Studi Situs, Sumber Data, dan Identifikasidan Klasifikasi PerkaraDesain proyek Keselamatan Vaksin DataLink telah digambarkansecara rinci sebelumnya.

Data dikumpulkan dari empat HMO- Kelompok Kesehatan Koperasi di Seattle; Permanente Northwest Kaiserdi Portland, Oregon; Kaiser Permanente Northern Californiadi Oakland, dan California Kaiser Permanente di SelatanTorrance - dengan kelompok kelahiran tahunan sekitar 90.000.

Lebih dari 600.000 anak di bawah usia tujuh tahun terdaftar pada setiap saat, atau sekitar 1 dari setiap 40 anak-anak kecil di Amerika Serikat. Anak-anak memasuki kohort saat lahir, ditanggal pendaftaran mereka di HMO, atau pada awal studi situs periode observasi, mana yang datang terakhir, dan tetap dalam kohort sampai usia tujuh tahun, disenrollment dari HMO itu,atau akhir periode observasi, mana yang terjadi terlebih dahulu.

Potensi kejang diidentifikasi melalui data otomatis masing-masing sistem HMO, berdasarkan kunjungan diklasifikasikan menurut yang Klasifikasi Internasional Penyakit, Revisi 9, Klinik Modifikasi (ICD-9-CM), sebagai kode 333,2 (myoclonus), kode 345 (epilepsi), kode 779,0 (kejang-kejang pada bayi baru lahir), atau kode 780,3(kejang). Keempat HMO memiliki basis data yang secara otomatis memasukkan informasi diagnostik pada rawat inap, dan semua kecuali Kaiser Permanente Southern California memiliki entri data otomatis diperoleh dari kunjungan ke gawat darurat dan mendesak perawatan. Data Rawat Jalan yang tersedia dari semua Kesehatan 23 Kelompok Koperasi klinik dan dari 3 dari 27 Kaiser Permanente Utara California klinik. Pada Northwest Kaiser Permanente, tambahanpotensi kasus kejang diidentifikasi dengan penggunaan komputer data tentang obat-obatan antikonvulsan, rujukan ke klinik neurologi, dan elektroensefalografik catatan. Akibatnya, identifikasidari semua kasus kejang pada HMO tidak lengkap, tetapi semua serangan yang mengarah ke rumah sakit dan paling terkemuka untuk darurat atau kunjungan perawatan mendesak diidentifikasi.

Dua HMO, Grup Kesehatan Koperasi dan Northwest KaiserPermanente, disarikan catatan medis dari semua anak dengankejang mungkin untuk memvalidasi dan mengklasifikasikan diagnosis penyitaan danmengumpulkan informasi tambahan. Untuk mempercepat review chart, yang laindua, HMO lebih besar ditinjau hanya contoh kasus yang potensial. PadaKaiser Permanente di California Utara, semua kasus penyitaan yangterjadi dalam waktu 30 hari setelah imunisasi dan sampel acak20 persen dari kasus penyitaan pada anak-anak yang belumdivaksinasi dalam 30 hari sebelumnya telah ditinjau. Pada SelatanCalifornia Kaiser Permanente, 26 persen kasus kejangsecara acak dipilih untuk ditinjau tanpa vaksinasistatus. Berpengalaman medis-record abstractors ditelaah grafik

menggunakan formulir standar grafik-abstraksi dan petunjuk, dengandisposisi akhir dari setiap kasus ditentukan oleh dokter peneliti.

Chart-review episode kejang diklasifikasikan menurutmirip dengan kriteria Griffin dkk.4dan Gale et al.5Demam sederhanakejang didefinisikan sebagai pendek, kejang umum, disertaidengan demam didokumentasikan atau laporan orang tua demam. Komplekskejang demam didefinisikan sebagai kejang demam yang terjadi lebihdari sekali dalam 24 jam dan baik berlangsung selama minimal 12 menit ataudisertai dengan tanda fokus. Kejang Nonfebrile didefinisikansebagai kejang yang unassociated dengan demam dan bukan disebabkanuntuk proses penyakit yang ada. Dalam kelompok terakhir, kami juga termasukkejang pada anak dengan diagnosis kejang epilepsi atau sisagangguan. Kejang yang disebabkan oleh proses penyakit yang mendasariseperti infeksi atau trauma dikeluarkan dari analisis. Theanalisis risiko vaksinasi termasuk hanya episode pertamakejang pada setiap anak, seperti ditegaskan oleh penelaahan terhadap mediscatatan.

