STUDI KOHORT

Desain Studi Cohort

Pada studi kohort, penerliti memilih kelompok individu yang terpajan dan kelompok individu

yang tidak terpajan dan mengikuti perkembangan dari kedua grup untuk membandingkan

insidensi dari suatu penyakit (atau rasio dari penyakit) pada kedua grup. Desain dapat lebih

dari dua grup.

Jika terdapat hubungan antara pajanan dengan penyakit, kita akan menjumpai

proporsi kelompok yang terpajan akan lebih besar daripada kelompok yang tidak terpajan.

Muncul Penyakit Tidak muncul

Penyakit

Total Insidens

Terpajan A B A+b a/(a+b)

Tidak Terpajan C D c+d c/(c+d)

Kita mulai dengan kelompok yang terpajan dengan kelompok yang tidak terpajan. Pada

kelompok a+b, penyakit timbul hanya pada a, tidak pada b. Oleh karena itu insiden dari

penyakit diantara yang terpajan adalah a/(a+b). Begitu juga dengan kelompok yang tidak

terpajan c+d, penyakit timbul pada kelompok c, tidak pada d. Oleh karena itu insiden dari

penyakit diantara yang tidak terpajan adalah c/(c+d).

Penggunaan dari kalkulasi ini terlihat pada contoh hipotesis dari studi kohort. Pada

studi kohort, hubungan antara merokok dengan penyakit jantung koroner (PJK) ditelaah

terjadap kelompok berisikan 3000 perokok (terpajan) dan kelompok berisikan 5000 non-

perokok (tidak terpajan) yang bebas dari penyakit jantung. Kedua kelompok diikuti untuk

dilihat perkembangan apakah menderita penyakit jantung koroner, dan insidens dari penyakit

jantung koroner dari kedua kelompok dibedakan. PJK timbul pada 84 orang perokok dan 87

non perokok. Hasilnya ialah insiden dari PJK 28/1000 diantara perokok dan 17,4/1000

diantara non-perokok.

Perlu dicatat karena kita mengidentifikasi kasus baru (insidens) dari penyakit saat

baru terjadi, kita dapat menentukan apakah hubungan sementara terjadi antara pajanan dan

penyakit, yaitu apakah pajanan mendahului awitan penyakit.

Membedakan Studi Kohort dengan Percobaan Teracak

Kedua studi ini membandingkan kelompok yang terpajan dengan yang tidak terpajan.

Karena, untuk alasan etik dan yang lainnya kita tidak dapat memilih secara acak subjek

penelitian untuk menerima substansi yang sangat berbahaya seperti zat yang diduga

karsinogen, “pajanan” pada kebanyakan percobaan Teracak adalah pengobatan atau

pencegahan. Pada studi kohort dalam meneliti etiologi, pajanan sering merupakan zat toksik

atau karsinogenik.

Perbedaan antara kedua desain studi – ada tidaknya pengacakan – sangat kritis dengan

melihat hasil interpretasi dari suatu penemuan. Pada studi yang tak teracak (Studi Kohort),

ketika kita mengobservasi hubungan antara pajanan dengan penyakit, kita tidak dapat

memastikan apakah timbulnya penyakit oleh karena pajanan tersebut atau oleh karena

pajanan lain. Sebagai contoh, jika peningkatan risiko penyakit ditemukan pada pekerja di

sebuah pabrik tertentu, dan jika sebagian besar pekerja di pabrik ini hidup di daerah tertentu,

peningkatan risiko penyakit dapat dihasilkan dari pajanan yang berhubungan dengan tempat

tinggal mereka daripada dengan pekerjaan atau tempat kerja mereka.

Pemilihan dari Populasi Studi

Karakteristik esensial dalam desain studi kohort adalah perbandingan hasil akhir dalam

kelompok yang terpajan dan dalam kelompok yang tidak terpajan (atau, kelompok dengan

karakteristik tertentu). Ada dua cara dasar untuk membuatnya:

1. kita dapat membuat populasi studi dengan memilih grup untuk dimasukan sebagai inklusi

dalam suatu studi dengan dasar apakah mereka terpajan atau tidak. (misalnya, kohort

pekerjaan yang terpajan) (Gambar 9-4)

2. atau kita bisa memilih populasi sebelum salah satu anggotanya menjadi terpajan atau sebelum

pajanannya teridentifikasi. Kita bisa memilih populasi atas dasar beberapa faktor yang tidak

berhubungan dengan pajanan (seperti tempat tinggal masyarakat) (gambar 9-5) dan

mengambil sejarah, atau melakukan tes darah atau tes lain pada seluruh populasi.

Dengan menggunakan hasil dari sejarah atau tes, seseorang dapat memisahkan populasi

ke dalam kelompok terpajan dan tidak terpajan (atau mereka yang memiliki dan mereka yang

tidak memiliki karakteristik biologis tertentu), seperti yang dilakukan dalam studi

Framingham, akan dijelaskan kemudian dalam bab ini .

Pada studi kohort, dimana kita menunggu hasil untuk berkembang pada sebuah

populasi, seringkali memerlukan waktu follow up yang lama, berlangsung hingga kejadian

yang terjadi cukup banyak. Ketika cara pendekatan kedua digunakan-di mana populasi

diidentifikasi untuk studi didasarkan pada beberapa karakteristik terkait dengan pajanan

tersebut- menarik pajanan untuk tidak bisa ditempatkan selama beberapa waktu, bahkan

selama bertahun-tahun setelah populasi telah ditetapkan. Konsekuensinya, waktu follow up

diperlukan lebih besar lagi dengan pendekatan kedua daripada dengan yang pertama. Perlu

diperhatikan, bawha pendekatan dalam desain studi kohort pada dasarnya sama: kita

membandingkan orang yang terpajan dan yang tidak terpajan. Perbandingan ini adalah ciri

khas dari desain kohort.

Mulai dari : DAN

Laluikuti,

Untuk:

Gambar 9-4 Design study kohort dimulai dengan terpajan dan kelompok tidak terpajan

TIPE DARI STUDI KOHORT

Masalah utama desain kohort hanya dijelaskan bahwa populasi penelitian sering dan

harus di ikuti untuk waktu yang lama untuk menarik dan menentukan apakah hasil telah

berkembang. Sebagai contoh studi hipotesis tentang hubungan merokok dengan kanker paru.

kami mengidentifikasi populasi siswa sekolah dasar dan mengikuti mereka 10 tahun

kemudian, ketika mereka sudah remaja, kami mengidentifikasi mereka yang merokok dan

yang tidak. Kemudian kami melakukan follow up pada kedua kelompok-perokok dan bukan

perokok-untuk melihat siapa yang berkembang menjadi kanker paru dan siapa yang tidak.

Mulai dari :

Laluikuti, TIDAK SECARA ACAK

Untuk:

.

Tidak Sakit Tidak SakitSakitSakit

TERPAJAN TIDAK TERPAJAN

Definisi Populasi

TERPAJAN

Sakit Tidak Sakit

TIDAK TERPAJAN

Sakit Tidak Sakit

Gambar 9-5. Desain Studi kohort dimulai dari definisi populasi.

Prospektif

TIDAK SECARA ACAK

2018

. 2028

Gambar 9-6. Bagan waktu untuk hipotesis prospektif studi kohort yang dimulai dari tahun

2008.

Untuk tujuan dari contoh ini, mari kita asumsikan bahwa periode laten dari awal

merokok sampai berkembang menjadi kanker paru adalah 10 tahun. Mari kita mengatakan

bahwa kita mulai studi di tahun 2008 (Gambar 9-6). Karena interval dari waktu identifikasi

anak-anak berpendidikan SD ke waktu identifikasi status merokok, mereka sebagai remaja

atau mahasiswa adalah 10 tahun, status pajanan (perokok dan bukan perokok) tidak akan

dipastikan sampai tahun 2018. Perkembangan kanker paru tidak akan dipastikan sampai 10

tahun kemudian, tahun 2028.

Tipe desain penelitian ini disebut studi kohort prospektif (kohort konkuren atau studi

longitudinal). Desain ini dilakukan secara bersamaan karena peneliti mengidentifikasi

populasi asli pada awal penelitian dan, dalam efek, menyertai subyek bersamaan sepanjang

waktu kalender sampai saat di mana penyakit berkembang atau tidak berkembang.

Apa masalah dengan pendekatan ini? Kesulitannya adalah, seperti yang baru saja

dijelaskan, studi ini akan memakan waktu setidaknya 20 tahun sampai lengkap . Beberapa

hasil dapt mengakibatkan masalah. Jika seseorang cukup beruntung untuk mendapatkan dana

penelitian, dana tersebut umumnya dibatasi maksimal hanya 3 sampai 5 tahun. Di samping

itu, dengan studi yang panjang ini, ada risiko bahwa subjek penelitian akan hidup lebih lama

dari peneliti, atau setidaknya bahwa peneliti tidak dapat bertahan sampai akhir penelitian.

Mengingat Masalah tesis, studi kohort prospektif sering terbukti tidak menarik bagi peneliti

yang mempertimbangkan penelitian baru.

TERPAJANSakit Tidak SakitTidak SakitSakit

TERPAJAN TIDAK TERPAJAN

2008Definisi Populasi

Masalah tersebut berarti bahwa desain kohort tidak praktis? apakah ada cara untuk

memperpendek periode waktu yang dibutuhkan untuk melakukan studi kohort? mari kita

perhatikan pendekatan alternatif menggunakan desain kohort (gambar 9-7).

Retrospekif

1988

TIDAK SECARA ACAK

1998

.

Gambar 9-7. Bagan waktu untuk hipotesis retrospektif studi kohort yang dimulai dari

tahun 2008.

Misalnya kita lagi mulai studi di tahun 2008, tapi sekarang kita menemukan daftar

nama berusia sekolah dasar dari tahun 1988 tersedia komunitas kami, dan bahwa mereka

telah melakukan survei mengenai kebiasaan merokok mereka pada tahun 1998. Pada sumber

data tahun 2008, kita dapat mulai untuk menentukan siapa di populasi ini yang telah

berkembang menjadi kanker paru dan yang belum berkembang. ini disebut kohort

retrospektif atau studi kohort historis (juga disebut studi prospektif secara tidak bersamaan).

catatan, bagaimanapun, bahwa desain penelitian tidak berbeda dari desain kohort prospektif-

kita masih membandingkan kelompok yangterpajan dan yang tidak terpajan; apa yang telah

kita lakukan dalam desain kohort retrospektif adalah dengan menggunakan data historis dari

masa lalu sehingga kita bisa melihat jangka waktu atau kalender untuk penelitian dan

memperoleh hasil kami segera, itu bukan lagi desain prospektif, karena kami memulai studi

dengan populasi yang sudah ada untuk mengurangi durasi penelitian.

Tetapi, seperti yang ditunjukkan pada gambar 9-8, kedua desain penelitian kohort

prospektif dan studi kohort retrospektif atau studi historical kohort adalah identik: kita

membandingkan populasi yang terpajan dan yang tidak terpajan. Satu-satunya perbedaan

antara mereka adalah waktu. Pada desain kohort prospektif, pajanan dan bukan pajanan yang

ditentukan oleh mereka, karena terjadi selama penelitian; kelompok tersebut kemudian di

follow up selama beberapa tahun ke depan dan insidennya diukur. Dalam desain kohort

retrospektif, paparan ditentukan dari catatan masa lalu dan outcome (perkembangan atau

tidak ada perkembangan penyakit) ditentukan pada saat penelitian dimulai.

Tidak Sakit Tidak Sakit 2008SakitSakit

TIDAK TERPAJANTERPAJAN

Definisi Populasi

Juga memungkinkan untuk melakukan penelitian yang merupakan kombinasi dari

kohort prospektif dan desain kohort retrospektif. Dengan cara ini, paparan dipastikan dari

catatan objektif di masa lalu (seperti dalam studi kohort historis) dan follow-up dan

pengukuran outcome berlanjut ke masa depan.

Prospektif Retrosfektif

1988

TIDAK SECARA ACAK

2018 1998

. 2028

Gambar 9-8. Bagan waktu untuk hipotesis prospektif studi kohort dan hipotesis retrospektif

studi kohort yang dimulai dari tahun 2008.

