INTERPRETASI DATA KINETIKDra. Mimiek Murukmihadi, S.U., Apt

DATA KINETIKApa yang terjadi pada proses kinetik?

TEORI TRANSISI

Tiga Asumsi Dasar K (Kecepatan Reaksi)1.

A dan B untuk menjadi P harus melewati M

yang mempunyai energi transisi yang > dari keadaan awal & akhir

2.

Mol keadaan transisi

mol keadaan awal3.

K proposional dengan konsentrasi

reaktan

A + B

P

A + B

M

Produk

k = Kons Boltzman= 1,38 x 10-6

erg/detH

= Konstanta Plank

T = Temp. Abs

Energi aktivasi = Energi Pengahalang = Energi bebas keadaan transisi

k

T KhK =

G1

= Ea

EKIVALENSI KINETIK

Suatu reaksi sebetulnya berbeda tapi secara kinetik sama

(HA)

H+

+ A- Ka =(H+)(A-)(HA)

(HA) =(H+)(A-)

KaV = k (HA) ----------

1

V = K1 (H+)(A-) ----------

2

V = (H+)(A-)kKa

1 secara kinetika ekivalen 2

Efek media

= dengan teori keadaan transisi

suatuprediksi pengaruh polaritas mediaterhadap K secara kualitatif dapatdilaksanakan

1.

A dan B M yang bagaimana? polaritas media dapat diprediksi

2.

Bentuk yang bermuatan berpengaruh pada polaritas solvent karena adanya ikatan elektrostatik / polaritas solvent berpengaruh pada degradasi (kemampuan untuk melarutkan)

Contoh solvent yang sering dipakai karena mempunyai polaritas tinggi

Pelarut

Konstanta dielektrikAseton

20,7

Etanol

24,3Metanol

32,6

Etilen Glikol

37Air

78,5

Misalnya : Pelarut air + NaCl

polaritas

Menambah polaritas solvent

Teori Transisi :Kecepatan reaksi ditentukan kons keadaan transisi dikontrol oleh adanya keseimbangan keadaan awal & transisi (K)

A + B

M

Pengaruh media dapat dilihat pada molekul transisi :Bila keadaan transisi kurang polar dibandingkan dengan reaktan polaritas solvent energi penghalang VBila mol transisi lebih polar daripada mol reaktan, polaritas solvent keadaan transisi stabil energi penghalang V

K

Aplikasi

: pada beberapa reaksi bimolekuler

Reaktan nonpolar netral

produk nonpolar netral

perkiraan : keadaan transisi non polar

berefek kecil pada K

Reaktan netral produk bermuatan keadaan transisi lebih polar daripada reaktan karena terbentuk muatan partikel pada keadaan transisi

K

Polaritas sovent

Polaritas sovent

Reaktan mol netral dan ionpolaritas transisi lebih rendah dibanding reaktan (muatan reaktan disebarkan pada keadaan transisi polaritas)polaritas solvent V

Reaktan ion+ dan ion-

keadaan transisi kurang atau tidak bermuatan

bentuk keadaan transisi kurang

kurang polar daripada reaktanpolaritas solvent V karena G1

Reaktan ion+

dan ion-

atau

polaritas solvention-

dan ion-V

KATALISISSubstansi, ikut bereaksi, kalau reaksi selesai keluar (dilepas)Menambah konstanta kecepatan reaksiTidak merubah konstanta keseimbanganMenurunkan energi aktivasi karena entropi menjadi lebih besar

Katalisa memberikan efeknya karena dia dapat berinteraksi baik secara kovalen atau non kovalen

dengan reaktan

Lebih lambat

Lebih cepat

MACAM KATALISA1.

Katalisa asam spesifik :Dapat terjadi kalau pelarutnya asamcontoh : katalisa oleh proton yang tersolvasi

H3

O+

2.

Katalisa basa spesifik :Katalisa OH-

dalam larutan3.

Katalisa asam umum :Katalisa oleh asam proton selain H3

O+

jadi suatu asam bronsted (asam yang dapat menghasilkan proton/donor proton)misal : larutan dapar

4.

Katalisis basa umum :Katalisa oleh basa Bronsted, selain OH-

sebagai

penerima proton yaitu dengan berbagai pasangan elektron dengan protonMis : larutan dapar

5.

Katalisa Nukleofilik (Bermuatan negatif)Katalisis oleh suatu basa (nukleofil) yang berlaku sebagai katalisa dengan berbagai suatu pasangan elektron dengan atom (biasanya atom karbon) selain proton

6.