Data ImunisasiData imunisasi berasal dari imunisasi otomatis- sistem pelacakan awalnya dikembangkan untuk mengumpulkan informasi pada semua imunisasi rutin diberikan.9-12

Data dalam sistem pelacakan menjalani review yang luas dan menunjukkan kualitas tinggitingkat perjanjian dengan data yang diperoleh dari review chart.13

Analisis Statistik Kami menggunakan analisis Cox stratified proporsional-bahaya untuk menilai hubungan antara imunisasi dan kejadian pertama kejang. Kalender waktu digunakan sebagai variabel waktu, dengan stratifikasi menurut umur (± 1 hari) dan HMO. Setiap anak dengan kejang Oleh karena itu dibandingkan dengan anak-anak lain yang menjadi anggota HMO yang sama pada hari terjadinya kejang dan yang dilahirkan dalam satu hari anak dengan kejang. Interval digunakan untuk menilai paparan terhadap vaksin DTP atau MMR didasarkan pada jumlah hari sejak paparan: hari vaksinasi dan 1 sampai 7, 8 sampai 14, dan 15 sampai 30 hari setelah vaksinasi. Kelompok referensi pada saat kejang terdiri dari anak-anak yang cocok untuk usia, waktu kalender, dan HMO tetapi yang tidak mengalami vaksinasi dalam 30 hari sebelumnya. Kami menilai risiko kejang nonfebrile 0 sampai dengan 7, 8 sampai 14, dan 15 sampai 30 hari setelah vaksinasi, karena tidak ada kejang direkam pada hari yang sama dengan vaksinasi. Untuk mengatur untuk sampling kasus di Kaiser

Permanente Utara Southern California dan California Kaiser Permanente populasi, pengamatan terbalik ditimbang menurut probabilitas menjadi sampel. Sebagai contoh, seorang anak dengan kejang yang telah divaksinasi di Kaiser Permanente di California Utara akan diberi bobot 1.0, tetapi seorang anak dengan kejang yang tidak telah divaksinasi akan ditugaskan berat 5,0, sejak acak sampel terdiri dari 20 persen dari populasi. Perhitungan risiko yang timbul dari vaksinasi dilakukan keluar dengan menggunakan metode standar. Kami menggunakan latar belakang tingkat kejang demam selama dua tahun pertama kehidupan menghitung risiko yang timbul dari imunisasi dengan vaksin DTP, tapi kami menggunakan nilai latar belakang untuk tahun kedua kehidupan untuk menghitung risiko yang timbul dari vaksin MMR. Karena perhitungan tergantung pada Penetapan benar latar belakang tingkat kejang, kami menggunakan dua sumber data yang berbeda dan menyajikan kedua hasil. Pertama, kita menggunakan data dari Koperasi Kesehatan Kelompok untuk memberikan informasi tentang latar belakang tingkat penyitaan, karena pada situs ini ada Penetapan lengkap kejang. Kedua, kami menggunakan menerbitkan data dari studi kohort 18.500 anak-anak di Oakland, California.