CONTOH DARI STUDI KOHORT

Contoh 1 Studi Framingham

Salah satu penelitian kohort yang paling penting dan paling terkenal adalah studi

Framingham pada penyakit kardiovaskular, yang dimulai pada tahun 1948. Framingham

adalah sebuah kota di massachusetts, sekitar 20 mil dari Boston. Hal itu dianggap bahwa

karakteristik dari populasi (hanya di bawah 30.000) akan sesuai untuk studi semacam ini dan

akan memfasilitasi follow –up dari peserta. Penduduk dianggap memenuhi persyaratan jika

mereka berusia antara 30 dan 62 tahun. Alasan untuk menggunakan rentang usia ini adalah

bahwa orang muda usia 30 tahun umumnya akan mungkin mewujudkan endpoint

kardiovaskular yang sedang dipelajari selama 20 tahun dan diusulkan periode folllow-up.

Banyak orang yang lebih tua dari 62 tahun akan atau telah menderita penyakit koroner, dan

karena itu tidak akan bermanfaat untuk mempelajari orang-orang dalam kelompok usia ini

untuk insidens penyakit koroner.

Peneliti mencari besar sampel 5.000. Tabel 9-3 menunjukkan bagaimana populasi

penelitian akhir berasal. itu terdiri dari 5,127 pria dan wanita yang berusia antara 30 dan 62

tahun pada waktu masuk penelitian dan bebas dari penyakit kardiovaskular pada waktu itu.

Sakit Tidak SakitTidak SakitSakit 2008

TERPAJAN TIDAK TERPAJAN

2008 Definisi Populasi

Dalam penelitian ini, banyak "paparan" didefinisikan, termasuk merokok, obesitaS, tekanan

darah tinggi, kadar kolesterol tinggi, rendahnya tingkat aktivitas fisik dan faktor lainnya.

Kejadian koroner baru diidentifikasi dengan memeriksa populasi penelitian setiap 2

tahun dan dengan pengawasan harian rawat inap di rumah sakit hanya di Framingham.

TABEL 9-3 Turunan dari Populasi penelitian Framingham

Number of men Number of women Total

Sampel acak 3,074 3,433

6,507

Respondens 2,024 2,445

4,469

Voluntir 312 428

740

Respondens bebas dari CHD 1,975 2,418

4,393

Voluntir bebas dari CHD 307 427

734

Total bebas dari CHD : 2,282 2,845

5,127

Kelompok penelitian Framingham

CHD,coronary heart disease

Penelitian ini dirancang untuk menguji hipotesis berikut:

• Insiden meningkat dengan usia PJK. Ini terjadi lebih awal dan lebih sering pada laki-laki.

• Orang dengan hipertensi mengembangkan penyakit jantung koroner pada tingkat yang lebih

besar daripada mereka yang darah normal.

• kadar kolesterol yang tinggi berhubungan dengan peningkatan risiko PJK.

• Tembakau merokok dan penggunaan alkohol kebiasaan yang berhubungan dengan

peningkatan insiden PJK.

• Peningkatan aktivitas fisik dikaitkan dengan penurunan dalam pengembangan PJK.

• Peningkatan berat badan presdisposes seseorang untuk perkembangan PJK.

• Sebuah tingkat peningkatan perkembangan PJK terjadi pada pasien dengan diabetes

melitus.

Ketika kita meneliti daftar ini hari ini, kita mungkin bertanya-tanya mengapa obvius tersebut

dan hubungan terkenal seharusnya diperiksa dalam seperti studi yang luas. Bahaya ini sholud

"belakang" Pendekatan diingat, melainkan terutama karena studi Framingham, sebuah studi

kohort klasik yang membuat kontribusi fundamental bagi pemahaman kita tentang

epidemiologi penyakit kardiovaskuler, bahwa hubungan ini sudah dikenal saat ini.

Penelitian ini menggunakan metode kedua yang dijelaskan sebelumnya dalam bab ini

untuk memilih populasi penelitian untuk studi kohort: Sebuah populasi tertentu dipilih

berdasarkan lokasi tempat tinggal atau faktor lainnya tidak berhubungan dengan eksposur (s)

yang bersangkutan. Populasi kemudian diamati dari waktu ke waktu untuk menentukan

individu dikembangkan atau sudah memiliki "eksposur" kepentingan dan, kemudian, untuk

menentukan mana yang mengembangkan hasil kardiovaskular (s) bunga. Pendekatan ini

menawarkan keuntungan penting: mengijinkan investigastors untuk mempelajari beberapa

"eksposur" seperti hipertensi, merokok, obesitas, kadar kolesterol, dan faktor-faktor lainnya,

serta interaksi yang kompleks antara eksposur, dengan menggunakan teknik multivariabel.

Dengan demikian, sedangkan studi kohort yang dimulai dengan terbuka dan kelompok

terpapar non berfokus pada pemaparan spesifik, sebuah studi kohort yang dimulai dengan

populasi tertentu dapat mengeksplorasi peran eksposur banyak.

Contoh 2: Insiden Kanker Payudara dan Defisiensi Progesteron

Telah lama diakui bahwa kanker payudara lebih sering terjadi pada wanita yang lebih tua

pada saat kehamilan pertama mereka. Sebuah pertanyaan yang sulit dimunculkan oleh

pengamatan ini: adalah hubungan antara usia larut kehamilan pertama dan peningkatan risiko

kanker payudara terkait dengan temuan bahwa kehamilan pertama awal melindungi terhadap

resiko kanker payudara (dan karena itu perlindungan seperti yang hilang pada wanita yang

memiliki kehamilan lanjut atau tidak ada kehamilan), atau keduanya merupakan kehamilan

pertama tertunda dan peningkatan risiko kanker payudara hasil dari beberapa faktor ketiga,

seperti kelainan hormonal yang mendasari?

Sulit untuk menggoda selain dua interpretasi. Namun, pada tahun 1978, Cowan dan

rekan kerja yang dilakukan sekitar sebuah studi yang dirancang untuk menentukan mana dari

kedua penjelasan itu mungkin yang benar. Para peneliti mengidentifikasi populasi wanita

yang pasien di Klinik Rumah Sakit Johns Hopkins Infertilitas di Baltimore, Maryland, dari

tahun 1945 sampai 1965. Karena mereka adalah pasien di klinik ini, mata pelajaran, menurut

definisi, semua memiliki usia larut kehamilan pertama. Dalam perjalanan evaluasi diagnostik

mereka, profil hormonal rinci dikembangkan untuk setiap wanita. Para peneliti tersebut

mampu memisahkan wanita dengan kelainan hormonal yang mendasari (tidak terpapar) yang

memiliki penyebab lain infertilitas, seperti masalah dengan patensi tuba atau jumlah sperma

rendah suami. Kedua kelompok perempuan kemudian diikuti untuk pengembangan

selanjutnya dari kanker payudara.

Bagaimana mungkin hasil ini desain studi memperjelas hubungan antara usia larut

kehamilan pertama dan peningkatan risiko kanker payudara? Jika penjelasan asosiasi usia

larut kehamilan pertama dan peningkatan risiko kanker payudara adalah bahwa kehamilan

pertama awal melindungi terhadap resiko kanker payudara, kita tidak akan mengharapkan

perbedaan dalam kejadian kanker payudara antara wanita yang memiliki kelainan hormonal

dan mereka yang tidak. Namun, jika penjelasan untuk peningkatan risiko kanker payudara

adalah bahwa kelainan hormonal yang mendasari presdisposes wanita-wanita dengan kanker

payudara, kita akan mengharapkan untuk menemukan insiden yang lebih tinggi dari kanker

payudara pada wanita dengan kelainan hormonal dibanding mereka yang tanpa kelainan ini.

1945-1965

KEHAMILAN PERTAMA YANG TERTUNDA

.

1978

Gambar 9-9. Design dari Cowan’s Retrospektife study kanker payudara.

Studi ini menemukan bahwa, ketika perkembangan kanker payudara dianggap untuk

seluruh kelompok, kejadian itu 1,8 kali lebih besar pada wanita dengan kelainan hormonal

dibandingkan pada wanita dengan kelainan hormonal, namun temuan itu tidak signifikan

secara statistik. Namun, ketika terjadinya kanker payudara dibagi menjadi kategori kejadian

premenopause dan menopause, wanita dengan kelainan hormonal memiliki risiko 5,4 kali

lebih besar terjadinya kanker payudara premenopause, ada perbedaan yang terlihat untuk

Tidak Sakit kanker

Sakit kanker Sakit kanker

Tidak Sakit kanker

Hormon yang Abnormal Hormone yang normal

Pasien dari JHH klinik infertilitas

terjadinya kanker payudara pascamenopause. Hal ini tidak jelas apakah ini kurangnya

perbedaan dalam kejadian kanker payudara pascamenopause merupakan ketiadaan sejati

perbedaan atau wheter dapat dikaitkan dengan sejumlah kecil perempuan dalam populasi ini

yang telah mencapai menopause pada saat penelitian dilakukan .

Apa jenis desain penelitian itu? Jelas, itu adalah desain kohort, karena membandingkan

terbuka dan terkena orang. Selain itu, karena penelitian itu dilakukan pada tahun 1978 dan

penyidik menggunakan daftar pasien yang telah dilihat di Klinik Infertilitas 1945-1965, itu

adalah desain kohort retrospektif.

STUDI KOHORT UNTUK MENGINVESTIGASI KESEHATAN DAN PENYAKIT

MASA KANAK

Sebuah penggunaan sangat menarik dari desain kohort adalah jangka panjang studi

kohort kesehatan dan penyakit masa kanak-kanak. Dalam beberapa tahun terakhir, telah ada

peningkatan pengakuan bahwa pengalaman dan eksposur selama hidup janin mungkin

memiliki efek jangka panjang, bahkan ke dalam kehidupan dewasa. Infeksi selama

kehamilan, serta eksposur terhadap racun lingkungan, kelainan hormonal, atau penggunaan

obat-obatan (baik obat yang diambil selama kehamilan atau zat disalahgunakan selama

kehamilan), mungkin memiliki efek berpotensi merusak pada janin dan anak, dan ini agen

mungkin memiliki kemungkinan Efek yang terakhir bahkan ke dalam kehidupan dewasa.

David Barker dan rekan-rekannya menyimpulkan dari studi mereka bahwa penyakit kronis

dewasa secara biologis diprogram dalam kehidupan intrauterin atau awal masa bayi.

Pentingnya termasuk pendekatan kehidupan saja untuk mempelajari epidemiologi dari

penyakit kronis sepanjang hidup telah ditekankan.

Dalam bab ini, kita telah membahas dua jenis studi kohort, keduanya memiliki daya

aplikasi untuk mempelajari kesehatan anak. Pada jenis pertama studi kohort, kita mulai

dengan kelompok-kelompok terbuka dan tidak terbuka. Misalnya, tindak lanjut penelitian

dari janin terkena radiasi dari bom atom di Hiroshima dan Nagasaki pada Perang Dunia II

telah memberikan banyak informasi tentang kanker dan masalah kesehatan lainnya yang

dihasilkan dari paparan intrauterin terhadap radiasi. Dosis paparan dikalibrasi untuk selamat

atas dasar seberapa jauh orang itu dari sudut drop bom pada saat bom dijatuhkan dan sifat

barries antara orang itu dan titik drop bom. Itu kemudian memungkinkan untuk berhubungan

risiko hasil yang buruk dengan dosis radiasi yang diterima setiap orang. Contoh lain adalah

kohort kehamilan selama Kelaparan Belanda di Perang Dunia II. Karena Belanda menyimpan

catatan yang sangat baik, itu mungkin untuk mengidentifikasi kohort yang terkena bencana

kelaparan yang parah pada waktu yang berbeda pada kehamilan dan membandingkan mereka

dengan satu sama lain dan dengan kelompok tidak terpapar.

Seperti yang telah dibahas dalam bab ini, di kedua jenis studi kohort, kami

mengidentifikasi kelompok sebelum salah satu anggotanya menjadi terbuka atau sebelum

paparan telah diidentifikasi. Misalnya, bayi yang lahir selama satu minggu pada tahun 1946

di Britania Raya yang diikuti ke masa kanak-kanak dan kemudian ke dalam kehidupan

dewasa. Studi Perinatal Collaborative, dimulai di Amerika Serikat pada 1950-an, adalah

kohort multicenter studi yang diikuti lebih dari 58.000 anak sejak lahir sampai usia 7 tahun.

Meskipun pengetahuan potensial yang bisa diperoleh dengan studi tersebut sangat

menarik, pertanyaan menantang beberapa muncul ketika penelitian kohort besar seperti anak-

anak yang dibayangkan, dan ketika jangka panjang seperti menindaklanjuti direncanakan. Di

antara pertanyaan-pertanyaan adalah sebagai berikut:

1. Pada titik apa yang harus individu dalam kohort pertama diidentifikasi? ketika kohort dimulai

saat lahir dan kemudian diikuti, data eksposur prenatal dapat diperoleh hanya retrospektif

dengan wawancara dan dari catatan yang relevan. Oleh karena itu, beberapa studi kohort

telah dimulai pada periode prenatal, saat kehamilan pertama kali diidentifikasi. Namun,

bahkan ketika hal ini dilakukan, prakonseptual dan periconceptual data yang mungkin

diperlukan untuk menjawab pertanyaan tertentu hanya dapat diperoleh secara retrospektif.