Katalisa elektrofilik (bermuatan positif)Katalisa oleh asam lewis (asam penerima elektron), seperti ion logam, yang berlaku sebagai katalisa dengan cara menerima pasangan elektron

EFEK pH

Kecepatan reaksi seringkali sangat tergantung pada pH (-

log H+) larutan sebagai proses katalitik

katalisis asam spesifikDalam percobaan : data K+

dapat diperoleh pada berbagai pH, faktor lain dijaga konstant (T, kekuatan ion, komposisi solven)

Bila pH dikontrol dengan buffer ada kemungkinan buffer dapat berlaku sebagai katalisator

Percobaan : pH sama, buffer berbeda-beda diplotkan

Data percobaan diplotkan sebagai plot antara :K vs pH

k vs kadar buffer

log k vs pH

log k vs kadar buffer

Profil pH

kecepatan(pH-Rate Profil)

Macam profil pH kecepatan :1.

Bentuk VBila obat sebagai reaktan (obat ini misalnya tidak terionkan), obat itu disebut substrat (S),S dapat menjalankan reaksi : tidak terkatalisa, terkatalisa asam spesifik, terkatalisa basa spesifik

K1

(H+)

S K2

PRODUK

K3

(OH-)

Tidak terkatalis(murni terhidroliskarena air)

Persamaan Hipotesis dari reaksi degradasi obat yang mengalami 3 rute :

V = K1

(H+)n

(S) + K2

(OH-)m

(S)

V

= kecepatan degradasi(S)= kadar SK

= konstanta kecepatan degradasi

Untuk suatu percobaan, pers kecepatan reaksi eksperimental dapat ditulis :

karena hanya pada pH tertentu kV = k (S)

yang diperoleh dari percobaan k terobservasi (kobs)

K(s)

= K1

(H+)n(S) + K2

(S) + K3(OH)m

(S)K = K1

(H+)n

+ K2

+ K3

(OH-)m

K = K1

(H+)n + K2

+ K3

Kw = (OH-)(H+)

(OH-)

= Suhu 24oC Kw = 14

KW(H+)m

KW(H+)

Pada pH rendah:

K1

(H+) > K2

+ K3

K = K1

(H+)n

Log K = log K1

n pH

garis lurus

Log K = log K

n pH

Log K = log k1

+ n Log (H+)

Plot log K vs pH menghasilkan garis lurus dengan slope = -n (orde reaksi ion hidrogen/katalis hidrogen) pH = 1 slope = -1

KWm

(H+)m

Pada pH tinggi :

K3

(OH-) > K2

+ K1

(H+)K = K3

(OH-)m

K = K3

=

Log K = log K3

+ m pH

log K = K3

m log (H+)

Plot log K vs pH slope = +m diketahui orde reaksigaris lurus

ion OH-

Slope pH rendah = -

1

Slope pH tinggi

= +1

Persamaan profilnya:

K = K1

(H+) + K3

(OH-)

KW(H+)m

K3(H+)m

Sehingga pers reaksi/kecepatan reaksi berisi orde satu untuk (H+)

dan (OH-)

Contoh :Reaksi dengan Streptovitacin A

pada pH = 4 paling stabilO

H3C

HO CH3

H2C

HH2C NH

O

O

O

H3C

HO CH3

CH

H2C NH

O

O

OHLEPAS

2.

Kurva Sigmoidbentuk ini bisanya akibat adanya disosiasi suatu mol asam atau basa (asam atau basa ini adalah reaktannya)

HA

H+

+ A-

Ka =

Konstanta reaktan total = St (substrat total)

St = (HA)+(A-)Fraksi asam konjugat = FHA FHA

=

Fraksi basa konjugat = FA-

FA-

=

(H+)(A-)

(HA)

(HA)St

(A-)St

FHA = FA-

=

Fraksi baik bentuk asam maupun basa konjugat diplotkan sbg fungsi pH, maka plot suatu asam yg mempunyai pKa = 4,0 spt di bawah ini

titik infleksi = titik dimanamol terdisosiasi setengahnyapH < 4 bentuk tdk terionpH > 4 bentuk terion

H+

(H+) + Ka

Ka(H+) + Ka

Fraksi yg tdk terion Fraksi yg terion

Contoh :a.

