahwa meskipun stres oksidatif memainkan peran utama dalam patofisiologi

preeklampsia, dia tidak penting dalam jalur kausal dari kelainan itu. Dengan demikian,

tidak mungkin bahwa membalikkan stres oksidatif akan menurunkan resiko

preeklamsia. Sebaliknya, stres oksidatif bisa relevan dengan patogenesis preeklamsia

hanya dalam sebuah subkelompok wanita, yang tidak memberikan manfaat yang dapat

diapresiasi dari vitamin C dan E untuk seluruh populasi. Namun demikian, dalam

analisis bertingkat kami dengan kategori risiko saat entri penelitian, suplementasi

dengan vitamin C dan E tidak mengurangi risiko preeklampsia pada wanita nulipara

dengan kehamilan tunggal atau wanita dengan preeklampsia sebelumnya, eklampsia

atau sindrom HELLP, hipertensi kronis, penyakit ginjal, diabetes pregestational, BMI

≥30 kg/m2 pada kehamilan pertama, velosimetri Doppler arteri uterina yang abnormal,

sindrom antifosfolipid, atau kehamilan multipel.

Telah diusulkan bahwa suplementasi dengan vitamin C dan E dimulai pada awal

trimester kedua setelah plasentasi telah terjadi mungkin terlalu terlambat untuk

mempengaruhi proses patologis dari kondisi tersebut. Namun, dalam studi oleh Roberts

et al, (21) tidak ada perbedaan-perbedaan yang signifikan antara kelompok vitamin dan

kelompok plasebo dalam frekuensi keluaran primer (gabungan dari hipertensi yang

berkaitan dengan kehamilan dan keluaran maternal atau perinatal yang merugikan

yang serius) antara wanita-wanita yang terdaftar sebelum minggu ke-13 kehamilan.

Akhirnya, efek menguntungkan dari suplementasi dengan vitamin C dan E, dilaporkan

awalnya oleh Chappell et al (14) bisa saja karena kesalahan statistik tipe I, karena

penelitian tersebut tidak kuat untuk preeklampsia. Selain itu, percobaan kecil ini

dihentikan lebih awal setelah analisis pendahuluan menunjukkan penurunan yang

signifikan pada risiko dari kedua keluaran primer (rasio PAI-1/PAI-2) dan keluaran

sekunder (preeklampsia). Baru-baru ini, Bassler et al (34) melaporkan bahwa

randomized controlled trial yang dihentikan lebih awal untuk keuntungan (baik sebagai

hasil dari aturan pemberhentian formal) adalah berkaitan dengan ukuran-ukuran efek

yang lebih besar daripada randomized controlled trial yang berlanjut sampai akhir.

Selain itu, perbedaan-perbedaan dalam ukuran efek pengobatan antara randomized

controlled trial yang terpotong dan yang tidak terpotong adalah terbesar pada

percobaan-percobaan kecil yang dihentikan lebih awal.

Suplementasi dengan vitamin C dan E jelas terkait dengan peningkatan yang kecil

tapi signifikan dalam risiko hipertensi gestasional. Temuan ini konsisten dengan

peningkatan penggunaan pada, baik terapi antihipertensif dan magnesium sulfat, serta

peningkatan yang sedikit signifikan dalam rawat inap antenatal karena hipertensi.

Namun, ada kemungkinan bahwa hasil ini mencerminkan bias pelaporan, karena hanya

2 studi menjelaskan penggunaan terapi antihipertensif dan hanya 1 penelitian yang

melaporkan penggunaan magnesium sulfat dan rawat-inap antenatal untuk hipertensi.