Oleh karena itu, kohort dimulai pada saat pembuahan diinginkan untuk menjawab banyak

pertanyaan karena memungkinkan pengumpulan bersamaan data tentang konsepsi dan awal

kehamilan. Namun, ini umumnya merupakan tantangan logistik sulit dan mahal.

2. Harus kohort ditarik dari satu pusat atau dari beberapa pusat, atau harus itu menjadi sampel

nasional diambil dalam upaya untuk membuat perwakilan kohort populasi nasional? Apakah

temuan studi berdasarkan kohort secara luas digeneralisasikan hanya jika kohort diambil dari

sampel nasional?

3. Untuk berapa lama harus kohort diikuti? Eaton mendesak bahwa kohort harus ditetapkan

pada saat konsepsi dan diikuti ke dalam kehidupan dewasa atau sampai mati. Pendekatan ini

akan membantu untuk menguji hipotesis barker mengenai asal-usul awal penyakit kronis.

4. Apa hipotesis dan berapa banyak hipotesis harus diuji pada kelompok yang akan dibentuk?

Masalah utama yang terkait dengan jangka panjang tindak lanjut dari kohort besar adalah

bahwa, pada saat kohort telah ditetapkan dan diikuti selama beberapa tahun, hipotesis yang

awalnya mengarah pada pembentukan kohort mungkin tidak lagi menjadi bunga yang cukup

atau relevansi karena pengetahuan ilmiah dan kesehatan telah berubah dari waktu ke waktu.

Selain itu, karena pengetahuan baru mengarah ke hipotesis baru dan pertanyaan yang

awalnya tidak diantisipasi ketika studi dimulai, data pada variabel yang dibutuhkan untuk

menguji hipotesis baru tersebut dan untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan baru seperti

mungkin tidak tersedia dalam data awalnya dikumpulkan.Identifikasi kohort saat lahir yang

terdiri dari

DAN

Ikuti kedua kelompok hingga

Dewasa dan memastikan perkembangan penyakitnya

A

identifikasi kohort terdiri dari

SECARA TIDAK ACAK

ikuti kedua kelompok hingga orang dewasa dan memastikan perkembangan penyakitnya

B

Gambar 9-10. Design studi kohort untuk investigasi efek dari pajanan selama hamil pada

penyakit sepanjang hidup.

A.Mulai nya penelitian saat lahir

B.Mulainya penelitian saat masa pembuahan

PENYAKIT BUKAN PENYAKIT

BUKAN PENYAKIT

PENYAKIT

bayi dengan bukti periconceptual atau paparan kehamilan

bayi tanpa bukti periconceptual atau paparan kehamilan

wanita yang diidentifikasi pada waktu mereka hamil

BUKAN PENYAKIT

PENYAKIT

BUKAN PENYAKIT

PENYAKIT

Bayi dengan bukti pernah terpajan kehamilan

Bayi dengan tanpa bukti pernah terpajan kehamilan

POTENSI BIAS DALAM PENELITIAN KOHORT

Sejumlah potensi bias harus baik dihindari atau diperhitungkan dalam melakukan studi

kohort. Bias utama meliputi:

1. Bias dalam pendugaan hasilnya: jika orang yang memutuskan apakah penyakit telah

dikembangkan di setiap mata pelajaran juga tahu apakah subjek yang terkena, dan jika

orang tersebut menyadari hipotesis yang sedang diuji, penilaian orang itu, apakah

penyakit ini berkembang mungkin bias oleh pengetahuan itu. Masalah ini dapat diatasi

dengan masking orang yang membuat assesment penyakit dan juga dengan menentukan

apakah orang ini adalah, pada kenyataannya, menyadari status paparan masing-masing

subjek.

2. Bias Informasi: jika kualitas dan luasnya informasi yang diperoleh berbeda untuk orang

yang terkena daripada orang tidak terpapar, bias signifikan dapat diperkenalkan. Hal ini

sangat mungkin terjadi dalam studi kohort sejarah, di mana informasi yang diperoleh

dari catatan masa lalu. Seperti yang kita bahas berkaitan dengan uji coba secara acak,

dalam studi kohort, adalah penting bahwa kualitas informasi yang diperoleh dapat

diperbandingkan i baik individu terbuka dan tidak terbuka.Bias dari nonresponse dan

kerugian untuk menindaklanjuti. Sebuah dibahas dalam kaitannya dengan mengacak

cobaan, nonparticipation dan nonresponse dapat memperkenalkan bias utama yang

dapat mempersulit interpretasi temuan penelitian. Demikian pula, mangkir bisa menjadi

masalah serius: jika orang dengan penyakit ini selektif mangkir tingkat insiden yang

dihitung dalam kelompok terbuka dan tidak terbuka jelas akan sulit menafsirkan.

3. Bias Analisis: seperti dalam penelitian apapun, jika epidemiologi dan statistik yang

menganalisis memiliki prasangka yang kuat, mereka tidak sengaja dapat

memperkenalkan bias mereka ke analisis mereka dan ke interpretasi mereka atas

temuan studi.

KAPAN STUDI KOHORT DAPAT TERJAMIN?

Gambar 9-11 mengulas langkah-langkah dasar dalam awal studi kohort dengan

mengidentifikasi kelompok yang terpakan dan kelompok yang tidak terpajan. Kami

kemudian memastikan laju perkembangan penyakit (incidience) baik terbuka dan kelompok

tidak terpapar. Jika paparan berhubungan dengan penyakit yang kita harapkan untuk

menemukan tingkat yang lebih besar dari perkembangan penyakit pada kelompok terpapar

dibandingkan kelompok tidak terpapar, seperti yang ditunjukkan secara skematik.

DIMULAI DARI

DAN

A

DAN

LALU PASTIKAN

PERKEMBANGAN PENYAKITNYA

B

JIKA PAJANAN BERASOSIASI DENGAN PENYAKIT,KITA HARAP :

C

Gambar 9-11. Design Studi Kohort. A.Dimulai dari terpajan dan kelompok yang tidak

terpajan. B. Mengukur perkembangan penyakit pada kedua kelompok. C. Diharapkan temuan

jika paparan yang berhubungan dengan penyakit

Jelas, untuk melakukan studi kohort, kita harus memiliki beberapa ide yang pajanannya

dicurigai sebagai kemungkinan penyebab penyakit dan karena itu pantas diselidiki.

Konsekuensinya, studi kohort dindikasikan ketika bukti yang baik memberi kesan adanya

hubungan penyakit dengan pajanan tertentu atau pajanan yang lainnya (bukti yang diperoleh

baik dari pengamatan klinis atau kasus kontrol atau jenis lain studi).

Karena studi kohort sering melibatkan tindak lanjut dari populasi dalam jangka

panjang, pendekatan kohort adalah particurlarly menarik ketika kita dapat meminimalkan

gesekan (kerugian untuk menindaklanjuti) dari populasi penelitian. Akibatnya, studi tersebut

umumnya lebih mudah untuk melakukan ketika interval antara eksposur dan perkembangan

penyakit ini singkat. Sebuah contoh dari sebuah asosiasi di mana interval antara paparan dan

hasil pendek adalah hubungan antara infeksi rubella selama kehamilan dan pengembangan

cacat bawaan pada keturunannya.

Tidak sakit

Sakit

Orang yang tidak terpajan

Tidak sakit

Sakit

Orang yang terpajan

Tidak sakit

Tidak sakit

Sakit Sakit

Orang yang terpajan

Orang yang tidak terpajan

Orang yang terpajan

Orang yang tidak terpajan

Beberapa pertimbangan dapat membuat desain kohort praktis. Seringkali, bukti kuat

tidak ada untuk membenarkan pemasangan sebuah studi besar dan mahal untuk penyelidikan

mendalam dari peran faktor risiko spesifik dalam etiologi penyakit. Bahkan ketika bukti

tersebut tersedia, kohort orang terbuka dan tidak terbuka sering tidak dapat diidentifikasi.

Umumnya, kita tidak memiliki catatan sesuai jika pas atau sumber data yang memungkinkan

kita untuk melakukan studi kohort retrospektif, sebagai akibatnya, sebuah studi yang panjang

diperlukan karena kebutuhan untuk diperpanjang tindak lanjut dari populasi setelah paparan.

Selanjutnya, banyak penyakit yang menarik hari ini terjadi pada tingkat yang sangat rendah.

Akibatnya, kohort sangat besar harus terdaftar dalam penelitian untuk memastikan bahwa

kasus yang cukup berkembang pada akhir masa studi untuk mengizinkan analisis valid dan

kesimpulan.

Sebagai pertimbangan, pendekatan selain desain kohort sering diperlukan satu yang

akan mengatasi banyak kesulitan-kesulitan. Bab 10 menyajikan suatu rancangan penelitian

studi kasus kontrol dan desain studi lain yang semakin banyak digunakan. Bab 11 dan 12

membahas penggunaan desain studi dalam memperkirakan peningkatan risiko yang

berhubungan dengan eksposur, dan charateristics dari kedua kelompok dan studi kasus

kontrol terakhir dalam bab 13

STUDI KASUS KONTROL DAN DESAIN STUDI LAINNYA

Desain Studi Kasus-Kontrol

Gambar 10-1 menampilkan desain studi kasus-kontrol (case-control). Untuk menguji

hubungan yang mungkin dari paparan penyakit tertentu, kami mengidentifikasi sekelompok

individu dengan penyakit (disebut case/kasus) dan, untuk tujuan perbandingan, sekelompok

orang tanpa penyakit (disebut kontrol/control). Kita menentukan berapa proporsi cases yang

terkena dan proporsi yang tidak terkena. Kami juga menentukan berapa proporsi controls

yang terkena dan proporsi yang tidak terkena. Dalam contoh anak-anak dengan katarak,

cases akan terdiri dari anak-anak dengan katarak dan controls akan terdiri dari anak-anak

tanpa katarak. Untuk setiap anak, akan diperlukan untuk memastikan apakah ya atau tidak ibu

mereka terkena (exposed) rubella selama kehamilannya dengan anak itu. Kami

mengantisipasi bahwa jika wabah (rubella) sebenarnya terkait dengan penyakit (katarak),

prevalensi riwayat eksposur (exposure) di antara cases (anak dengan katarak) akan lebih

besar dari controls (anak tanpa katarak). Dengan demikian, dalam studi case-control, jika ada

asosiasi eksposur dengan penyakit, prevalensi riwayat eksposur harus lebih tinggi pada orang

yang memiliki penyakit (cases) dibandingkan mereka yang tidak (controls).

Tabel 10-1 menyajikan skema hipotetis bagaimana studi case-control dilakukan. Kita

mulai dengan memilih cases dengan penyakit dan controls tanpa penyakit, dan kemudian

mengukur eksposur masa lalu dengan melakukan wawancara dan review catatan medis atau

catatan karyawan atau hasil kimia atau biologi tes darah, urin, atau jaringan. Jika eksposur

dichotomous, yaitu, apakah eksposur telah terjadi (yes) atau tidak terjadi (no), dibagi menjadi

empat kelompok yang mungkin: a cases yang terkena (exposed) dan c cases yang tidak

terkena. Demikian pula, ada b controls yang terkena dan d controls yang tidak terkena.

Dengan demikian jumlah total cases adalah a + c dan jumlah total controls adalah b + d. Jika

eksposur berhubungan dengan penyakit, kita dapat memperkirakan proporsi cases yang

terkena (exposed), atau a

a+c, lebih besar dari proporsi controls yang terkena, atau

bb+d

.

Sebuah contoh hipotetis dari studi kasus-kontrol dapat dilihat pada Tabel 10-2. Kami

sedang melakukan studi kasus-kontrol dari hubungan merokok dengan penyakit jantung

koroner (Coronary Heart Disease (CHD)). Kita mulai dengan 200 orang dengan CHD (cases)

dan membandingkannya dengan 400 orang tanpa CHD (controls). Jika ada hubungan antara

merokok dan CHD, kami akan mengantisipasi bahwa proporsi dari cases CHD akan lebih

besar daripada controls akan berupa perokok (exposed). Kami menemukan bahwa dari 200

cases CHD, 112 adalah perokok dan 88 bukan perokok. Dari 400 controls, 176 adalah

perokok dan 224 bukan perokok. Dengan demikian 56% cases CHD adalah perokok

dibandingkan dengan 44% dari controls Perhitungan ini hanya langkah pertama. Perhitungan

lebih lanjut untuk menentukan apakah ada atau tidak ada hubungan dari eksposur dengan

penyakit akan dibahas dalam Bab 11 dan 12. Bab ini berfokus pada isu-isu desain dalam studi

kasus-kontrol.