Hidrolisis asam sitrat anhidrat mempunyai profil pH kecepatan sigmoid

Daerah terdisosiasi

K

= 68 x 10-3

det-1

K

= 18 x 10-3

det-1

yang tidak terionkan

lebihreaktif karena mempunyai Kyang lbh besar dibandingbentuk terionkan

mudah mengalami hidrolisa

H2C

C

C

CH2

CHO

COOH

O

O

O

H2C

C

COOH

H2C

HO COOH

COOH

H2O

As. Sitrat Anhidrat

b.

Hidrolisa aspirin (asetosal) pada 25C pH kecepatan profil bentuk sigmoid dan bentuk V

asetosal awalnya mempunyai bentuk V karena adanya ionisasi terjadi juga bentuk sigmoid

C

O OH

O C

O

CH3

C

O OH

OH

H3OCOOH+

H2O+

C

O O-

OH

Asetosal mengalami degradasi melalui 4 rute :

RCOOH + H+

PRODUK

RCOOH + OH-

PRODUK

RCOOH

PRODUK

RCOO-

PRODUK

V = K

(H+)(RCOOH) + K

(RCOOH) + k

(RCOO-) +K3 (OH-)(RCOO-)

K1H2

O

K3H2

O

KH2

O

KH2

O

3.

Kurva Bentuk LoncengBentuk lonceng ini terjadi karena adanya 2 titik enfleksi yang berarti asam/basa berdisosiasi 2 kali sebagai reaktan

H2

A H+

+ HA-

H+

+ A-

Kurva lonceng mempunyai maksimal karena :HA-

merupakan reaktan yang paling reaktif

Konsentrasinya naik sampai pada pH maksimum

pH max

=

k1 k2

pKa1

+ pKa22

Bentuk lonceng dapat juga terjadi karena reaksi antara asam (HA) dan basa (B) ada 2 titik infleksi dari 2 mol yang berbeda

(paling tidak stabil)paling rekatif

Bag HA-

Profil bentuk lonceng : karena reaksi kimia dua step

A B C

H2

A H+

+ HA-

H+

+ A-

Penggunaan profil pH kecepatan :1. Membuat sediaan harus mengetahui profil pH

kecepatan untuk mengetahui stabilitasnya2. Kalau sudah ada penelitian yang menghasilkan profil

pH kecepatan untuk penelitian t, kinetika orde, t90

k1 k2

Contoh :1. Profil ampisilina (35C) mengalami hidrolisa

H2C C

HN

NH2

O

N

S

COOHO

H2C C

HN

NH3+

O

COOH

H2C C

HN

NH2

O

NH

COOH

HS

COO-

NH

S COO-

HC

NH3+

N

N

S

COOH

HOOC

ampisilina

H+ OH-

+

Asam

Amino Bensil Penilat

Asam

Amino Bensil Maldat Asam

Amino Bensil Peniloat

Reakasi orde 1 karena satuan det-1 pH = 6,5 ampisilina paling stabilKurva paling rendah

t

?t90

?

Pada pH stabil

Pada pH stabil = 6,5 -log K = 6,7 k = 2,0 x 10-7

det-1

t

= det = det

= 3,5 x 105

det = 40 hari

t

= det = det

= 5,3

x 105

det = 61

hari

Waktu kadaluarsa 6 hari maka dalam perdangan tidak ada dalam bentuk larutan

0,693

k0,693

2 x 10-2

0,105

k0,105

2 x 10-2

2. Gunakan profil pH

kecepatan hidrolisa aspirina.

Berapakah kira-kira waktu kadaluwarsa larutan aspirin yang dibuffer pada pH = 7Jawab :pada pH = 7 k aspirin dilihat di kurva :-

log k = 5,45 k = 3,5 x 10-6

det-1

(25C)

t90

= =

= 2,9 x 10-4

det= 8,1 jam

b.

Berapakah waktu paro dan waktu kadaluwarsa aspirin pada pH dimana larutan aspirin berada paling stabil?Jawab :dilihat dari profil paling stabil pada pH = 2,5-log k = 6,2 k = 1 x 10-6

det-1

t

=

det = 6,93 x 105

det = 8 hari

t90

=

det = 1,0 x 105

det = 1,2 hari

0,105

k

0,105

3,5 x 10-6

0,6931 x 10-6

0,1051 x 10-6

3. Hidrolisa Pilokarpin

OO

HC2H5 CH2H

N

N

CH3

PILOKARPIN

OHO

HC2H5 CH2H

N

N

CH3

OH

AS. PILOKARPIN

H2O

Bila digunakan t90 = 4 bulan, pada pH berapa larutan pilokarpin dibuat ?Jawab :

t90

= 4 bulan =

k =

k

=

= 1 x 10 -8

det-1

Kemudian dilihat dikurva, harga k diplotkanlog k = 8 dipotongkan pd grafik didapatkan p H = 3,5 dan 6,5

pH = 3,5

6,5 paling stabil selama 4 bulan

0,105

k0,105

2 x 10-2 det

0,1054 bulan

HIDROLISA DAN ASIL TRANSFER

degradasi senyawa karena air

Kategori Hidrolisa :1.