Follow-up Study Untuk menilai hasil antara anak-anak dengan kejang demam, kita dikategorikan anak-anak sebagai terkena jika kejang diikuti imunisasi dengan vaksin DTP dalam waktu 7 hari atau vaksin MMR dalam 7-21 hari. Interval ini (yang berbeda sedikit dari digunakan dalam analisis kejang setelah vaksinasi) dipilih pada berdasarkan interval risiko dari studi masa lalu dan pada awal dan durasi demam setelah menerima vaksin MMR. Dalam tindak-Facebook studi, tidak seperti kajian risiko, kami termasuk anak-anak yang pertama kejang demam mendahului perkembangan pelacakan otomatissistem untuk vaksin, sejak sejarah vaksinasi yang tersedia direkam medis. Anak-anak dengan kejang demam pada waktu lain dikategorikan sebagai tidak terekspos. Anak-anak dengan kejang nonfebrile adalah tidak belajar, karena tidak ada hubungan jelas antara kejang seperti dan imunisasi dengan vaksin DTP atau MMR. Tindak lanjut data pada kejang berikutnya yang tersedia dari catatan medis.Data gangguan neurobehavioral diperoleh dari otomatis data rawat jalan di dua lokasi: Grup Kesehatan Koperasi, dari Maret 1991 sampai dengan Desember 1996, dan Kaiser Permanente dariCalifornia Utara, dari Maret 1991 sampai Maret 1998. Diagnosa ICD-9-CM dinilai termasuk gangguan perhatian defisit(kode 314,0), gangguan belajar (kode 315,0-315,9), mental retardasi (kode 317-319), gangguan bicara lainnya (kode 784,5) gangguan, emosional (kode 313), gangguan kepribadian(kode 301), berulang-gerakan gangguan (kode 307,3), obsesif-kompulsif (kode 300,3), autisme infantil (kode 299,0), masa kecil jenis skizofrenia (kode 299,9), dan psikosis lainnya anak usia dini (kode 299,8). Kekhasan diagnosa ini telah ditemukan untuk menjadi tinggi dalam penyelidikan sebelumnya, mulai dari 75 persen untuk gangguan bicara hingga 83 persen untuk autisme, meskipun69 persen dari kasus-kasus gangguan perhatian defisit telah telah didiagnosa oleh dokter umum saja.

HASIL Gambar 1 menunjukkan periode pengumpulan data dan jumlah anak di setiap situs, jumlah orang- tahun observasi, dan jumlah vaksinasi dengan vaksin DTP dan MMR. Menggunakan otomatis data, kami mengidentifikasi 2281 kejang pertama mungkin. Menggunakan rencana random-sampling yang telah dijelaskan sebelumnya, kami memilih total 1094 anak-anak untuk diperiksa grafik. Di antara anak-anak, 716 orang telah dikonfirmasi memiliki kejang pertama selama masa studi. Utama Alasan nonconfirmation adalah identifikasi dari kejang sebelumnya. Pertama kejang digolongkan sebagai berikut: 487 kejang demam (460 sederhana dan 27

kompleks), 137 nonfebrile kejang, 36 spasme infantile atau neonatal kejang, dan 56 kejang karena lain menyebabkan (misalnya, infeksi atau cedera). Di antara demam kejang, 42 terjadi dalam waktu 30 hari setelah penerimaan vaksin DTP dan 32 dalam waktu 30 hari setelah penerimaan vaksin MMR. Di antara kejang nonfebrile, 10 terjadi dalam waktu 30 hari setelah diterimanya DTP vaksin dan 3 dalam waktu 30 hari setelah diterimanya MMR vaksin. Lima dari kejang demam telah diverifikasi sebagai terjadi pada hari yang sama vaksin DTP diberikan. Tidak ada kejang demam terjadi pada hari yang sama Vaksin MMR diberikan, dan tidak ada nonfebrile kejang terjadi pada hari vaksin DTP atau MMR adalah diberikan.