Sisipan, ada hal yang menarik untuk dicatat bahwa jika kita hanya menggunakan data

dari studi kasus-kontrol, kita tidak bisa memperkirakan prevalensi penyakit. Dalam contoh ini

kita memiliki 200 cases dan 400 controls, tapi ini tidak berarti bahwa prevalensinya 33%,

atau 200

200+400. Keputusan mengenai jumlah controls yang digunakan per case dalam studi

kasus-kontrol ada di tangan penyidik, dan tidak mencerminkan prevalensi penyakit dalam

populasi. Dalam contoh ini, penyidik bisa memilih 200 cases dan 200 controls (1 control per

case), atau 200 cases dan 800 controls (4 controls per case). Karena proporsi seluruh populasi

penelitian yang terdiri dari kasus ditentukan oleh rasio controls per case, dan proporsi ini

ditentukan oleh penyidik, jelas tidak mencerminkan prevalensi penyakit sebenarnya di dalam

populasi.

Pada titik ini, kita seharusnya menekankan bahwa tanda dari studi kasus- kendali itu

dimulai dari orang-orang yang terkena penyakit (kasus) dan bandingkan mereka dengan

orang-orang yang tanpa penyakit (kendali). Ini sangat kontras dengan disain dari studi cohort

(kelompok), yang didiskusikan di Bab 9, yng dimulai dengan sekelompok orang-orang yang

terkena dan mambandingkan mereka dengan kelompok yang tidak terkena. Beberapa orang

memiliki kesan yang salah bahwa perbedaan antara dua tipe disain studi adalah studi cohort

berjalan maju ke depan dalam waktu dan studi kasus-kendali berjalan mundur dalam waktu.

Seperti perbedaan yang tidak benar; dalam faktanya, disayangkan bahwa istilah retrospektif

(penyajian) telah digunakan untuk studi kasus-kendali, dimana istilah secara tidak benar

menunjukan bahwa waktu kalender adalah karakteristik yang membedakan kasus-kendali

dari disain cohort. Seperti yang ditunjukan di bab sebelumnya, studi cohort retrospektif juga

menggunakan data yang didapatkan di masa lalu. Dengan demikian, waktu kalender bukan

merupakan karakteristik yang membedakan kasus-kendali dari studi cohort. Yang

membedakan dari kedua disain studi adalah baik itu studi dimulai dengan orang yang

berpenyakit dan tidak berpenyakit (studi kasus-kendali) atau orang-orang yang terkena dan

tidak terkena (studi cohort).

Tabel 10-3 menunjukan hasil dari studi kasus-kendali dari penggunaan pemanis buatan

dan kanker kandung kemih. Studi ini termasuk 3.000 kasus dengan kanker kandung kemih

dan 5.776 kendali tanpa kanker kandung kemih. Kenapa jumlah kendali tidak biasa?

Penjelasan yang paling disukai adalah bahwa penelitian direncanakan untuk dua kendali per

kasus (contoh: 6.000 kendali), dan beberapa kendali tidak berpartisipasi. Dari 3.000 kasus,

1.293 memiliki penggunaan pemanis buatan (43,1%) dan dari 5.776 kendali, 2.455 telah

menggunakan pemanis buatan (42,5%). Proporsinya sangat dekat, dan penelitian dalam studi

ini tidak memastikan penemuan yang telah dilaporkan pada studi hewan, dimana itu

menyebabkan perdebatan besar dan memiliki implikasi kebijakan utama untuk regulasi

pemerintah.

Salah satu dari pembelajaran awal dari merokok dan kanker paru-paru dilakukan oleh

Sir Richard Doll dan Bradford Hill. (Sir Richard Doll dikenala secara internasional sebagai

epidemiologis yang mendapat gelar kebangsawanan untuk kerja ilmiahnya, kehormatan yang

jarang datang juga pada epidemiologis!) Tabel 10-4 menunjukan data dari pembelajarannya

untuk 1.357 laki-laki dengan kanker paru-paru dan 1.357 kendali berdasarkan angka rata-rata

dari rokok yang dihisap per hari dalam 10 tahun menjelang penyakit sekarang.3

Kita melihat bahwa sedikit perokok berat di antara kendali, dan sedikit bukan perokok

di antara kasus kanker paru-paru, penemuan bernada kuat dari hubungan antara merokok dan

kanker paru-paru di tangan peneliti, dan tidak mencerminkan prevalensi penyakit dalam

populasi. dalam contoh ini, peneliti bisa selested 200 kasus dan 200 kontrol (1 kontrol per

kasus) atau 200 kasus dan 800 kontrol (4 kontrol per kasus) karena proportional populasi

penelitian yang terdiri dari seluruh kasus dan proporsi ini ditentukan oleh penyidik, jelas

tidak mencerminkan prevalensi sejati penyakit dalam populasi.

Pada titik ini, kita harus menekankan bahwa ciri khas dari studi kasus kontrol adalah

bahwa hal itu dimulai dengan orang-orang dengan penyakit (kasus) dan membandingkannya

dengan orang tanpa penyakit (kontrol). Ini berbeda dengan desain studi kohort, dibahas dalam

bab 9, yang dimulai dengan sekelompok orang yang terkena dan membandingkannya dengan

kelompok tidak terpapar. Beberapa orang memiliki kesan bahwa perbedaan antara dua jenis

desain penelitian adalah bahwa penelitian kohort maju dalam waktu dan kasus kontrol pergi

mundur dalam waktu. Pada kenyataannya, itu sangat disayangkan bahwa retrospektif istilah

telah digunakan untuk studi kasus kontrol, sebagai istilah menyiratkan bahwa salah renjang

waktu adalah karakteristik yang membedakan kasus kontrol dari desain kohort. Seperti yang

ditunjukkan dalam bab sebelumnya, sebuah studi kohort retrospektif juga menggunakan data

yang diperoleh di masa lalu. dengan demikian, waktu kalender bukanlah karakteristik yang

membedakan desain studi dua adalah apakah studi dimulai dengan orang-orang sakit atau

nondiseased (studi kasus kontrol) atau dengan terpapar dan tidak terpapar (studi kohort).

Tabel 10-3 menyajikan hasil studi kasus kontrol dari penggunaan pemanis buatan dan

kanker kandung kemih. penelitian ini termasuk 3.000 kasus dengan kanker kandung kemih

dan 5.776 kontrol tanpa kanker kandung kemih. mengapa jumlah yang tidak biasa dari

kontrol? penjelasan yang paling mungkin adalah bahwa penyelidikan direncanakan untuk dua

kontrol per kasus. (Yaitu 6.000 kontrol) dan bahwa beberapa dari kontrol tidak berpartisipasi.

dari 3.000 kasus, 1.293 telah menggunakan sweeterners buatan (43,1%) dan dari 5.776

kontrol, 2.455 telah menggunakan sweeterners buatan (42,5%). proporsi yang sangat dekat,

dan para peneliti dalam penelitian ini tidak mengkonfirmasi temuan yang dilaporkan dalam

studi hewan, yang telah menyebabkan considerable controversy dan memiliki dampak

kebijakan utama bagi peraturan pemerintah.

TABEL 10-3. History of Use of Artificial Sweeteners in Bladder Cancer Cases and

Controls

Artificial Sweetener Use Cases Controls

Ever

Never

Total

1,293

1,707

3,000

2,455

3,321

5,776

From Hoover RN, Strasser PH: Artificial sweeteners and human bladder cancer: Preliminary

results. Lancet 1:837-840, 1980.

Salah satu studi awal merokok dan kanker paru-paru dilakukan oleh Sir Richard Doll

dan Bradford Hill. Tabel 10-4 menyajikan data dari penelitian ini untuk 1.357 pria dengan

kanker paru-paru dan 1.357 kontrol sesuai dengan jumlah rata-rata rokok yang dihisap per

hari dalam 10 tahun sebelum penyakit ini.

Kita melihat bahwa ada perokok berat lebih sedikit di antara kontrol dan bukan

perokok sangat sedikit di antara kasus kanker paru-paru, yang sangat sugestif menemukan

suatu hubungan antara merokok dan kanker paru-paru. berbeda dengan contoh sebelumnya,

paparan dalam penelitian ini tidak hanya pendikotomian (terpapar atau terkena non), namun

data eksposur yang lebih bertingkat dalam hal dosis, yang diukur dengan jumlah rokok

amoked per hari. karena banyak paparan lingkungan sekitar yang kita prihatin saat ini tidak

semua atau eksposur apa-apa, kemungkinan melakukan studi dan analisis yang

memperhitungkan dosis paparan yang sangat penting.

TABEL 10-4: Distribution of 1,357 Male Lung Cancer Patients and a Male Control Group

According to Average Number of Cigarettes Smoked Daily Over the 10 Years Preceding

Onset of the Current Illness

Average Daily

Cigarettes

Lung Cancer

Patients

Control

Group

0

1-4

5-14

15-24

25-49

50+

Total

7

55

489

475

293

38

1,357

61

129

570

431

154

12

1,357

From Doll R, Hill AB: A study of the aetiology of carcinoma of the lung. RMJ 2:1271-1286,

1952.

PEMILIHAN KASUS DAN KONTROL

Pemilihan kasus

Dalam studi kasus-kontrol, kasus dapat dipilih dari berbagai sumber, termasuk pasien

rumah sakit, pasien dalam praktek dokter atau pasien klinik. Banyak masyarakat

mempertahankan pendaftar pasien dengan penyakit tertentu, seperti kanker dan pendaftar

tersebut dapat berfungsi sebagai sumber yang berharga dari kasus untuk studi tersebut.

Beberapa masalah harus diingat dalam memilih kasus untuk studi kasus kontrol. Jika

kasus yang dipilih dari sebuah rumah sakit tunggal, faktor risiko apapun yang diidentifikasi

mungkin unik untuk rumah sakit itu sebagai akibat dari pola rujukan atau faktor lain dan

hasilnya mungkin tidak umum untuk semua pasien dengan penyakit tersebut. Sebabnya, jika

kasus rawat inap di rumah sakit yang akan digunakan, hal ini diinginkan untuk memilih kasus

dari beberapa rumah sakit di masyarakat. Selain itu, jika rumah sakit dari mana kasus yang

diambil adalah fasilitas perawatan tersier, yang secara selektif menangani pasien sakit berat,

faktor risiko apapun diidentifikasi dalam studi ini mungkin faktor risiko hanya pada orang

dengan bentuk parah dari penyakit. Dalam hal apapun, adalah penting bahwa dalam studi

kasus kontrol, seperti dalam percobaan acak, kriteria kelayakan secara hati-hati ditentukan

secara tertulis.

Insidensi atau Prevalensi kasus

Pertimbangan yang penting dalam studi kasus kontrol adalah memilih untuk

menggunakan insidens kasus sesuatu penyakit (baru didiagnosiskan) atau prevalensi kasus

penyakit (pasien yang pernah menderita penyakit pada suatu masa). Masalah yang melibatkan

penggunaan insidensi kasus adalah peneliti perlu menunggu kasus baru untuk didiagnosiskan;

dimana sekiranya peneliti menggunakan kasus prevalensi dimana penyakit yang sudah

didiagnosiskan, maka studi dapat dilakukan dalam jumlah kasus yang besar. Meskipun

terdapat kelebihan kasus prevalensi, tetapi secara umumnya lebih dipilih menggunakan kasus

insidens penyakit dalam studi etiologi penyakit kasus kontrol. Sebabnya adalah faktor resiko

yang diidentifikasi semasa studi kasus prevalensi mungkin berhubungan dengan

kelangsungan hidup pada penyakit berbanding pembentukkan penyakit (insidensi).

Contohnya, kebanyakkan pasien yang mendapatkan sesuatu penyakit meninggal setelah

didiagnosiskan, mereka akan kurang terwakili dalam sebuah penelitian yang menggunakan

kasus umum dan penelitian semacam ini lebih cenderung untuk memasukkan korban jangka

panjang. Ini merupakan kelompok kasus yang sangat tidak repesentatif dan setiap faktor

risiko yang diidentifikasi dengan kelompok tidak repsentatif mungkin mewakili karakteristik

umum dari semua pasien dengan penyakit tetapi hanya kepada survivor.