Hidrolisa turunan karboksilat (senyawa karboksil)Contoh : Ester

2.

SubstitusiContoh : Kloramfenikol mengalami hidrolisis

substitusi OH pada Cl

O2N CH

OHHC

CH2OH

HN C

O

CHCl2 + H2O

O2N CH

OHHC

CH2OH

HN C

O

CH

OH

OH

+ HCl

2O

KLORAMFENIKOL

3. Kebalikan reaksi kondensasikarbonil dengan amin N mengganti O dan keluar air

4. Air dapat beradisi pada ikatan rangkap disebut hidrasi (penambahan air)

Hidrasi terjadi adisi (bukan pecah)Hidrolisa pecah (penguraian)

C

NH

H3C CH3 H2O+ C

NH

H3C CH3 + NH3HIDROLISIS

KONDENSASI

H COOH

HOOC H

H2O+

H2C

C

COOH

HHO

COOH

AS. FUMARAT AS. MALAT

Prinsip reaksi untuk terjadinya reaksi hidrolisis :

Grup asil

tergantung grup / atomlain (X)

Gugus

gugus senyawa asil (turunan karboksilat / senyawa karboksil) yang mengalami hidrolisa jika ada air

asam karboksilat

O

C XR

O

C OHR

O

C ORR

O

C NHR

R'

O

C SR'R

O

C ClR

O

C

O

C

O

R R'

O

C

O

C

NH

R R'

ester amidaester tiol

klorida asam anhidrida asam imida

KATALISIS BASA UMUM

KATALISIS NUKLEOFILIK

O

CR OR

O

H H

OH

CR OR

OH

+ HB+

: B (mempunyai lone pair elektron)

ESTER + AIR(MIS : ASETOSAL)

O

CH3C OC

O

CH3

N

NC

O

H3C + CH3COO-

BASA BRONSTED CH3COOH +

HN

H2O

INTRA MOLEKULAR NUKLEOPHILIC CATALYSIS

MONOMALEAT ESTER

C

C

O

OO-

RO

- RO-

O

O

O

H2O

COOH

COOH

Mol. menyerang bagianmol itu sendiri

RHC

(CH2)n

C

NH

O

RHC

(CH2)n

C

O

O

LAKTAM

LAKTON

O

C OR'R

O

C OR'R

OH-

O-

C OR'R

OH

O

C OHR + R'O-C O-R

O

+ R'OH + H2O

O HH

O

C SR'R

NH3

O-

C SR'R

NH3+

O

C SR'R

NH2

H

OH+

C NH2R + RS-

O

C NH2R + RSH

Mekanisme hidrolisa suatu ester

SENYAWA KARBONIL DAN KARBOKSIL

Senyawa karbonil

ikatan C-X kuat

Keton

Aldehid

Reaksi dengan karbonil adisi pada

O

C XR

CO

RR C

O

HR

C O

Senyawa KarboksilIkatan C-X putus akibat serangan nukleofil

Reaksi ini disebut Transfer AsilGrup X disebut leaving group

Hidrolisis :

O

C XR + Y-

O

C YR + X-

O

C XR + H2O

O

C OHR + HX

X = OR', NHR, SR', ,CL dllO C R'

O

Alkoholisis

Aminolisis

O

C OR'R + R"OH

O

C OR"R + R'OH

ALKOHOL

O

C OR'R + NH3

O

C NH2R + R'OH

AMIDA

Katalisis (Hidrolisa)

Katalisis terjadi dengan mekanisme nukleofilik atau basa umum

Senyawa karboksil (turunan asam karboksilat) mudah diserang oleh nukleofilik, misal : air

Nukleofil dari basa dapat berlaku sebagai katalisator transfer asil

Contoh katalisis nukleofilik : hidrolisa p-nitrofenil asetat yang dikatalisis oleh imidazol