Suplementasi vitamin C dan E selama kehamilan juga tampaknya berkaitan dengan

peningkatan risiko yang signifikan untuk PROM dan peningkatan resiko yang tidak

signifikan untuk PPROM. Namun demikian, analisis sensitivitas termasuk 2 uji coba

yang bertanggung jawab untuk heterogenitas statistik menunjukkan bahwa wanita-

wanita yang disuplementasi dengan vitamin C dan E memiliki 67% peningkatan risiko

PPROM. Arah dari efek pengobatan konsisten dalam 2 percobaan yang melaporkan

PROM dan 4 dari 6 percobaan yang melaporkan PPROM. Temuan-temuan ini kontras

dengan bukti yang muncul yang menunjukkan bahwa stres oksidatif yang disebabkan

oleh peningkatan pembentukan reactive oxygen species dan/atau deplesi antioksidan

dapat mengganggu kolagen dan menyebabkan ruptur membran prematur. (35,36)

Penjelasan mengapa suplementasi dengan vitamin C dan E meningkatkan risiko

hipertensi gestasional dan PROM tidak diketahui. Banerjee et al (27) memiliki hipotesis

bahwa efek-efek nonantioksidan dari vitamin E eksogen bisa memiliki efek-efek

merugikan pada kehamilan manusia. Terapi vitamin E dapat mencegah perubahan

imunologi dari sel T-helper 1 menjadi sel T-helper 2 yang sangat penting untuk transisi

awal-ke-akhir dalam kehamilan normal. Selain itu, vitamin E bisa menjadi interferon-

gammamimetik potensial yang dapat memfasilitasi reaksi-reaksi proinflamasi persisten

pada hubungan fetal-maternal. Terlepas dari apa yang menyebabkan peningkatan

hipertensi gestasional dan PROM, temuan-temuan ini menimbulkan kekhawatiran

tentang penggunaan vitamin C dan E selama kehamilan pada dosis yang digunakan

dalam percobaan yang termasuk dalam kajian kami.

Tidak disangka, kami menemukan bahwa suplementasi dengan vitamin C dan E

selama kehamilan dikaitkan dengan penurunan signifikan (37%) dalam risiko abruptio

plasenta. Semua 5 studi melaporkan keluaran sekunder ini menunjukkan

kecenderungan yang sama. Perekrutan kohort wanita yang cukup untuk randomized

controlled trial untuk mengkonfirmasi temuan ini akan sangat sulit. Meskipun, asosiasi

ini bisa menarik untuk investigasi penyebab dan patofisiologi dari solusio plasenta.

Pada tahun 1957, Martin et al (37) melaporkan bahwa 9 dari 10 kasus solusio plasenta

terjadi pada wanita dengan kadar asam askorbat serum yang rendah selama kehamilan.

Selain itu, Clemetson dan Cafaro (38) melaporkan pada tahun 1981 bahwa wanita dengan

kadar asam askorbat serum yang rendah selama kehamilan (<0,4 mg/dL) memiliki

risiko lebih tinggi terkena solusio plasenta daripada wanita dengan level asam askorbat

yang normal (RR yang tidak disesuaikan, 9,8, 95% CI, 3,5-27,4). Dua penelitian oleh

Sharma et al (39,40) menunjukkan bahwa kadar serum vitamin A, C, dan E adalah lebih

rendah pada wanita dengan solusio plasenta dibandingkan pada wanita dengan

kehamilan normal. Akhirnya, Ejima et al (41) telah menemukan bukti bahwa stres

oksidatif terlibat dalam disfungsi plasenta dan solusio plasenta pada sebuah model dari

disfungsi plasenta yang berhubungan dengan peradangan pada tikus hamil. Dengan

demikian, peran vitamin C dan E dalam penyebab dan patogenesis dari solusio plasenta

layak mendapat penelitian lebih lanjut.