Walaupun jika peneliti memasukkan hanya kasus insidensi (pasien yang baru

didiagnosiskan dengan suatu penyakit), untuk studi kasus kontrol peneliti harus mengekslusi

pasien yang mati sebelum diagnosis dibuat. Tidak ada solusi mudah untuk masalah ini atau

masalah lain tertentu dalam seleksi kasus, tetapi penting bahwa kita menjaga masalah ini

dalam pikiran yang kita akhirnya menafsirkan data dan kesimpulan dari penelitian. Pada saat

itu, sangat penting untuk dilakukan adalah memperhitungkan bias seleksi yang mungkin telah

diperkenalkan oleh desain penelitian dan sesuai dengan cara penelitian ini dijalankan.

Pemilihan Kontrol

Pada 1929, Raymong Pearl, Profesor Biostatik di Johns Hopkins University,

Baltimore, melakukan satu studi untuk menguji hipotesis mengenai tuberculosis dapat

mencegah daripada kanker. Daripada 7,500 autopsi yang dijalankan di Johns Hopkins

Hospital, didapatkan 816 kasus kanker. Dia kemudian memilih kelompok kontrol dari 816

dari antara lain pada siapa otopsi telah dilakukan di John Hopkins yang menentukan persen

dari kasus dan negara yang memiliki temuan tuberkulosis pada otopsi. Pearl Temuan terlihat

pada Tabel 10-5.

Dari 816 autopsi pasien ditemukan pasien menderita dengan kanker dan tuberculosis

(6.6%), dimana 16.3% menderita tuberculosis tetapi tanpa kanker. Daripada temuan

prevalensi tuberkulosis itu didapatkan hasil kelompok kontrol lebih besar daripada kelompok

kasus yang diteliti. Maka, Pearl mengkonklusi bahwa tuberculosis mempunyai sifat antagonis

dan protektif efek terhadap kanker.

Adalah konklusi Pearl dibenarkan? Jawabannya tergantung pada seberapa kuat

kelompok kontrol. Jika prevalensi tuberkulosis pada pasien non kanker sama pada pasien

yang bebas kanker, maka konklusinya akan menjadi sah. Tetapi itu bukan kasusnya. Semasa

studi dijalankan, penyakit tuberkulosis merupakan pasien terbanyak di rawat inap di Johns

Hopkins Hospital. Akibatnya, apa yang telah sengaja dilakukan Pearl dalam memilih

kelompok kontrol bebas kanker adalah untuk memilih sebuah kelompok di mana banyak

pasien telah didiagnosa dengan dan dirawat di rumah sakit untuk tuberkulosis. Pearl berpikir

bahwa tingkat kelompok kontrol tuberkulosis akan mewakili tingkat TBC diharapkan dalam

populasi umum, tetapi karena cara dia memilih kontrol, mereka berasal dari kelompok yang

banyak dengan pasien TB, yang tidak mewakili populasi umum. Dia, pada dasarnya

membandingkan prevalensi tuberkulosis pada kelompok pasien dengan kanker dengan

prevalensi tuberkulosis pada kelompok pasien yang banyak sudah didiagnosis dengan

tuberkulosis. Jelas, kesimpulannya tidak dibenarkan atas dasar data ini.

TABLE 10-5: Summary of Data from Pearl's Study of Cancer and Tuberculosis

KASUS (dengan KONTROL

Cancer) (tanpa Cancer)

Total number of 816 816

autopsies

Number (%) of 54 (6.6) 133 (16.3)

autopsies with

tuberculosis

From Pearl R: Cancer and tuberculosis. Am J Hyg 9:97-159, 1929.

Bagaimana bisa Pearl telah mengatasi masalah studi ini? Dari membandingkan pasien

kanker dengan kelompok yang dipilih dari semua pasien diotopsi lainnya, ia bisa

membandingkan pasien dengan kanker kepada sekelompok pasien dirawat untuk beberapa

diagnosis spesifik selain kanker (dan tidak tuberculosis). Bahkan, Carlson dan Bell

mengulangi penelitian Pearl tetapi dibandingkan pasien yang meninggal dengan kanker untuk

pasien yang meninggal karena penyakit jantung di John Hopkins. Mereka menemukan tidak

ada perbedaan dalam prevalensi tuberkulosis di otopsi antara kedua kelompok. (Namun,

meskipun keterbatasan metodologi penelitian Pearl, Bacille Calmette-Guerin (BCG) yang

digunakan saat ini sebagai bentuk immunotheraphy dalam beberapa jenis kanker).

Masalah dengan studi Pearl  adalah, adanya tantangan memilih kontrol sesuai jika

untuk studi kasus kontrol. Ini adalah salah satu masalah yang paling sulit dalam

epidemiologi. Tantangannya adalah ini: Jika kita melakukan studi kasus kontrol dan

menemukan lebih banyak eksposur dalam kasus daripada di kontrol, kami ingin dapat

menyimpulkan bahwa ada hubungan antara paparan dan penyakit yang bersangkutan. Cara

kontrol yang dipilih adalah penentu utama apakah kesimpulan semacam berlaku.

Masalah konseptual mendasar yang berkaitan dengan pemilihan kontrol adalah

dimana kontrol harus serupa dengan kasus dalam semua hal selain memiliki penyakit

tersebut, atau dimana mereka harus repsentatif kepada semua orang tanpa penyakit dalam

populasi dari mana kasus yang dipilih. Pertanyaan ini telah mendorong pembahasan yang

cukup, tetapi dalam kenyataannya, karakteristik masyarakat tanpa penyakit dalam populasi

dari mana kasus yang dipilih sering tidak diketahui, karena populasi acuan tidak dapat

didefinisikan dengan baik.

Perhatikan, misalnya, sebuah studi kasus kontrol menggunakan kasus dirawat di

rumah sakit. Kami ingin mengidentifikasi populasi referensi yang merupakan sumber dari

kasus sehingga kita kemudian dapat menjadikan populasi referensi untuk memilih kontrol.

Sayangnya, hal ini biasanya tidak mudah atau tidak mungkin untuk mengidentifikasi populasi

referensi untuk pasien rawat inap. Pasien dirawat di rumah sakit dapat berasal dari

lingkungan sekitarnya, dapat hidup lebih jauh di kota yang sama, atau mungkin melalui

proses rujukan, datang dari kota lain atau negara lain. Dalam keadaan ini hampir tidak

mungkin untuk menentukan populasi referensi spesifik dari mana kasus muncul dan dari

mana kita dapat memilih kontrol. Namun demikian, kami ingin merancang penelitian kami

sehingga tamat, supaya kita dapat cukup yakin bahwa jika kita menemukan perbedaan dalam

paparan antara kasus dan kontrol, tidak ada kemungkinan akan ada perbedaan penting antara

mereka yang mungkin membatasi kesimpulan asal kita.

Sumber Kontrol

Kontrol dapat dipilih dari pasien yang rawat jalan yang hidup di suatu komunitas atau

pasien rawat inap yang dimasukkan karena penyakit lain yang patut daripada kasus dirawat.

Pasien rawat jalan sebagai control

Kontrol daripada pasien rawat jalan dapat dipilih dari beberapa sumber di masyarakat.

Idealnya, sampel probabilitas dari total penduduk mungkin dipilih tetapi sebagai isu praktis

ini sangat jarang. Sumber-sumber lain termasuk daftar nama sekolah, daftar selektif servis

dan daftar perusahaan asuransi. Pilihan lain adalah untuk memilih, sebagai kontrol untuk

setiap kasus, penduduk dari suatu area tertentu, seperti lingkungan di mana kehidupan kasus.

Kontrol lingkungan tersebut telah digunakan selama bertahun-tahun. Dalam pendekatan ini,

pewawancara diinstruksikan untuk mengidentifikasi rumah kasus sebagai titik awal, dan dari

sana berjalan melewati sejumlah rumah yang spesifik dalam arah tertentu dan mencari tuan

rumah pertama yang berisi kontrol memenuhi syarat. Karena terdapat banyak masalah

keamanan di daerah perkotaan di Amerika Serikat, banyak orang tidak akan membuka pintu

untuk pewawancara. Meski begitu, di banyak negara, pendekatan door-to-door untuk

mendapatkan kontrol mungkin ideal.

Pasien Rawat inap sebagai control

Pasien rawat inap sering dipilih sebagai kontrol karena sejauh mana mereka adalah

"penduduk captive" dan dapat diidentifikasi dengan jelas, karena itu harus relatif lebih

ekonomis untuk melakukan studi dengan menggunakan kontrol tersebut. Namun, seperti yang

POPULASI TOTAL

REFERENCEPOPULASI

KASUS KONTROL

baru saja dibahas, mereka mewakili sampel dari yang umumnya populasi penyakit referensi

tidak dapat ditandai. Selain itu, pasien rumah sakit berbeda dari orang-orang di masyarakat.

Misalnya, prevalensi merokok diketahui lebih tinggi pada pasien rawat inap dibandingkan

penduduk masyarakat dan banyak yang mendiagnosis orang yang dirawat di rumah sakit

karena terkait dengan merokok.

Figure 10-2. Whatever selection factors in the referral system affected admissions of cases to

a certain hospital would also affect the admission of hospital controls.

Dalam menggunakan kontrol dari  rumah sakit, muncul pertanyaan apakah akan

menggunakan sampel dari semua pasien lainnya dirawat di rumah sakit (selain yang dengan

diagnosis kasus) atau apakah untuk memilih "diagnosis lainnya" spesifik. Jika kita ingin

memilih kelompok diagnostik spesifik atas dasar apa kita memilih kelompok-kelompok, dan

atas dasar itu kita mengecualikan orang lain? Menjadi masalah utama didalam penelitian ini

adalah adakah kelompok control benar-benar memberi gambaran umum populasi. Hasilnya,

dihujung penelitian tidak jelas apakah kelompok kasus ataupun kelompok control yang

mempunyai kelainan didalam populasi penelitian.

Menjadi permasalahan penting sekarang adalah kelompok manakah yang sesuai

menjadi control dan kelompok manakah yang tidak sesuai. Sebagai contoh didalam penelitian

kasus control hubungan antara merokok dan kanker paru; dimana pasien yang dirawat inap

dengan kanker paru dimabil sbagai kelompok kasus manakala kelompok control diamnbil

dari pasien yang menghidap emfisema. Jadi apakah yang menjadi permasalahan nya? Seperti

yang diketahui kebanyakkan pasien emfisema adalah perokok berat. Dan menjadi kerugian,

hubungan terjadinya kaknker paru akibat merokok tidak bisa dideteksi kerana kelompok

control yang dipilih juga berkemungkinan adalah perokok yang lebih berat. Oleh itu kita

harus menyisihkan kelompok control yang mempunyai masalah kesehatan yang berkaitan

merokok seperti penyakit jantung koroner, kankr kantung kemih, kanker pancreas dan

emfisema. Namun dengan penyisihan ini akan menyebabkan klompok control semakin kecil

slain menyebabkan pnlitian menjadi lebih komplikated. Jadi pnylesaiannya adalah jangan

sisihkan kelompok control trsbut tetapi dibuat analisa tambahan terhadap kelompok control

yang menghidap penyakit lain.

MATCHING

Perhatian utama dalam melakukan studi kasus kontrol adalah kasus dan kontrol bisa

berbeda dalam karakteristik atau pajanan selain dari yang telah ditargetkan untuk studi.

Sebagai contoh, jika lebih banyak kasus dari pada kontrol yang ditemukan untuk dapat

disajikan, dan jika lebih banyak kasus yang sedikit dan kebanyakan kontrol subur, kita tidak

akan tau apakah faktor penentu pengembangan penyakit ditemukan terhadap faktor yang

sedang dipelajari atau karakteristik lainnya berhubungan dengan sangat sedikit. Untuk

menghindari situasi seperti itu, kita ingin memastikan bahwa pasokan dari kasus dan kontrol

oleh status sosial ekonomi adalah serupa, sehingga perbedaan dalam penemuan dapat

merupakan perbedan kritis, dan kehadiran atau ketiadaan dari penyakit tidaklah menjadi

atribut kepada perbedaan dalam status sosial ekonomi.

Satu pendekatan untuk menghadapi masalah didalam disain ini dan dalam melakukan

studi adalah untuk mencocokan kasus dan kelompok kontrol untuk faktor-faktor mengenai

mana yang akan menjadi perhatian, seperti pemasukan (income), seperti yang ada pada

contoh terdahulu. Pencocokan (Matching) didefiniskan sebagai proses dari pemilihan kendali

supaya menjadi serupa dengan kasus pada karakteristik tertentu, misalnya umur, ras, kelamin,

status sosial ekonomi, dan pekerjaan. Pencocokan bisa terdiri dari 2 tipe: pencocokan

kelompok dan pencocokan individu.