Relatif Risiko kejang setelah VaksinasiVaksinasi dengan vaksin DTP dikaitkan dengan peningkatan risiko kejang demam pada hari pemberian (relatif risiko, 5,70; kepercayaan 95 persen interval, 1,98-16,42), setelah penyesuaian untuk usia, jenis kelamin, HMO, waktu kalender, dan penerimaan vaksin MMR(Tabel 1). Risiko ini tidak bertahan dan tidak signifikangaris dasar ditinggikan di atas 1 sampai 7 hari, 8 sampai 14hari, atau 15 sampai 30 hari setelah vaksinasi. Pada bayi0 sampai 12 tua bulan, risiko relatif kejang padahari vaksinasi dengan vaksin DTP adalah 9,27 (95 perseninterval kepercayaan, 1,21-70,78), sedangkanrisiko relatif adalah 3,06 (interval kepercayaan 95 persen,0,67-13,96) di antara anak-anak 13 sampai 24 bulan.Perbedaan risiko relatif tidak signifikan secara statistiksaat diuji dengan istilah interaksi untuk pemaparandan usia. Ukuran sampel tidak mengizinkanpenilaian apakah risiko relatif yang terkait denganadministrasi seiring vaksin DTP danVaksin MMR berbeda dari yang berhubungan denganadministrasi setiap vaksin secara terpisah selamatahun kedua kehidupan. Setelah penyesuaian untuk usia, jenis kelamin, HMO, waktu kalender,dan penerimaan vaksin DTP, administrasiVaksin MMR dikaitkan dengan risiko relatif demamkejang dari 2,83 8-14 hari setelah vaksinasi(95 persen confidence interval, 1,44-5,55),tapi itu tidak terkait dengan peningkatan risiko 0 sampai7 hari atau 15 sampai 30 hari setelah vaksinasi. Baikpemberian vaksin DTP atau administrasivaksin MMR dikaitkan dengan peningkatan secara signifikanrisiko kejang nonfebrile pada setiap saat setelahvaksinasi (Tabel 1).Risiko Kejang dapat diatribusikan pada VaksinasiMenggunakan kurs latar belakang penyitaan dalam GrupKoperasi kesehatan, kami menemukan bahwa ada 5.6 danKejang demam 25,0 tambahan per 100.000 anakmenerima vaksin DTP dan MMR, masing-masing. Menggunakandipublikasikan latar belakang tingkat penyitaan dari Kaiser

Permanente di California Utara, kami menemukan bahwaada 8,9 dan 34,2 kejang demam tambahan per100.000 anak-anak diimunisasi dengan DTP dan MMRvaksin, masing-masing.16Untuk perhitungan ini, kami menggunakanrelatif risiko estimasi pada Tabel 1 untuk setiap periodepaparan, karena ini adalah estimasi terbaik.Analisis Informasi Automated pada HasilKami menganalisis data otomatis menggunakan episodekejang diidentifikasi melalui sistem data otomatis masing-masing dari empat HMO. Untuk analisis ini, kami menggunakansemua 2281 kejang pertama mungkin diidentifikasi dalam komputerisasicatatan dan tidak menggunakan informasi yang berasaldari hasil penelaahan terhadap catatan medis. Oleh karena itu, demamkejang tidak dapat dibedakan dari nonfebrilekejang, dan berulang atau kejang mungkin nonvalidatedtelah dimasukkan. Meskipun demikian, penerimaan vaksin DTPdikaitkan dengan peningkatan risiko kejang padahari vaksinasi (resiko relatif, 3,62; 95 persenconfidence interval, 2,08-6,31), dan penerimaanVaksin MMR dikaitkan dengan peningkatan risiko4 sampai 7 hari setelah vaksinasi (resiko relatif, 1,77; 95 persenconfidence interval, 1,03-3,02) dan 8 sampai 14hari setelah vaksinasi (resiko relatif, 2,68; 95 persenconfidence interval, 1,84-3,90).

Follow-up Study Sebanyak 41 anak-anak kejang demam segera setelah vaksinasi (18 segera setelah menerima vaksin DTP hanya, 22 setelah menerima vaksin MMR saja, dan 1 setelah penerimaan kedua DTP dan vaksin MMR), dan 521 anak-anak kejang demam dalam ketiadaan vaksinasi. Angka-angka ini lebih tinggi dari dalam analisis risiko, karena kita termasuk semua pertama demam kejang diidentifikasi, bukan hanya mereka yang berada dalam periode ditunjukkan pada Gambar 1. Anak-anak yang memiliki kejang demam setelah menerima vaksin DTP atau MMR adalah tidak lebih cenderung memiliki kejang berikutnya daripada anak-anak yang telah kejang demam tanpa adanya vaksinasi (Relatif risiko, 0,65; 95 persen interval keyakinan, 0,32-1,35). Tak satu pun dari anak-anak dengan demam kejang setelah vaksinasi telah nonfebrile berikutnya kejang atau diberi diagnosis epilepsi. Antara anak-anak yang kejang demam dalam ketiadaan