Telah dikemukakan bahwa suplementasi dengan vitamin C dan E selama kehamilan

dapat mengurangi risiko preeklampsia pada wanita-wanita dengan status antioksidan

dasar yang rendah. Dalam studi oleh Mc-Cance et al, (22) wanita dengan status

antioksidan rendah pada dasarnya (askorbat plasma <10 µmol/L atau serum -

tocopherol ≤5 µmol/mmol kolesterol) ditentukan untuk menerima vitamin C dan E

memiliki penurunan risiko preeklamsia dibandingkan dengan wanita yang setara yang

ditentukan untuk menerima plasebo, meskipun jumlahnya kecil dan perbedaan tidak

mencapai signifikansi statistik. Tidak ada uji coba lain melaporkan hasil mereka

menurut status antioksidan dasar. Dalam studi oleh Villar et al, (19) suplementasi vitamin

C dan E tidak mencegah preeklamsia pada wanita berisiko tinggi yang dianggap

memiliki status antioksidan rendah berdasarkan data dari penelitian-penelitian

sebelumnya di pusat-pusat kesehatan yang berpartisipasi. Dalam sebuah randomized

controlled trial kecil, suplementasi dengan antioksidan (vitamin A, B6, B12, C, dan E,

asam folat, N-acetylcysteine, tembaga, seng, mangan, besi, kalsium, dan selenium)

dikaitkan dengan penurunan tingkat preeklamsia dari 29% menjadi 7% (RR, 0,24, 95%

CI, 0,06-1,01) pada 60 wanita dengan status antioksidan rendah (superoxidedismutase

<1102 U/g Hb atau <164 U/mL) pada 8 sampai 12 minggu kehamilan. (42) Sebuah

randomized controlled trial yang telah selesai namun belum diterbitkan yang

melibatkan 360 wanita dengan status antioksidan rendah pada 10-12 minggu

kehamilan menilai apakah suplementasi dengan vitamin C dan E bermanfaat pada

wanita tersebut. (43)

Tiga metaanalisis sebelumnya memeriksa efek suplementasi vitamin C dan E selama

kehamilan terhadap risiko preeclampsia. (44-46) Para penulis ulasan ini menyimpulkan

bahwa suplementasi dengan vitamin C dan E tidak mencegah perkembangan

preeklampsia dalam hubungannya dengan hasil metaanalisis kami. Namun, 4 uji-coba

terakhir yang dipublikasikan selama tahun 2009 dan 2010, (19-22) dengan total 14.781

wanita, tidak termasuk dalam ulasan-ulasan sebelumnya. Selain itu, salah satu

metaanalisis ini termasuk ujicoba-ujicoba quasirandomized dan nonrandomized. (46)

Kesimpulannya, hasil ulasan ini tidak mendukung suplementasi rutin dengan vitamin

C dan E selama kehamilan untuk mencegah preeklampsia atau keluaran maternal atau

perinatal yang merugikan lainnya pada wanita pada, baik resiko rendah/sedang dan

resiko tinggi untuk gangguan tersebut. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk

menentukan efek jangka panjang suplementasi dengan vitamin C dan E selama

kehamilan baik untuk perempuan dan anak-anak.

REFERENCES:

1 Villar J., Say L., Gulmezoglu M., et al: Eclampsia and preclampsia: a health problem for 2000 years. In: Critchley H., MacLean A., Poston L., Walker J., ed. Pre-eclampsia, RCOG PressLondon2003: 189-207. 2 Lindheimer M.D., Taler S.J., Cunningham F.G.: Hypertension in pregnancy. J Am Soc Hypertens 4. 68-78.2010; 3 Redman C.W., Sargent I.L.: Latest advances in understanding preeclampsia. Science 308. 1592-1594.2005; 4 Roberts J.M., Hubel C.A.: Is oxidative stress the link in the two-stage model of pre-eclampsia?. Lancet 354. 788-789.1999; 5 Hung T.H., Burton G.J.: Hypoxia and reoxygenation: a possible mechanism for placental oxidative stress in preeclampsia. Taiwan J Obstet Gynecol 45. 189-200.2006; 6 Roberts J.M., Hubel C.A.: The two stage model of preeclampsia: variations on the theme. Placenta 30. (Suppl A): S32-S37.2009; 7 Redman C.W., Sargent I.L.: Placental stress and pre-eclampsia: a revised view. Placenta 30. (Suppl A): S38-S42.2009; 8 Gupta S., Aziz N., Sekhon L., et al: Lipid peroxidation and antioxidant status in preeclampsia: a systematic review. Obstet Gynecol Surv 64. 750-759.2009; 9 Kontic-Vucinic O., Terzic M., Radunovic N.: The role of antioxidant vitamins in hypertensive disorders of pregnancy. J Perinat Med 36. 282-290.2008; 10 Al-Gubory K.H., Fowler P.A., Garrel C.: The roles of cellular reactive oxygen species, oxidative stress and antioxidants in pregnancy outcomes. Int J Biochem Cell Biol 42. 1634-