Group Matching

Pencocokan kelompok (pencocokan frekuensi) terdiri atas pemilihan kendali dalam

cara dimana proporsi dari kendali dengan karakteristik tertentu identik dengan proporsi dari

kasus yang berkarakteristik sama. Demikian, jika 25% dari kasus adalah menikah, kendali

akan dipilih sehingga 25% dari kelompok adalah menikah juga. Tipe pemilihan ini secara

umum memerlukan seluruh kasus dipilih terlebih dahulu. Setelah perhitungan dibuat dari

proporsi karakteristik tertentu dalam kasus kelompok, lalu kendali kelompok, dimana

karakteristik yang sama muncul di proporsi yang sama, tepilih.

Individual Matching

Tipe kedua dari pecocokan adalah pencocokan individu (pasangan cocok). Dalam

pendekatan ini, untuk setiap kasus terpilih untuk studi, sebuah kendali dipilih yang mana

serupa dengan keadaan kasus dari variable spesifik atau variable yang diperhatikan. Sebagai

contoh, jika kasus pertama terdaftar di dalam studi kita adalah 45 tahun wanita kulit putih,

kita akan melihat sebuah kendali wanita kulit putih 45 tahun. Jika kasus kedua merupakan

laki-laki berkulit hitam berumur 24 tahun, kita akan memilih kendali yang juga merupakan

laki-laki berkulit hitam 24 tahun. Tipe dari kendali pemilihan menghasilkan pasangan kasus

yang cocok; yaitu, setia kasus merupakan kecocokan individu terhadapt kendali. Implikasi

dari metode ini atas pemilihan kendali untuk perhitungan kelebihan resiko akan didisikusikan

di bab 11.

Pencocokan individu sering digunakan dalam studi kasus-kendali yang menggunakan

kendali rumah sakit. Alasannya adalah lebih praktis dan konseptual. Bisa dikatakan bahwa

kelamin dan usia dianggap sebagai variable yang penting, dan terpikiran menjadi penting

bahwa kasus dan kendali bisa dibandingkan dalam pengertian atas kedua karakteristik ini.

Secara umum tidak ada cara praktis untuk mendalami kumpulan dari pasien rumah sakit

untuk memilih kelompok dengan karakteristik kelamin dan umur tertentu. Agaknya, lebih

mudah untuk mengidentifikasi suatu kasus dan kemudian memilih pengakuan rumah sakit

berikutnya yang cocok dengan kasus akan kelamin dan umur. Demikian pencocokan individu

merupakan studi paling bijaksana menggunakan kendali rumah sakit.

Apa saja masalah yang ada pada pencocokan? Masalah dengan pencocokan terdiria

dari dua tipe: praktis dan konseptual.

1. Masalah Praktis dengan pencocokan

Jika sebuah percobaan untuk pencocokan dilakukan sesuai dengan terlalu banyaknya

karakteristik, maka akan menjadi sulit dan tidak mungkin untuk mengidetifikasi kendali yang

benar. Sebagai contoh misalkan diputuskan untuk mencocokan setiap kasus untuk ras,

kelamin, umur, status pernikahan, jumlah anak, kode pos tempat tinggal, dan pekerjaan. Jika

kasusnya merupakan wanita kulit hitam berumur 48 tahun yang menikah, memiliki empat

anak, tinggal dengan kode pos 21209, dan bekerja di pabrik pemrosesan foto, itu dapat

menjadi sulit atau tidak mungkin untuk mencari kendali yang serupa dengan kasus dengan

semua karakteristik yang ada. Karena itu, semakin banyak variable yang kita pilih untuk di

cocokan, maka semakin sulit untuk menemukan kendali yang cocok.

2. Masalah Konseptual dengan pencocokan:

Mungkin masalah yang terpenting adalah masalah konseptual. Sekali kita

menyamakan kendali pada kasus menurut karakteristik yang diberikan, kita tidak bisa

mempelajari karakteristik tersebut. Sebagai contoh, misalkan kita tertarik dalam mempelajari

status pernikahan sebagai faktor resiko untuk kanker payudara. Jika kita mencocokan kasus

(kanker payudara) dan kendali (tidak kanker payudara) untuk status pernikahan, kita tidak

bisa lagi mempelajari baik itu ada atau tidaknya status pernikahan itu sebagai resiko untuk

kanker payudara. Kenapa tidak? Karena dalam mencocokan menurut status pernikahan kita

memiliki atrifisial yang memastikan bahwa proporsi dari subjek yang menikah akan menjadi

identik dalam kedua kelompok. Dengan menggunakan pencocokan untuk memaksakan

kemampuan untuk dibandingkan untuk faktor tertentu, kami meyakini prevalensi yang sama

dari faktor tersebut pada kasus dan kendali. Jelasnya, kita tidak akan dapat menanyakan

apakah kasus berbeda dari kendali dalam prevalensi faktor tersebut. Karena itu kita tidak

akan mau mencocokan variable dari status pernikahan dalam studi ini. Memang kita tidak

ingin mencocokan pada variable apapun yang dapay kita telusuri dalam studi kami.

Adalah juga penting untuk mengenal bahwa pencocokan yang tidak terencana dapat

sengaja menimbulkan studi kasus-kendali. Sebagai contoh, jika kita menggunakan kendali

lingkungan, kita berada di dalam efek pencocokan untuk status social ekonomi seperti

karakteristik budaya dan lainya dari sebuah lingkungan. Jika kita menggunakan kendali

teman-baik, sepertinya kasus dan teman baiknyaakan berbagi banyak karakteristik gaya

hidup, dimana dalam efeknya akan memproduksi kecocokan untuk karakteristik ini. Sebagai

contoh, dalam study untuk penggunaan kontrasepsi secara oral akan menjadi baik jika teman

baiknya mau turut serta menjadi pengguna kontrasepsi oral. Hasilnya akan menjadi

pencocokan yang tidak direncanakan dalam penggunaan kontasepsi oral, sehingga variable

ini tidak lagi dapat diselidiki dalam studi ini.

Dalam membawa suatu studi kasus-kendali, sebelumnya, kita hanya mencocokan

variable yang kita yakini merupakan faktor resiko untuk penyakit, dimana kita menjadi tidak

tertarik dalam menyelidiki studi ini. Pencocokan dalam variable selain dari pada ini, entah

secara terencana ataupun tak sengaja, disebut sebagai kelebihan kecocokan (overmatching).

MASALAH RECALL

Masalah utama didalah studi kasus-kendali adalah mengingat kembali (recall).

Masalah mengingat kembali terdiri dari dua tipe: keterbatasan dalam mengingat kembali dan

bias dalam mengingat kembali.

Keterbatasan dalam Mengingat Kembali (Limitation In Recall)

Banyak dari informasi terkait untuk menemukan di dalam studi kasus-kendali sering

melibatkan mengumpulkan data dari subjek melalui wawancara. Karena secara terlihat semua

manusia terbatas pada derajat kemampuan mereka dalam mengingat kembali informasi,

keterbatas dalam mengingat ulang adalah pembahasan penting dalam studi. Pembahasan

terkait adalah bahwa perbedaan dari keterbatasan dalam mengingat kembali bahwa seseorang

sedang diwawancara bisa jadi tidak memiliki informasi yang ditanyakan.

Ini pernah didemosntrasikan beberapa tahun lalu di dalam studi yang dilakukan oleh

Lilienfield dan Graham yang dipublikasikan pada 1958. Pada saat itu, pertimbangan

ketertarikan terpusak pada penelitian bahwa kanker pada serviks adalah sangat jarang di

dalam dua kelompok wanita: wanita yahudi dan suster. Penelitian ini menyarankan bahwa

faktor penting resiko untuk kanker serviks berkemungkinan karena hubungan seksual dengan

pria yang tidak dikhitan, dan sejumlah studi dilakukan untuk memastikan hiptesis ini. Namun

sang peneliti merasa skeptis akan validitas dari tanggapan terkait dengan masalah status

sirkumsis. Untuk mengalamatkan pertanyaan ini mereka meminta sekelompok pria baik yang

dikhitan maupun tidak. Pria-pria tersebut diteliti oleh dokter. Seperti yang terlihat pada tabel

10-8, dari 56 pria yang menyatakan dikhitan, 19, atau 33,6%, ditemukan tidak dikhitan. Dari

136 pria yang menyatakan mereka tidak dikhitan, 47, atau 34,6%, ditemukan akan dikhitan.

Data ini menunjukan bahwa penemuan dari studi menggunakan wawancara tidak selalu

memberikan hasil yang baik.

Tabel 10-8: Perbandingan Keterangan Pasien untuk Status Sirkumsisi, Roswell Park

Memorial Institute, Buffalo, New York

Temuan

Status Sirkumsisi Pasien

Ya Tidak

Nomor % Nomor %

Sirkumsis 37 66.1 47 34.6

Tidak

Sirkumsisi

19 33.9 89 65.4

Total 56 100 136 100

Tabel 10-9 menunjukan lebih banyak data terkini (2002) berkaitan dengan hubungan

akan pelaporan pribadi khitan kepada status khitan sesungguhnya. Data ini menunjukan

bahwa pria telah meningkatkan pengetahuan mereka dan melaporkan status khitan mereka,

atau pengamatan lain dapat dilakukan berdasarkan studi yang telah dilakukan di negara

berbeda. Terdapat juga perbedaan metodologi, yang dapat membuat perbedaan hasil di antara

kedua studi.

Tabel 10-9: Perbandingan Keterangan Pasien untuk Status Sirkumsisi didalam Studi

Sirkumsisi, HVP Penis dan kanker Serviks

Temuan

Status Sirkumsisi Pasien

Ya Tidak

Nomor % Nomor %

Sirkumsis 282 98.3 37 7.4

Tidak

Sirkumsisi

5 1.7 466 92.6

Total 287 100 503 100

Jika keterbatasan mengingat kembali terkait dampak penemuan semua subjek di

dalam studi sampai pada luas yang sama, tanpa memperhatikan apakah mereka kasus atau

kendali, klasifikasi yang melenceng atau status penemuan yang memiliki hasil. Beberapa dari

kasus atau kendali yang benar-benar ditunjukan akan dengan salah diklasifikasikan sebagai

yang tak ditunjukan, dan beberapa yang benar-benar tidak di tunjukan akan dengan salah

diklasifikasikan sebagai yang ditunjukan. Ini secara umum mengarah kepada menganggap

remeh resiko sesungguhnya dari penyakit terkait dengan penemuan.

Bias Recall

Potensi masalah yang lebih serius dalam studi kasus-kontrol adalah bias mengingat

kembali (Recall). Misalkan kita sedang mempelajari kemungkinan hubungan dari infeksi

cacat prenatal. Kita melakukan studi kasus-kendali dan wawancara ibu dari anak dengan

cacat bawaan (kasus) dan ibu dari anak tanpa cacat (kendali). Setiap ibu ditanyakan mengenai

infeksi yang mungkin dia dapati saat masa kehamilan.

Ibu yang memiliki anak dengan kecacatan sejak lahir seringkali mencoba untuk

menidentifikasi beberapa kejadian tak biasa yang muncul saat masa kehamilannya dengan

anak itu. Dia ingin tahu apakah ketidak normalan disebabkan oleh sesuatu yang dia lakukan?

Kenapa itu terjadi? Seperti seorang ibu akan berusaha mengingat kembali kejadian, seperti

infeksi pernapasan ringan, dimana ibu dari anak tanpa cacat lahir mungkin saja tidak pernah

tahu atau lupa sepenuhnya. Tipe bias seperti ini dikenal sebagai bias mengingat kembali;

Ernst Wynder, seorang epidemilogis terkenal, menyebutnya “rumination bias”.

Dalam studi yang baru saja disebutkan, marilah kita memposisikan bahwa laju infeksi

selama masa kehamilan dari ibu yang cacat bayinya dan ibu yang bayinya normal adalah

15%; jadi, tidak ada perbedaan laju infeksi. Misalkan ibu dari bayi yang cacat mengingat

60% dari infeksi apa saja yang dia alami selama masa kehamilan, dan ibu dari bayi yang

normal mengingat hanya 10% dari infeksi apa saja yang pernah dia alami selama masa

kehamilan. Seperti yang terlihat pada Tabel 10-10, kenyataan laju infeksi diperkirakan dari

studi kaus-kendali menggunakan wawancara akan menjadi 99% untuk ibu dari bayi yang

cacat dan 1,5% untuk ibu bayi kendali. Dengan demikian perbedaan mengingat kembali

antara kasus dan kendali memunculkan bias mengingat kembali ke dalam studi yang dapat

secara faktual memberikan saran hubungan akan cacat bawaan dan infeksi sebelum kelahiran.