vaksinasi, 1,5 persen dari mereka yang mengikuti selama enam bulan diberi diagnosis epilepsi, sebagai adalah 2,7 persen dari mereka yang diikuti selama satu tahun dan5 persen dari mereka yang diikuti selama dua tahun.Sebanyak 273 anak dengan kejang demam pada KaiserPermanente California Utara dan GrupKoperasi Kesehatan diikuti untuk neurobehavioralgangguan. Dalam kasus 25 anak satu atau lebihbelajar atau cacat perkembangan didiagnosis,pidato termasuk dan gangguan bahasa dalam 15, perhatiandefisit gangguan di 10, keterlambatan perkembangan pada 7,dan pembelajaran gangguan lain dalam 2. Usia rata-ratadiagnosis adalah 4,3 tahun (rentang, 10 bulan untuk 12,5tahun). Risiko dari salah satu kondisi ini tidakberbeda antara anak-anak yang telah terpapar danmereka yang tidak terkena, setelah penyesuaian untukusia pada saat kejang demam pertama (risiko relatif,0,56; 95 persen interval keyakinan, 0,07-4,2).

DISKUSIKami menemukan peningkatan signifikan risiko kejang demampada hari pemberian vaksin DTPdan 8 sampai 14 hari setelah pemberian MMRvaksin. Kami tidak menemukan risiko peningkatan secara signifikankejang demam pada waktu lainnya setelah vaksinasi,kami tidak menemukan peningkatan risiko kejang nonfebrilepada setiap saat setelah vaksinasi dengan DTP atau vaksin MMR.Hal ini berarti risiko ke dalam sekitar 6 sampai 9 tambahantimbul kejang demam vaksin DTPuntuk setiap 100.000 anak-anak yang divaksinasi dan25-34 kejang demam tambahan yang timbulVaksin MMR. Jumlah kejang demam disebabkanuntuk vaksinasi tidak berbeda secara substansial apakahkami melakukan perhitungan ini menggunakan data kita sendiripada tingkat latar belakang kejang demam atau mereka darilain studies.16 Hasil kami adalah konsisten denganet al Farrington, yang diperkirakan. bahwa sekitar6 dan 33 kejang demam yang disebabkan oleh vaksinasisetelah 100.000 dosis vaksin DTP dan MMRvaksin, respectively.7Kami temuan tingkat tinggi dari kejang demam setelahpemberian vaksin DTP dan MMRkonsisten dengan sebelumnya reports.2-8 Meskipunhasil dari beberapa studi ini tidak mencapai statistiksignifikansi, studi besar kami memiliki lebih banyak daya