O

CH3C O NO2

HN N

O-

CH3C O NO2

N+

IMIDAZOL

P-NITROFENIL ASETATNH

O

CH3C N+

NH

+ -O NO2

HN NH+ + CH3COH

CEPATH2O

Contoh katalisis basa umum : hidrolisa etil asetat yang dikatalisis imidazol

O

CH3C OC2H5

O

H H

HN N

O-

CH3C O

OH

C2H5 + HN N+

C

O

OH

H3C C2H5OH+

AIR (H2O) : NUKLEOFIL

IMIDAZOL : BASA UMUM

Faktor-faktor yang menentukan mekanisme katalitik :Katalitik nukleofilik intra molekuler :

Menyerang dirinya sendiri

Katalisis basa umum intramolekuler :

C

C NH3+

O-

O

O

-NH3C

C

O

O

O

C

C

O

O

OH

OH

ASAM PHATALAMAT ANHIDRAT DIKARBOKSILAT

HIDROLISIS

C

O

O

O-

C

O

CH3

OH

H

C

O

O

C

O-

CH3

OH

OHC

O-

O

OH

+ CH3COOH

C

OH

O

O-ASETOSAL

Katalisis oleh asam

Lebih membuat polar grup karboksil

Membantu terjadinya penyerangan oleh nukleofilik pada karbon asil

O

CR OR' + H+

+O

CR OR'

O H

H

H O

CR OR'

OH2+

H

O

CRH+O

OH2+

H

R'

+O

CR OH

H

+ ROH

O

CR OH + H+

Struktur dan ReaktifitasDalam reaksi transfer asil reaktifitas / konstante kecepatan (k) ditentukan oleh terjadinya ikatan C dan Y dan pemutusan ikatan C dan X

O

CR X + Y-

O

CR X

O

CR Y + X-

grup yang menyerang

sebagai leaving groupyang baiki sehingga ikatannyamenjadi rusak

Hidrolisa Ester

1.

R dan R

yang mempunyai electron with-drawing

group

akan menaikkan kecepatan hidrolisa ester dengan membantu penyerangan oleh OH-.

Efek ini lebih besar jika group itu dalam R daripada dalam R

electron donating

dalam R dan R

akan menghambat reaksi

O

CR OH- + OH-

O-

CR X

O

CR O- + R'OH

OH

Tabel K hidrolisa ester benzoat dalam alkali (25C)

-Z C

O

O R' + OH- -Z C

O

O- + R'OH

+

-

Mempunyai partikel positif kalau diserang oleh R

maka partikel positifnya lebih besar

Tabel K hidrolisa ester benzoat dalam alkali (25C)

Z R 102

KOH

(M-1S-1)

H Metil (-CH3

) 6.08

H Etil (-C2

H5

) 1.98

H n-propil (-C3

H7

)n 1.67

H Monokloretil 12.4

H Dikloretil (-CH2

CHCl2

) 31.9

H Trikloretil (-CH2

CCl) 57.8

NO2 Metil 276

NO2 Etil 98.8

NO2 n-propil 76.0

Etil mempunyai elektron donating lebih besar dan lebih banyak sehingga steriknya juga bertambah

KOH

nya < daripada KOH

metal

Pada monokloretil Cl bersifat menarik elektron (elektron with drawing) yang lebih besar sehingga lebih mengakomodasikan OH-

sehingga lebih

reaktif KOH

lebih besar (12,4) kurang stabil

Dengan adanya NO2 partikel positif menjadi besar

sehingga lebih reaktif

Pada ester

gugus karbonilnya sebagai pusat serangan

C

O

ORC

O

O

2. Group R dan R

yang bulky

akan mengurangi reaktifitas, karena faktor sterik yang mempengaruhi proses pendekatan nukleofilik.

3. Lebih stabilnya leaving group

yang diukur dari pKa asam konjugatnya akan memperbesar kecepatan hidrolisa. Ini berhubungan dengan proses pemutusan ikatan C dengan X.

Semakin besar kekuatan X dalam menarik elektron semakin memperbesar kecepatan reaksi.

Kekuatan asam yang lebih besar (pKa kecil) mempercepat hidrolisa ester semakin kecil pKa-nya

semakin tidak stabil.

C

O

O CH2CH2CH3

C

O

O CH

CH3

CH3

Normal Propil Benzoat

Iso Propel Benzoat

R C XO

Menurut besarnya reaksi

4. Leaving group tendency kekuatan asamnya :HCl > RCOOH > ROH > RNH2

Contoh terjadinya degradasi obat karena hidrolisa :1. Hidrolisa prokain

R C Cl

O

R C O C R

O O

R C OR

O

R C NHR

O

> >>ACID CHLORIDE

pKa rendah sekaliANHIDRIDA

pKa = 4,7ESTER

pKa = 10AMIDA

pKa = 14

H2N C

O

O CH2CH2N(C2H5)2H2O

H2N C

O

OH

HOCH2CH2N(C2H5)2

+ESTER PUSAT REAKSI

2. Hidrolisa Atropin

3. Hidrolisa Asetosal

Dalam pH netral hidrolisa dipercepat oleh katalisa intramolekuler

Asetosal dapat mengalami transfer asil dengan nukleofil yang lain seperti senyawa amin dan grup hidroksil.