Meskipun postensi untuk bias mengingat kembali merupakan suatu bukti diri sendiri dalam

rangka studi kasus-kendali, adalah suatu fakta bahwa sedikit contoh nyata menunjukan bias

mengingat kembali memiliki, faktanya, sebuah masalah utama dalam studi kasus-kendali dan

telah membawa kesimpulan yang salah berkaitan dengan keterhubungan. Sejumlah kecil

contoh yang tersedia dapat menunjukan kejadian yang jarang seperti bias, atau fakta bahwa

data perlu untuk dengan jelas menggambarkan keberadaan akan suatu bias di dalam studi

tertentu yang sering tidak tersedia. Namun masalah potensial tidak bisa diabaikan, dan

kemungkinan untuk suatu bias harus tetap disimpan dalam pikiran.

Tabel 10-10: Contoh Hasil Asosiasi Artifisial dari Panggilan yang Bias: Studi mengnai

Infeksi Maternal sewaktu Kehamilan dan Malformasi Kongenital

Kasus (dengan malformasi

congenital

Kontrol (tanpa malformasi

congenital)

Difikirkan

Insiden sebenar infeksi 15 15

Insedens Ulang 60 10

Hasil dijangka

Angka insidens dari

wawancara

90 1.5

PENGGUNAAN KONTROL MULTIPEL

Di awal bab ini, kita mancatat bahwa penelitian bisa menentukan berapa banyak

kendali yang akan digunakan dalam studi kasus-kendali dan kendali berganda kontrol untuk

setiap kasus yang sering digunakan. Kontrol tersebut dapat berupa (1) kontrol dari jenis yang

sama, atau (2) kontrol dari berbagai jenis, seperti kontrol rumah sakit dan lingkungan, atau

kontrol dengan penyakit yang berbeda.

Kontrol dari jenis yang sama

Multiple controls dari jenis yang sama, seperti dua atau tiga kontrol untuk setiap kasus,

digunakan untuk meningkatkan kekuatan penelitian. Secara Praktis, peningkatan yang nyata

dalam kekuasaan diperoleh hanya sampai rasio sekitar 1 sampai 4 kasus kontrol. Orang

mungkin bertanya, mengapa menggunakan beberapa kontrol untuk setiap kasus? Mengapa

tidak menjaga rasio kontrol untuk kasus pada 1: 1 dan hanya meningkatkan jumlah kasus?

Jawabannya adalah bahwa bagi banyak penyakit yang relatif jarang terjadi, kami belajar,

mungkin ada batasan untuk jumlah kasus potensi yang tersedia untuk studi. Sebuah klinik

mungkin hanya melihat sejumlah pasien dengan kanker tertentu atau dengan gangguan

jaringan ikat tertentu setiap tahun. Karena jumlah kasus tidak dapat ditingkatkan tanpa baik

memperluas studi dalam waktu untuk mendaftar lebih banyak kasus atau mengembangkan

studi multicentered kolaboratif, pilihan untuk meningkatkan jumlah kontrol per kasus sering

dipilih. Kontrol ini adalah dari jenis yang sama, hanya rasio kontrol untuk kasus telah

berubah.

Kontrol Multiple jenis berbeda

Sebaliknya, kita dapat memilih untuk menggunakan beberapa kontrol dari berbagai jenis.

Sebagai contoh, kita mungkin khawatir bahwa paparan dari rumah sakit kontrol yang

digunakan dalam penelitian kami mungkin tidak mewakili tingkat eksposure yang

"diharapkan" pada populasi orang nondiseased, yaitu, kontrol mungkin bagian yang sangat

selectet individu nondiseased dan mungkin memiliki pengalaman eksposur yang berbeda.

Kami disebutkan sebelumnya bahwa pasien rawat inap merokok lebih banyak daripada orang

yang hidup di masyarakat, dan kita prihatin karena kita tidak tahu apa tingkat prevalensi

merokok di rumah sakit merupakan kontrol atau bagaimana menafsirkan perbandingan tarif

ini dengan orang-orang dari kasus. Untuk andess masalah ini, kita dapat memilih untuk

menggunakan kelompok kontrol tambahan, seperti control lingkungan. Harapan dari hasil

yang diperoleh ketika kasus dibandingkan dengan kontrol rumah sakit akan mirip dengan

hasil yang diperoleh ketika kasus dibandingkan dengan kontrol lingkungan. Jika temuan

berbeda, alasan untuk perbedaan tersebut harus dicari. Dalam menggunakan beberapa kontrol

dari berbagai jenis, peneliti idealnya harus memutuskan mana perbandingan akan

dipertimbangkan "standar emas kebenaran" sebelum memulai studi sebenarnya.

Pada tahun 1979, emas dan cowokers menerbitkan sebuah studi kasus kontrol tumor otak

pada anak-anak. Mereka menggunakan dua jenis kontrol: anak tanpa kanker dan anak dengan

kanker selain tumor otak (disebut kontrol kanker). Apa pemikiran untuk menggunakan kedua

kelompok kontrol?

Mari kita mempertimbangkan pertanyaan, "apakah ibu anak dengan tumor otak memiliki

paparan radiasi lebih prenatal dibandingkan ibu kontrol?" Beberapa hasil kemungkinan yang

lihat dalam gambar 10-7.

Jika paparan radiasi ibu dari anak-anak dengan tumor otak ditemukan untuk menjadi lebih

besar dari ibu kontrol normal, dan paparan radiasi dari anak-anak dengan kanker lainnya

juga ditemukan lebih besar daripada ibu dari anak normal, apa adalah penjelasan yang

mungkin? Salah satu kesimpulan mungkin bahwa radiasi prenatal merupakan faktor risiko

baik untuk tumor otak dan kanker lainnya, yaitu, efeknya adalah bahwa karsinogen yang

tidak spesifik lokasi. Penjelasan lain adalah bahwa temuan ini dapat dihasilkan dari bias dan

ibu yang anak-anak dengan semua jenis kanker mengingat paparan radiasi prenatal lebih baik

daripada ibu dari anak normal.

Jika ibu yang memiliki anak dengan tumor otak memiliki lebih riwayat pajanan radiasi

daripada kedua ibu dari kontrol normal dan ibu dari anak-anak dengan kanker lainnya,

temuan mungkin menyarankan bahwa radiasi prenatal karsinogen spesifik untuk otak.

Temuan ini juga akan mengurangi kemungkinan bahwa recall bias memainkan peran, karena

akan tidak masuk akal bahwa ibu dari anak-anak dengan tumor otak akan mengingat radiasi

prenatal lebih baik daripada ibu yang memiliki anak dengan kanker yang lain. Dengan

demikian, beberapa kontrol dari berbagai jenis dapat berharga untuk menjelajahi Hipotesis

alternatif dan untuk mengambil ke akun potensi bias posible, seperti bias.

Cases other cancer controls normal controls

Figure 10-6

Meskipun masalah yang diangkat dalam bab ini, studi kasus kontrol tidak ternilai dalam

menjelajahi etiologi penyakit. Misalnya, dalam Oktober 1989, tiga orang pasien dengan

eosinofilia dan mialgia berat yang sudah memakai L-triptofan dilaporkan ke dinas kesehatan

di new mexico. Hal ini menyebabkan rekognitif dari entitas yang berbeda, yang syndrom

eosinofilia-mialgia (EMS). Untuk mengkonfirmasi hubungan yang jelas dari EMS dengan L-

trypthophan ingesion, sebuah stydy kasus kontrol dilakukan. Sebelas kasus dan 22 kontrol

diwawancarai untuk informasi tentang gejala dan temuan klinis lainnya dan penggunaan

produk L-tryptophan yang mengandung. Semua 11 kasus ternyata menggunakan L-triptofan,

Children with cancer but not brain tumors

Children without cancer

Chidren with brain tumors

comparet hanya 2 dari kontrol. Temuan ini menyebabkan seluruh negri mengingat over-the-

counter persiapan L-tryptophan dalam oktober 1989.

Sebuah studi kasus kontrol berikutnya di Oregon membandingkan merek dan sumber L-

tryptophan yang digunakan oleh 58 pasien dengan EMS dengan merek dan sumber L-

tryptophan yang digunakan oleh 30 kontrol tanpa gejala. Sebuah merek tunggal dan banyak

L-tryptophan yang diproduksi oleh sebuah perusahaan petrokimia single Jepang ini

digunakan oleh 98% dari kasus, dibandingkan dengan 44% dari kontrol. Dalam studi kasus-

kontrol di Minnesota, 98% kasus telah tertelan L-triptofan dari produsen dibandingkan

dengan 60% dari kontrol. Temuan dari kedua studi menunjukkan bahwa kontaminan

diperkenalkan selama pembuatan L-triptofan atau perubahan L-triptofan dalam proses

manufaktur bertanggung jawab atas pecahnya EMS.

Brain tumor cases other cancer controls normal controls

Figure 10-7

= history radiation exposure

= no history of radiation exposure

Brain tumor cases other cancer controls normal controls

Figure 10-8

= history radiation exposure

= no history of radiation exposure

Kapan Control Studi Kasus Dijamin

Sebuah studi kasus kontrol berguna sebagai langkah pertama ketika mencari penyebab

hasil yang merugikan kesehatan, seperti yang terlihat dalam dua contoh di awal bab ini. Pada

tahap awal dalam pencarian kami untuk etiologi, kami mungkin mencurigai salah satu dari

beberapa eksposur, namun bukti, untuk menunjukkan hubungan dari salah satu dari eksposur

tersangka dengan penyakit yang bersangkutan. Menggunakan desain kasus-kontrol, kita

membandingkan orang dengan penyakit (kasus) dan orang-orang tanpa penyakit (kontrol)

(Gbr.10-9A). kita kemudian dapat menjelajahi kemungkinan alat berbagai eksposur atau

karakteristik dalam menyebabkan penyakit (Gambar 10-9B). jika paparan yang terkait

dengan penyakit ini, kita akan mengharapkan proporsi kasus yang telah terkena lebih besar

dari proporsi kontrol yang telah terkena (Gbr.10-9C). saat seperti asosiasi didokumentasikan

dalam sebuah studi kasus-kontrol, langkah berikutnya adalah sering untuk melakukan studi

kohort untuk lebih menjelaskan hubungan. Karena studi kasus-kontrol umumnya lebih murah

maka penelitian kohort dan dapat dilakukan lebih cepat, mereka sering langkah pertama

dalam menentukan apakah eksposur ini terkait dengan peningkatan risiko penyakit.

Studi kasus kontrol juga berguna saat meneliti penyakit yang jarang. Hal ini sering

untuk mengidentifikasi kasus untuk belajar dari penyakit yang terdaftar, catatan rumah sakit

atau sumber lain. Sebaliknya, jika kita melakukan studi Kohort untuk penyakit langka,

populasi yang sangat besar mungkin diperlukan dalam rangka untuk mengamati cukup

banyak jumlah individu dalam mengembangkan penyakit yang bersangkutan. Selain itu,

tergantung pada panjang interval antara paparan dan perkembangan penyakit, desain kohort

melibatkan bertahun-tahun followup dan cukup kesulitan logistik dan biaya dalam

mempertahankan dan mengikuti kelompok selama masa studi.

Studi kasus kontrol yang berbasis kohort

Sampai bab ini kita telah membahas studi kasus-kontrol. diskusi ini telah membahas

atribut dari kedua jenis desain studi. dalam beberapa tahun terakhir, perhatian telah

difokuskan pada apakah mungkin untuk mengambil keuntungan dari manfaat dari kedua jenis

studi dengan menggabungkan beberapa unsur dari kedua pendekatan kohort dan kasus-

kontrol ke dalam studi tunggal. Yang dihasilkan gabungan tersebut berlaku desain hibrida di

mana sebuah desain case-control tersebut dimulai dalam sebuah cohort study.

Dalam studi, jenis ini populasi diidentifikasi dan diikuti dari waktu ke waktu. Pada

waktu populasi diidentifikasi, baseline data yang diperoleh dari catatan atau wawancara, dari

darah atau urin tes, dan dengan cara lain. Populasi ini kemudian diikuti untuk periode tahun.

Untuk sebagian besar penyakit yang mempelajari, sedikit persenan dari para partisipan

penelitian penyakit, nyata sedangkan paling tidak.

Seperti cohort didasarkan kasus kontrol dapat dibagi ke dalam dua tipe sebagian besar

berdasarkan pendekatan yang digunakan untuk memilih kontrol. Kedua jenis studi disebut

nested case-control dan case-cohort.

