*Survival AnalysisIntroduksi

ReviewDesain Kohort:ProspektifRetrospektifTrial prinsip kohortAwal dari studi: free of diseaseGrup pembanding:Grup internal Grup externalHistorical cohort

Monitor outcome/disease statusMemonitor atau mem-follow-up semua anggota studiSemua anggota studi harus rentan terhadap terjadinya outcome at riskTidak semua anggota studi dimonitor pada saat yang bersamaanLamanya pengamatan tidak selalu bisa sama untuk tiap anggota studi

KeuntunganDapat memberikan informasi yang valid menurut urutan waktu (temporal relationship terpenuhi), sehingga memudahkan untuk menilai kausalitasDapat mempelajari beberapa outcome/disease secara bersamaan (hati-hati, jangan dirancukan dengan pengujian hipotesa pada studi kohort)

Kerugian/MasalahMahal, memerlukan waktu yang panjangTidak baik untuk penyakit yang mempunyai masa laten panjang, misal: kanker, penyakit degeneratifTidak baik untuk mempelajari penyakit/outcome yang jarang terjadiHati-hati akan study effect anggota studi bisa merubah exposure nya karena terpapar oleh studiKemungkinan withdraw dan loss to follow-up

Pertimbangan pada analisaConcurrent follow-up semua orang mulai diamati pada waktu yang sama dan waktu pengamatannya sama (sampai akhir dari studi, atau sampai event/outcome terjadi) fixed cohortMoving baseline dates rekruitmen dari anggota studi tidak bersamaanDurasi pengamatan yang bervariasiSurvival analysis dapat mengatasi masalah baik saat mulai pengamatan berbeda, maupun lamanya pengamatan berbedaWithdraw dan loss to follow-up sensor (bila pengamatan berakhir bukan karena event terjadi atau bukan karena akhir dari studi/pengamatanCompeting risk / competing causes of failure

Analisa pada studi kohortHarus bisa memperhitungkan durasi pengamatan yang berbedaAwal pengamatan yang berbedaUntuk dapat memperhitungkan durasi dan awal pengamatan yang berbeda dipakai incidence rate (yang pada survival analysis disebut sebagai hazard rates)Analisa pada kohort studi yang mempelajari waktu dari awal pengamatan sampai terjadinya failure (terjadi outcome)

Survival analysisAdalah kumpulan prosedur statistik untuk menganalisa data dimana variabel outcome nya adalah time until an event occurs.Time (=survival time): jam, hari, minggu, bulan, tahun. Bia menggunakan umur, maka diperlukan info umur saat terpapar dan umur saat event terjadi.Event (=failure): kematian, timbilnya penyakit, kambuh, sembuh. Diasumsikan event hanya 1 kali terjadi.

Goal dari Survival AnalysisMengestimasi dan menginterpretasikan S(t) dan h(t)Membandingkan beberapa survivor functions atau beberapa hazard functionsMenilai hubungan antara variabel-variabel independen dengan survival time

TerminologiSurvivor function S(t)Hazard function h(t). Adalah incidence densityPerlu diketahui hubungan antara S(t) dengan h(t)

*Survival analysisDengan kurva dan survival analysis, dapat dilakukan analisa untuk exposure dengan beberapa kategoriDapat memperhitungkan confounder dapat menghitung log-rank test pada tiap strataUntuk analisa yang melibatkan banyak variabel menggunakan analisa multivariat

*Survival analysisBisa menggambarkan over-all survival dan juga membandingkan antara 2 kelompokMemerlukan uji statistik untuk membedakan apakah 2 kelompok mempunyai survival yang berbeda non-parametrik, salah satunya dengan log-rank test (prinsip Mantel-Haenszel)

*Variabel outcome:Time to eventTime survival time:Dari awal pengamatan sampai terjadi eventEvent disebut sebagai Failure, yang bisa terdiri dari:KematianTerjadinya penyakit (menjadi sakit)Kambuh (relapse)Sembuh (recovery)

*Contoh failure/eventKematian: penderita kanker meninggalPenyakit: mengidap HIV timbul AIDSKambuh: penderita kanker yang sudah mendapat pengobatan dan dinyatakan sembuh (bersih) dari kanker kambuh Sembuh: dari mengidap sakit (misal: flu) sembuh

Sensor Adalah: tidak terjadinya eventTer-sensor karena:WithdrawHilang dari pengamatanMeninggal karena sebab lain (competing risk)Pengamatan berakhir