untuk mendeteksi asosiasi positif. Kita analisis lanjutananak-anak dengan kejang demam setelah vaksinasi menunjukkanbahwa mereka tanpa risiko yang lebih besar berikutnyakejang, epilepsi, atau gangguan perkembangan sarafdaripada anak-anak yang kejang demam dalam ketiadaanvaksinasi. kesimpulan kami dibatasi olehjumlah yang relatif kecil anak-anak dengan kejangyang menerima vaksin, meskipun batas atas95 persen interval kepercayaan kami untuk risikokejang berikutnya adalah rendah (1,35), menunjukkan bahwakami tidak ketinggalan risiko benar lebih besar dari ini. Dalam halkecacatan perkembangan saraf, batas atas95 persen interval kepercayaan adalah 4,2, menyarankanbahwa kita bisa melewatkan sebuah asosiasi moderatkecil besarnya. Tidak akan sesuai untuk membandingkananak-anak yang mengalami kejang demam dengan anak-anakyang belum pernah kejang demam, sejak mantankelompok mungkin memiliki risiko yang lebih tinggi kejang demam yangtidak berhubungan dengan vaksinasi.Salah satu keterbatasan penelitian kami adalah perbedaanPenetapan metode kasus di antara HMO.Variasi ini mungkin menyebabkan identifikasi preferensialanak-anak dengan episode yang lebih berat atau seriuspenyitaan, tetapi belum tentu biashubungan antara vaksinasi dan kejang. Sebuah keduapembatasan menyangkut kesalahan klasifikasi vaksinasistatus, karena data dari catatan medis dan otomatisdata pada vaksinasi tidak selalu agree.13Menggunakan hanya data otomatis status vaksinasi, sebagaikita lakukan, mungkin telah menyebabkan underascertainment sedikitjumlah anak yang telah divaksinasi, dankesalahan klasifikasi ini spesifik akan cenderung menurunrisiko relatif sedikit. Akhirnya, disenrollmentdari HMO batas observasi lebih lanjut. Namun,hanya 13,7 persen dari anak-anak disenrolled selamamasa studi, dan persentase ini lebih rendah di antaramereka yang telah kejang (12,1 persen) dari antaraorang-orang yang tidak (13,7 persen).Karena periode yang tercakup dalam studi ini, penggunaanvaksin pertussis (DTaP) aselular telah digantikanpenggunaan seluruh-sel vaksin pertusis (DTP) diAmerika Serikat, meskipun vaksin DTP masih umumdigunakan worldwide.17, 18 Kedua vaksin adalah biaya effective.19Kenaikan transient dalam risiko kejang demamseharusnya tidak mengaburkan manfaat vaksinasi dengan

DTP dan MMR vaccines.20 Vaksinasi telah mengurangimasa kanak-kanak morbiditas dan kematian akibat penyakitmisalnya campak, poliomielitis, dan infeksi invasifHaemophilus influenzae tipe B.20 Vaksinasidengan vaksin DTP dan MMR juga telah mengurangikejadian cacat neurologis yang akandihasilkan dari pertusis atau measles.21-23 Mengingatmanfaat, adalah meyakinkan bahwa vaksinasi dengan DTP danvaksin MMR tampaknya tidak meningkatkan risikononfebrile kejang atau jangka panjang perkembangan sarafmasalah di antara anak-anak yang mengalami kejang demamsetelah vaksinasi. Dua besar, berdasarkan populasi studitelah menemukan bahwa anak-anak dengan kejang demam lakukantampaknya tidak berbeda dari anak-anak tanpa demamkejang dalam hal kecerdasan, perilaku, dan akademikprogress.24, 25 Studi kami memberikan bukti tambahanbahwa anak-anak yang mengalami kejang demam vaksin terkaitberada pada ada resiko yang lebih besar untuk epilepsi atau belajar,perilaku, atau gangguan kejiwaan dari anak-anak laindengan kejang demam.Temuan penting dari studi kami adalah bahwaHasil analisis data otomatis pada hasildan vaksinasi dari Vaksin Keselamatan DataLinkproyek menunjukkan konkordansi yang sangat baik dengananalisis kasus divalidasi oleh tinjauan luasrekam medis. Kami percaya bahwa analisis masa depan dengan menggunakanotomatis data pada hasil dan paparan dariHMO yang secara rutin dikumpulkan untuk Vaksin

Keselamatan proyek DataLink akan informatif dan dapat digunakan sebagai pengganti dari informasi yang diperoleh tambahan memakan waktu dan mahal studi. Ulang analisis data dasar tersebut akan sangat penting terkait di masa depan, mengingat jadwal yang berubah dengan cepat vaksinasi anak-anak, yang sekarang termasuk vaksin seperti DTaP, varicella, dan radang paru-paru vaccines.26, 27 Penggunaan sistem otomatis akan memungkinkan cepat awal penilaian resiko penyitaan jika perhatian harus muncul tentang vaksin baru atau kombinasi vaksin, tanpa perlu hanya mengandalkan review catatan medis.