ON CH3 C

O

CH

CH2OH

C6H5

H2OOHN CH3 HO C

O CH2OH

C6H5

+

PUSAT REAKSI

O

COOH

C

O

CH3H2O

OH

COOH

CH3COOH+

4. Hidrolisa Nikotinamid

5. Hidrolisa Kloramfenikol

H2ON

C

O

NH2

PUSAT REAKSI

N

COOHNH3+

O2NHC

OH

HC

CH2OH

HN C

O

CHCl2

PUSAT REAKSI

H2O

O2NHC

OH

HC

CH2OH

NH2 Cl2CHCOOH+

6. Hidrolisa turunan asam barbiturat

NH

NH

C6H5

C6H5

O

OC

H2C NH2

HN COOH

O

C

C OH

HN NH2

O

O

- CO2

H2O

GUGUS IMIDAPUSAT REAKSI

CARA MENSTABILKAN OBAT (ESTER)1.

Membatasi kemungkinan obat berhubungan dengan airAsetosal dibuat tablet (bukan larutan)

2.

Mengontrol pH larutanDengan menggunakan

3.

Penurunan temperatur mengurangi kecepatan degradasiContoh : enzim

4.

Mengganti media (komposisi solven)Misal : untuk mengurangi hidrolisa, media air diganti etanol, kemungkinan terjadi alkoholisis

5.

Bila didalam formula kemungkinan terjadi transfer asil antara obat dengan obat atau bahan lain

dipisah

OKSIDASIReaksi Oksidasi : berlangsung melalui reaksi radikal bebas

H

C

H

HH

H

C

H

OHH C OH

HH C

O

HO C O

Metana Metanol Metanon Metaldehid Meton

oksidasi

reduksi

Reaksi oksidasi Partner : reduksi

redoks

Merupakan proses transfer elektron

Bentuk tereduksi bentuk teroksidasi+ n e-

e-

= elektronn

= jumlah elektron

Dalam groung state

oksigen mempunyai konfigurasi diradikal, untuk itu oksigen dapat menerima dua elektron dari molekul donor, dan dapat menimbulkan radikal bebas pada mol donor

Minyak goreng mempunyai ikatan rangkap mudah mengalami oksidasi tengik (rancid)

HO OH O O + 2H+ + 2e-

.. ..OO: ::.. .. Diradikal energinya tinggiSehingga tidak tenang

O2NHC

HC

H2C

HN C CHCl2

O

OH CH2OH

KLORAMFENIKOL (NETRAL)

O2NHC

HC

H2C NH3+

OH CH2OH

+ Cl2CHOO-

(SEMI POLAR)air + propilenglikol

H3O+

Menyerang disini

Campuran ini menyebabkanpolaritasnya turun karena +

propilenglikolmempercepat reaksi karena

hidrolisis menjadi naik

Kalau PE + air(dalam media)

polaritas solvent

hidrolisa V

Contoh reaksi oksidasi obat1. Epinefrin

HO

HO

NCH3

H

OHO2

O

O

NCH3H

OHO

-O N+

CH3H

OH

N+

O

OCH3

H

- H2O

Epinefrin Epinefrina kuinon

(Merah) adenokrom

2. Oksidasi Morfin

HOO

OH

HN

H3C

O-O

+ HOO-

RADIKAL BEBAS DIMORFIN

Penghambatan Oksidasi1.

Eksklusi OksigenOksigen dikelurkan dari wadahContoh : -

obat suntik hilangkan oksigen diganti gas inert

-

Kapsul/tablet dimasukkan dalam strip yang kedap O2

2.