*SensorSampai akhir dari studi/pengamatan (periode pengamatan tertentu) event tidak terjadiHilang dari pengamatan loss to follow-upWithdraw (secara voluntir, atau karena meninggal yang disebabkan oleh sebab lain selain event yang diteliti)

SEMUA DI ATAS DISEBUT SEBAGAI RIGHT CENSORLEFT CENSOR, terjadi bila pengamat tidak mengetahui waktu exposure mulai sebelum awal pengamatan

* EVENT TERJADIIndividu B, C, D, E mengalami right censored karena studi berakhir, withdraw atau hilang

Sheet1

Minggu -------------------->

24681012

AT=5

BT=12studi berakhir

CT=3.5withdraw

DT=8studi berakhir

ET=6hilang

FT=3.5

Sheet2

Sheet3

*Outcome: time to event1=failure0=sensorS(t) = survivor/al function summary dari probabilitas untuk survive selama waktu tH(t) = hazard function merupakan kebalikan dari S(t)

*Dasar dari Analisa Survival adalah survivor/al function (summary dari probabilitas untuk survive)Sifat dari survivor/al function:Probabilitas untuk survive selalu akan menurun dengan berjalannya waktuPada awal pengamatan, probabilitas untuk survive selalu=1 S(0)=1.Bila waktu pengamatan tak terhingga (lama sekali), maka probabilitas untuk survive akan=0 S()=0.

*Hazard function h(t) Memberikan informasi mengenai instantaneous potential per unit time untuk terjadinya event (dengan syarat bahwa bahwa individu tersebut telah berhasil survive sampai waktu tertentu t)Mengandung komponen velocity (kecepatan)Disebut sebagai conditional failure rateBukan probabilitas, oleh karena itu nilainya bisa > 1 h(t) 0, dan h(t) tidak mempunyai batas atasBeda dengan survivor/al function yang harus mulai dari 1 (karena probabilitas) dan makin lama makin kecil, sampai mencapai 0.

*Macam hazard functionConstant hazard, disebut sebagai exponential model hazard nya konstan (terjadi pada orang sehat)Weibull meningkat contoh: survival dari penderita lekemia yang tidak ber-respons terhadap obat, makin lama prognosisnya makin buruk dan akhirnya meninggalWeibull menurun contoh: pasien yang mengalami operasi, kemungkinan utk survive akan lbh besar dengan berjalannya waktuLognormal contoh: pasien TB, dimana kemungkinan utk meninggal pada awalnya tinggi, tetapi bila bisa bertahan maka risiko kematiannya akan menurun

*Hasil Survival AnalysisDiekspresikan sebagai proporsi dari subyek yang belum mengalami event pada periode waktu tertentu (dapat menggambarkan survival pada beberapa titik waktu yang berbeda) tergambarkan sebagai kurva incidence cumulativeUntuk kurva tsb, diperlukan starting date/time, finishing date/time, dan terjadi/tidaknya event

*Hasil Survival AnalysisStarting date:Pada penelitian klinis:Date of diagnosisDate of first treatmentDate of randomizationPada penelitian kohort epidemiologi:Date of first exposure to causal agent under investigation (misal: pertama kali bekerja di suatu lingkungan, pertama kali minum pil KB)

*Hasil Survival AnalysisKurva survival akan terlihat sebagai anak tangga (step) makin banyak jumlah observasi, makin kecil step kurva makin halus.Terdapat 2 macam cara untuk membuat kurva:Metode product limit (dikenal dengan Kaplan Meier)Metode aktuarial atau life-table.

*Metode aktuarialLebih kasar dibandingkan dengan product limitTime interval tidak berdasarkan waktu terjadinya event atau sensor (interval waktu bisa cukup lebar, tetapi harus dipilih interval dimana sensor yang terjadi tidak terlalu banyak pada tiap interval waktu)Tidak dianjurkan bila jumlah observasi hanya sedikit (sangat berguna bila N besar)

*Metode Kaplan Meier (product-limit)Menghasilkan estimate yang lebih efisien, karena setiap waktu dari terjadinya event dan sensor akan dipergunakan untuk membangun kurva survivalKurva yang dihasilkan oleh metode kaplan Meier ini lebih mendekati true survival curve

Survival analysisLife table methods (test statistik: Mantel Haenzel)Kaplan Meier (test statistik: Log-rank test)