1650.2010; 11 Mandl J., Szarka A., Bánhegyi G.: Vitamin C: update on physiology and pharmacology. Br J Pharmacol 157. 1097-1110.2009; 12 Traber M.G., Atkinson J.: Vitamin E, antioxidant and nothing more. Free Radic Biol Med 43. 4-15.2007; 13 Machlin L.J., Bendich A.: Free radical tissue damage: protective role of antioxidant nutrients. FASEB J 1. 441-445.1987; 14 Chappell L.C., Seed P.T., Briley A.L., et al: Effect of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: a randomised trial. Lancet 354. 810-816.1999; 15 Beazley D., Ahokas R., Livingston J., Griggs M., Sibai B.M.: Vitamin C and E supplementation in women at high risk for preeclampsia: a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 192. 520-521.2005; 16 Poston L., Briley A.L., Seed P.T., Kelly F.J., Shennan A.H.: Vitamin C and vitamin E in pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet 367. 1145-1154.2006; 17 Rumbold A.R., Crowther C.A., Haslam R.R., Dekker G.A., Robinson J.S.ACTS Study Group: Vitamins C and E and the risks of preeclampsia and perinatal complications. N Engl J Med 354. 1796-1806.2006; 18 Spinnato , 2nd , 2ndJ.A., Freire S., Pinto e Silva J.L., et al: Antioxidant therapy to prevent preeclampsia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 110. 1311-1318.2007; 19 Villar J., Purwar M., Merialdi M., et al: World Health Organisation multicentre randomised trial of supplementation with vitamins C and E among pregnant women at high risk for pre-eclampsia in populations of low nutritional status from developing countries. BJOG 116. 780-788.2009; 20 Xu H., Perez-Cuevas R., et al: An international trial of antioxidants in the prevention of preeclampsia (INTAPP). Am J Obstet Gynecol 202. 239.e1-239.e10.2010; 21 Roberts J.M., Myatt L., Spong C.Y., et al: Vitamins C and E to prevent complications of pregnancy-associated hypertension. N Engl J Med 362. 1282-1291.2010; 22 McCance D.R., Holmes V.A., Maresh M.J., et al: Vitamins C and E for prevention of pre-eclampsia in women with type 1 diabetes (DAPIT): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 376. 259-266.2010; 23 Spinnato , 2nd , 2ndJ.A., Freire S., Pinto e Silva J.L., et al: Antioxidant supplementation and premature rupture of the membranes: a planned secondary analysis. Am J Obstet Gynecol 199. 433.e1-433.e8.2008; 24 Hauth J.C., Clifton R.G., Roberts J.M., et al: Vitamin C and E supplementation to prevent spontaneous preterm birth: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 116. 653-658.2010; 25 Fraser W.D., Audibert F., Bujold E., et al: The vitamin E debate: implications for ongoing trials of pre-eclampsia prevention. BJOG 112. 684-688.2005; 26 Romero R., Garite T.J.: Unexpected results of an important trial of vitamins C and E administration to prevent preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 194. 1213-1214.2006; 27 Banerjee S., Chambers A.E., Campbell S.: Is vitamin E a safe prophylaxis for preeclampsia?. Am J Obstet Gynecol 194. 1228-1233.2006; 28 Liberati A., Altman D.G., Tetzlaff J., et al: The PRISMA statement for reporting systematic

reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ 339. b2700.2009; 29 Higgins J.P.T., Altman D.G.: Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins J.P.T., Green S., ed. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions, John Wiley & SonsChichester, UK2008: 187-242. 30 Deeks J.J., Higgins J.P.T., Altman D.G.: Analysing data and undertaking meta-analyses. In: Higgins J.P.T., Green S., ed. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions, John Wiley & SonsChichester, UK2008: 243-296. 31 Higgins J.P., Thompson S.G., Deeks J.J., Altman D.G.: Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 327. 557-560.2003; 32 Altman D.G.: Confidence intervals for the number needed to treat. BMJ 317. 1309-1312.1998; 33 Egger M., Davey Smith G., Schneider M., Minder C.: Bias in meta-analyses detected by a simple graphical test. BMJ 315. 629-634.1997; 34 Bassler D., Briel M., Montori V.M., et al: Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA 303. 1180-1187.2010; 35 Woods , Jr , JrJ.R., Plessinger M.A., Miller R.K.: Vitamins C and E: missing links in preventing preterm premature rupture of membranes?. Am J Obstet Gynecol 185. 5-10.2001; 36 Wall P.D., Pressman E.K., Woods , Jr , JrJ.R.: Preterm premature rupture of the membranes and antioxidants: the free radical connection. J Perinat Med 30. 447-457.2002; 37 Martin M.P., Bridgforth E., McGanity W.J., Darby W.J.: The Vanderbilt cooperative study of maternal and infant nutrition, X: ascorbic acid. J Nutr 62. 201-224.1957; 38 Clemetson C.A., Cafaro V.: Abruptio placentae. Int J Gynaecol Obstet 19. 453-460.1981; 39 Sharma S.C., Walzman M., Bonnar J., Molloy A.: Blood ascorbic acid and histamine levels in patients with placental bleeding. Hum Nutr Clin Nutr 39. 233-238.1985; 40 Sharma S.C., Bonnar J., Dóstalóva L.: Comparison of blood levels of vitamin A, beta-carotene and vitamin E in abruptio placentae with normal pregnancy. Int J Vitam Nutr Res 56. 3-9.1986; 41 Ejima K., Koji T., Tsuruta D., Nanri H., Kashimura M., Ikeda M.: Induction of apoptosis in placentas of pregnant mice exposed to lipopolysaccharides: possible involvement of Fas/Fas ligand system. Biol Reprod 62. 178-185.2000; 42 Rumiris D., Purwosunu Y., Wibowo N., Farina A., Sekizawa A.: Lower rate of preeclampsia after antioxidant supplementation in pregnant women with low antioxidant status. Hypertens Pregnancy 25. 241-253.2006; 43 Sekisawa A.: Antioxidant supplementation in pregnant women with low antioxidant

status. Accessed Nov. 30, 2010 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00388856 44 Polyzos N.P., Mauri D., Tsappi M., et al: Combined vitamin C and E supplementation during pregnancy for preeclampsia prevention: a systematic review. Obstet Gynecol Surv 62. 202-206.2007; 45 Rumbold A., Duley L., Crowther C.A., Haslam R.R.: Antioxidants for preventing pre-eclampsia. Cochrane Database Syst Rev 1. 2008;

46 Rahimi R., Nikfar S., Rezaie A., Abdollahi M.: A meta-analysis on the efficacy and safety

of combined vitamin C and E supplementation in preeclamptic women. Hypertens

Pregnancy 28. 417-434.2009;

Suplementasi dengan vitamin C dan E selama kehamilan untuk pencegahan preeklampsia dan keluaran...

Documents

Transcript of Suplementasi dengan vitamin C dan E selama kehamilan untuk pencegahan preeklampsia dan keluaran...