Pengubahan pH larutanContoh : obat-obat asam (vit C, Fenol) mudah teroksidasi dalam suasana netral sampai alkali, untuk menghambat oksidasi pH dibuat 3-4 fenotiazina (prometazina) lebih stabil pada pH rendah (< 1)

3. Dihindarkan dari cahayaCahaya (sinar UV) merupakan energi tinggi obat ditaruh dalam wadah berwarna.

4. Penggunaan chelating agent dan antioksidanBahan-bahan penghambat oksidasi

a. bersifat chelat

untuk ion logam inisiator oksidasib. bahan pereduksi ---

Na thiosulfatAsam askorbat

c. bahan yang mudah teroksidasi daripada bahan obat

yang ingin dilindungi

d. bahan penangkap radikal bebas, bahan yang dapat bereaksi dengan radikal dalam larutan

Ad. 1 Bahan ChelatReaksi oksidasi sering diinisiasi oleh ion-ion logam (Fe, Cu, Co, Ni, Mn)Berlaku sebagai inisiator (sebagai radikal) mempunyai elektron ganjil (perlu tambahan suatu e-

untuk mebawa pasangan e-)Bahan chelat mengikat ion logam

Asam etilen diamin tetraasetat (EDTA)

Asam sitrat

-OOCH2CN

-OOCH2C

H2C

H2C N

CH2COO-

CH2COO-

CH2COO-

CCOO-

CH2COO-HO

Ad. 3. Bahan yang lebih mudah teroksidasi

Ad. 4. Bahn penangkap radikal bebas (chain terminator)

BHA : (Butylated Hydroxy Anisole)

BHT : (Butylated Hydroxy Toluent)

Propyl galate

SO3 + 1/2 O2 SO42- 2-

OH

OCH3

OCH3HO OH

OH

COOC3H7

Mis : minyak supaya tidakTengik diberi terminator yangLarut dalam lipida

FOTOLISASuatu mol A A* mol dlm keadaan tidak stabil

(tereksitasi)

Karena adanya absorpsi atau energi radiasi

A

A*

A*

A + hv

A*

A + panas

A* + A ZA

A*

produk lain

-hv

hv

K1

K2

K3

K4

Hukum Stark-EinsteinAbsorpsi suatu quantum radiasi menyebabkan terbentuknya satu mol tereksitasi dalam berbagai proses fotokimia mol tereksitasi ambil bagian

Quantum Yield () =

Reaksi fotokimia murni = 0 -1

A* merupakan radikal bebas terjadi reaksi radikal bebas absorpsi energi menyebabkan reaksi > 1

# mol yang berprosesJumlah quanta diabsorpsi

hv

= energih

= konstanta plank (6,63 x 10-27

erg.s)V

= frekuensi radiasi dalam Hz (det-1)

semakin pendek v energi terabsorpsi menjadi naik

Urutan berkurangnya energiUV (50-400 nm) < visible (400-750 nm) < infra red (750-10.000 nm)

Contoh reaksi fotolisa pada obat1.

COOHH

H

HH

COOHhv

Trans. Asam sinamat Cis. Asam sinamat

Terjadi krn

e-

tereksitasi

Antibonding orbital

rotasi

2.

Pencegahan fotolisis wadah berwarnafilter

N

N

N

N

CH2

NC

CH3

HN CH

(CH2)2COOH

COOHH2N

NH2

N

N

N

NH2N

NH2

O

H

hv

Metotreksat

DEKOMPOSISI PADATAN1.

Obat MurniPenentuan & interpretasi dekomposisi padat sulit (banyak faktor / variabel)-

ukuran partikel

-

bentuk kristal-

banyaknya titik lemah kristal

-

ketidak murnian-

polimorfi

-

titik lebur2.

Interaksi obat-bahan penolong dan obat-obat-

mekanisme dekomposisi belum dipahami

sulit ditafsirkan data stabilitasnya

Efek T pada stabilitas sediaan padat kompleks, bila :1.

Kelembaban tidak dikendalikan2.

Salah satu bahan (obat, bahan penolong, mempunyai titik lebur rendah)

3.

Salah satu bahan kehilangan ikatan dengan air (bahan penolong mengikat air)

4.

Salah satu bahan berada dalam bentuk solvat / hidrat

menyerahkan pelarut pada bahan penolong5.