Studi Nested Case Control

Dalam studi kasus-kontrol kontrol adalah contoh individu yang berisiko untuk penyakit

pada saat setiap kasus penyakit ini berkembang. ini secara skematis diperlihatkan pada

gambar.

Gambar 10-11A menunjukkan titik awal sebagai kohort didefinisikan individu.

beberapa dari mereka mengembangkan penyakit yang bersangkutan, tetapi kebanyakan tidak.

contoh hipotetikal, kohort diamati selama periode 5 tahun. selama ini, 5 kasus berkembang -

1 kasus setelah 1 tahun, setelah 2 tahun, 2 setelah 4 tahun, dan 1 setelah 5 tahun.

Mari kita ikuti urutan langkah-langkah dari waktu ke waktu. Gambar 10-11B-I

menunjukkan urutan waktu di mana kasus berkembang setelah dimulainya pengamatan. Pada

saat setiap kasus atau kasus berkembang, jumlah kontrol yang sama yang dipilih. Panah solid

pada sisi kiri gambar menunjukkan penampilan kasus penyakit, dan panah putus-putus di sisi

kanan menunjukkan pemilihan yang bebas penyakit, tetapi yang beresiko terkena penyakit

tersebut pada saat itu . Gambar 10-11C menunjukkan kontrol # 1 berkembang setelah 1 tahun

dan angka 10-11C menunjukkan kontrol # 1 yang dipilih pada waktu itu. Gambar 10-11D

menunjukkan kontrol # 2 develping setelah 2 tahun dan angka 10-11E menunjukkan kontrol

# 2 yang dipilih pada waktu itu. Gambar 10-11F menunjukkan kasus # 3 dan # 4 berkembang

setelah 4 tahun dan angka 10-11g menunjukkan # 3 dan # 4 yang dipilih pada waktu itu.

Akhirnya, angka 10-11H menunjukkan kasus akhir (# 5) berkembang setelah 5 tahun dan

angka 10-11i menunjukkan kontrol # 5 yang dipilih pada saat ini.

Gambar 10-11i juga merupakan ringkasan dari desain dan populasi penelitian akhir

yang digunakan dalam studi kasus-kontrol. pada akhir 5 tahun, 5 kasus telah muncul dan pada

saat kasus muncul total 5 dipilih untuk penelitian. dengan cara ini, kasus dan kontrol, pada

dasarnya, dicocokkan di waktu kalender dan panjang follow-up. karena kontrol yang dipilih

setiap kali kasus , kontrol yang dipilih di awal penelitian kemudian bisa mengembangkan

penyakit dan menjadi kasus dalam studi yang sama.

Studi Kasus-Kohort

Dalam studi kasus-kohort hipotetis terlihat di sini, kasus berkembang pada waktu yang

sama yang terlihat dalam desain kasus-kontrol baru saja dibahas, tetapi kontrol yang dipilih

secara acak dari kelompok yang didefinisikan dengan yang penelitian dimulai. Ini subset dari

kohort disebut subcohort tersebut. Keuntungan dari desain ini adalah bahwa karena kontrol

tidak secara individual cocok untuk setiap kasus, adalah mungkin untuk mempelajari

penyakit yang berbeda (set berbeda kasus) dalam studi kasus-kohort yang sama

menggunakan kohort yang sama untuk kontrol. Dalam desain ini, berbeda dengan desain

kasus-kontrol, kasus dan kontrol tidak dicocokkan di waktu kalender dan panjang follow-up,

melainkan paparan ditandai untuk subcohort tersebut. Perbedaan dalam desain penelitian

perlu diperhitungkan dalam menganalisis hasil penelitian.

Keuntungan studi kasus kontrol dalam kohort

Apa keuntungan dari melakukan studi kasus kontrol dalam kohort? pertama, karena

wawancara selesai atau darah atau urin spesimen tertentu diperoleh pada awal studi (pada

awal), data diperoleh sebelum penyakit berkembang. akibatnya, masalah dari kemungkinan

bias recall dibahas sebelumnya dalam bab ini dihilangkan. kedua, jika kelainan pada

karakteristik biologis seperti nilai-nilai laboratorium ditemukan, karena spesimen diperoleh

tahun sebelum perkembangan penyakit klinis, itu lebih mungkin bahwa penemuan

merupakan faktor risiko atau karakteristik premorbid selain manifestasi awal, penyakit

subklinis. bila kelainan tersebut ditemukan dalam studi kasus kontrol tradisional, kita tidak

tahu apakah mereka didahului atau merupakan akibat dari penyakit. ketiga, penelitian

semacam ini sering lebih ekonomis untuk melakukan. orang mungkin bertanya, mengapa

melakukan penelitian kasus-kontrol? mengapa tidak melakukan studi reguler kohort

prospektif? jawabannya adalah bahwa dalam studi kohort, katakanlah, 10.000 orang, analisis

laboratorium semua spesimen yang diperoleh harus dilakukan, seringkali dengan biaya besar,

untuk menentukan terbuka dan tidak terbuka kelompok. dalam studi kasus-kontrol,

bagaimanapun, spesimen yang diperoleh awalnya adalah beku atau disimpan. hanya setelah

penyakit telah dikembangkan dalam beberapa mata pelajaran ini studi kasus kontrol dimulai

dan spesimen dari jumlah yang relatif kecil orang-orang yang termasuk dalam studi kasus

kontrol dicairkan dan diuji. namun tes laboratorium tidak perlu dilakukan pada semua 10.000

orang di cohort asli.. sehingga beban laboratorium dan biaya drastis berkurang.

Akhirnya, dalam kedua kasus-kontrol dan desain kohort kasus, kasus dan kontrol

yang berasal dari cohort asli yang sama, sehingga ada kemungkinan akan perbandingan yang

lebih besar antara kasus dan kontrol daripada satu mungkin biasanya menemukan dalam

sebuah studi kasus kontrol tradisional. untuk semua alasan ini, studi kasus kontrol berbasis

kohort adalah jenis yang sangat berguna dalam desain penelitian.

Desain penelitian lainnya

Desain Case crossover

desain Case-Crossover terutama digunakan untuk mempelajari etiologi hasil akut

seperti infark miokard atau kematian akibat kejadian akut dalam situasi di mana dicurigai

paparan bersifat sementara dan efeknya terjadi dalam waktu yang singkat. tyoe desain ini

telah digunakan dalam mempelajari eksposur seperti polusi udara ditandai dengan

peningkatan pesat dan sementara dalam hal tertentu.

dalam jenis studi, kasus diidentifikasi (misalnya, seseorang yang telah menderita infark

miokard) dan tingkat paparan lingkungan, seperti tingkat partikulat, dipastikan untuk jangka

waktu yang singkat sebelum acara (yang beresiko periode). tingkat ini dibandingkan dengan

tingkat paparan dalam jangka waktu kontrol yang lebih jauh dari acara tersebut. Dengan

demikian, setiap orang yang kasus berfungsi sebagai kontrol sendiri, dengan periode segera

sebelum hasil yang merugikan nya yang dibandingkan dengan periode kontrol pada waktu

sebelumnya ketika ada hasil buruk terjadi. pertanyaan yang diajukan adalah: apakah ada

perbedaan eksposur antara waktu periode segera

Studi cross-sectional

Desain penelitian lain yang digunakan dalam menyelidiki etiologi penyakit adalah studi

cross-sectional. Mari kita asumsikan dengan hubungan yang mungkin dari peningkatan kadar

kolesterol serum (pajanan) untuk elektrokardiografi (EKG) bukti PJK (penyakit). Kami

meneliti populasi tersebut, setiap peserta kami menentukan kadar kolesterol serum yang

melakukan EKG untuk bukti PJK. Jenis desain penelitian ini disebut penelitian cross-

sectional karena kedua pajanan dan hasil penyakit ditentukan secara bersamaan untuk setiap

subjek, melainkan karena kami melihat gambaran penduduk pada suatu titik waktu tertentu.

Cara lain untuk menggambarkan sebuah studi cross-sectional adalah membayangkan bahwa

kita telah dipotong melalui populasi, menangkap kadar kolesterol dan dibuktikan PJK pada

waktu yang sama. Bukan berarti dalam jenis pendekatan, kasus penyakit yang kita

identifikasi adalah kasus umum dari penyakit tersebut, karena kita tahu durasi mereka. Untuk

alasan ini, desain ini juga disebut penelitian prevalensi.

Desain umum dari sebuah studi seperti cross-sectional atau prevalensi terlihat pada

Gambar 10-14. Kami mendefinisikan populasi dan menentukan ada atau tidak adanya

paparan yang ada atau tidak adanya penyakit bagi setiap individu. Setiap subjek kemudian

dapat dikategorikan ke dalam salah satu dari empat sub kelompok yang mungkin

Temuan dapat dilihat dalam tabel 2x2, seperti yang terlihat pada Gambar 10-15 dan 10-

16, yang juga menunjukkan dua pendekatan untuk menafsirkan temuan dari studi tersebut.

Kami mengidentifikasi populasi orang n untuk belajar, menentukan ada atau tidak

adanya paparan dan penyakit untuk setiap subjek. Seperti yang terlihat pada Gambar 10-15

dan 10-16, akan ada orang-orang a yang telah terkena dan memiliki penyakit; orang-orang b,

yang telah terpajan namun tidak memiliki penyakit; orang c, yang memiliki penyakit tersebut

namun belum terkena; dan orang-orang d, yang tidak pernah terkena atau memiliki penyakit.

Untuk menentukan apakah ada hubungan antara paparan dan penyakit, kita memiliki dua

pilihan: (1) kita dapat menghitung prevalensi penyakit dalam (a / (a + b)) dan

membandingkannya dengan prevalensi penyakit pada orang tanpa pajanan (c / (c + d)), atau

(2) kita dapat membandingkan prevalensi paparan pada orang dengan penyakit (a / (a + c))

dengan prevalensi paparan pada orang tanpa penyakit (b / (b + d)).

Jika kita menentukan dalam sebuah studi bahwa tampaknya ada hubungan antara

tingkat peningkatan kolesterol dan penyakit jantung koroner, maka kita akan dihadapi dengan

beberapa masalah. Pertama, di penelitian Cross sectional, kita mengidentifikasi prevalent

kasus penyakit jantung koroner dibandingkan kasus insiden (baru); kasus yang prevalent

tersebut mungkin tidak bisa menjadi wakil dari semua kasus penyakit jantung koroner yang

berkembang pada populasi ini. Sebagai contoh, mengidentifikasi hanya kasus-kasus yang

prevalent akan mengecualikan/mengeluarkan mereka yang meninggal setelah penyakit

berkembang tapi sebelum studi dilakukan. Oleh karena itu, bahkan jika asosiasi antara

terpapar dan penyakit diamati, Asosiasi mungkin adalah antara kelangsungan hidup setelah

PJK dan bukan dengan risiko berkembangnya penyakit jantung koroner. Kedua, karena

adanya atau tidak adanya paparan dan penyakit ditentukan pada saat yang sama dalam setiap

subjek dalam studi, hal ini sering tidak mungkin untuk membangun hubungan temporal

antara pajanan dan timbulnya penyakit.

Dengan demikian, dalam contoh yang diberikan pada awal bagian ini, hal ini tidak mungkin

untuk memberitahu apakah peningkatan tingkat kolesterol menyebabkan berkembangnya

penyakit jantung koroner atau tidak. Tanpa informasi mengenai hubungan temporal, dapat

dibayangkan bahwa peningkatan tingkat kolesterol bisa terjadi sebagai akibat dari penyakit

jantung koroner, atau mungkin kedua mungkin terjadi sebagai akibat dari faktor lain. Jika

ternyata bahwa paparan tidak mendahului perkembangan penyakit, asosiasi tidak

mencerminkan hubungan kausal/sebab akibat.

KESIMPULAN

Kami sekarang telah meninjau desain studi dasar yang digunakan dalam penelitian

klinis dan epidemiologi penyelidikan. Sayangnya, berbagai istilah yang berbeda digunakan

dalam literature-literatur untuk menggambarkan desain studi yang berbeda, dan juga sangat

penting untuk lebih familiar dengan studi studi itu. Table 10-11 ini dirancang untuk

membantu memandu Anda mengenal studi studi itu terutama dalam hal terminologi. Tujuan

dari semua jenis penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi Asosiasi antara eksposur dan

penyakit. Jika Asosiasi tersebut ditemukan, langkah berikutnya adalah untuk menentukan

apakah mereka cenderung menjadi sebab atau akibat. Topik ini, dimulai dengan

memperkirakan risiko,yang dibahas dalam bab 11 sampai 16.