Wadah untuk menyimpan berbedaterbuka / tertutup -----

permeabel / kedapMetode stabilisasi

Mengubah sifat-sifat obat solvolitik dipisah

memperkecil kontak

Higroskopik modifikasi krisal / pembuatan garam

Kepekaan thd pH pengaturan menggunakan dapar jika tidak timbul masalah

Peka thd O2 / cahaya bentuk salut, wadah kedap

STABILISASI SEDIAAN FARMASIMembatasi keberadaan airaspirin tidak mungkinPengendalian pH dengan profil pH-kecepatanberhubungan dengan kelarutan dibatasi pH sehingga dilak. pH kompromi / pH yang diterima oleh fisiologi tubuh

Penurunan suhuformula / sediaan obat tidak boleh membeku rusak

Perubahan komposisi pelarut sulit dilakukan mengurangi kec. hidrolisis ganti air dg alkohol alkoholisis

Pemisahan antar bahanpemindahan asil antar komponen

eseter aromatik + bahan nukleofil (amina)

misaspirin (lrt) + senyawa amina / alkhol

DEKOMPOSISI KIMIAWI PADA OBATLarutan orde satuSuspeni orde nolObat padat terutama terjadi pada fase larutan larutan solven

yang melapisi zat padat

Sumber solven berasal :1.

Lelehan obat atau zat lain yang bertitik lebur rendah2.

Sisi lembab atau solven dari granulasi basah3.

Lembab yang diabsorpsi oleh eksipien seperti amilum, laktosa dll

4.

Adsorpsi lembab udara5.

Solvan atau hidrat yang kehilangan solven

Obat (tablet) hanya sebagian berada dalam solventorde nol

Dekomposisi kimiawi obat padatan1.

Solvolisis

hidrolisa, dekarboksilasi

2.

Oksidasi

misalnya pada kristal3.

Fotolisa

terjadi pada tablet (< 0,3 mm) Vit A

4.

Pirolisa

terputusnya ikatan kimia karena panas (asam p-amino salisilat) 70-80

C

SigmidNg :

= K

1-p

(1 -

) 1-pdxdt

ddt

= kecepatan dekomposisiK = konstanta kecepatanp & q = parameter yang berhubungan dengan

mekanisme reaksi (0-1)

= dekomposisi fraksional

p = 0 1-0

= rate proporsional dengan P = 1 1-1

= 1 rate tidak proporsional dengan

Jika p dan q = 1

= k

kinetika orde nol

Jika p = 0 ; q = 1

= k kinetika eksponensial

Jika p = 0 ; q = 0

= k

(1-

) sigmoidal

ddt

ddtddt

ddt

Contoh dekomposisi obat padatVit A

Turunan asam benzoateAs. P-amino salisilat (PAS) terdekarboksilasi

Asetosal asam salisilat + asam asetat pH rendah mempercepat degradasi

CH2OH

NH2

COOHOH

NH2

OH

+ CO2

Eksipient dpt berpengaruh pada stabilitas obat dg cara :1.

Sebagai katalisator permukaan

2.

Mengubah pH lapisan lembab3.

Bereaksi langsung dengan obat

Metode stabilisasi :1.

Penambahan sifat obat

2.

Meminimkan jumlah air dalam formulasi3.

Pemberian buffer

4.

Degradasi karena sinar / oksidsasi coating tabletkemasan baik

Selamat belajar

INTERPRETASI DATA KINETIKDATA KINETIKTEORI TRANSISISlide Number 4EKIVALENSI KINETIKSlide Number 6Slide Number 7Slide Number 8Slide Number 9Slide Number 10Slide Number 11Slide Number 12Slide Number 13Slide Number 14Slide Number 15Slide Number 16Slide Number 17Slide Number 18Slide Number 19Slide Number 20Slide Number 21Slide Number 22Slide Number 23Slide Number 24Slide Number 25Slide Number 26Slide Number 27Slide Number 28Slide Number 29Slide Number 30Slide Number 31Slide Number 32Slide Number 33Slide Number 34Slide Number 35Slide Number 36Slide Number 37Slide Number 38HIDROLISA DAN ASIL TRANSFERSlide Number 40Slide Number 41Slide Number 42Slide Number 43Slide Number 44INTRA MOLEKULAR NUKLEOPHILIC CATALYSISSlide Number 46SENYAWA KARBONIL DAN KARBOKSILSlide Number 48Slide Number 49Slide Number 50Slide Number 51Slide Number 52Slide Number 53Slide Number 54Slide Number 55Slide Number 56Slide Number 57Tabel K hidrolisa ester benzoat dalam alkali (25C)Slide Number 59Slide Number 60Slide Number 61Slide Number 62Slide Number 63Slide Number 64Slide Number 65Slide Number 66Slide Number 67Slide Number 68Slide Number 69Slide Number 70Slide Number 71Slide Number 72Slide Number 73Slide Number 74Slide Number 75Slide Number 76Slide Number 77Slide Number 78DEKOMPOSISI PADATANSlide Number 80Slide Number 81Slide Number 82Slide Number 83Slide Number 84Slide Number 85Slide Number 86Slide Number 87