SKRIPSI -...

SKRIPSI

NEVA MELINDA MAULANASARI

KAJIAN IN SILICO TOKSISITAS GOLONGAN

ANTIBIOTIK DAN INTERAKSINYA DENGAN

RESEPTOR

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2017

ii

Lembar Pengesahan



RESEPTOR

SKRIPSI

Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada

Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Malang

2017

Oleh :


NIM : 201310410311239

Disetujui Oleh :

Pembimbing I

Sovia Aprina Basuki, S.Farm., M.Si., Apt

NIP UMM. 1140804052

Pembimbing II

Engrid Juni Astuti, M.Farm., Apt

NIP UMM. 11216120589

iii

Lembar Pengujian



RESEPTOR

USULAN SKRIPSI

Telah diuji dan dipertahankan di depan tim penguji pada tanggal

7 April 2017

Oleh:


NIM : 201310410311239

Disetujui Oleh :

Penguji II

Engrid Juni Astuti, M.Farm., Apt

NIP UMM. 11216120589

Penguji I

Sovia Aprina Basuki, S. Farm., M. Si., Apt

NIP UMM. 1140804052

Penguji III

Siti Rofida, S.Si., M.Farm., Apt

NIP UMM. 11408040453

Penguji IV

Andri Tilaqza, S.Farm., M.Farm., Apt

iv

KATA PENGANTAR

Bismillahirrohmanirrohim

Puji syukur Alhamdulillah penulis panjatkan kehadirat Allah SWT atas

berkat, rahmat dan hidayah-Nya yang berlimpah sehingga penulis dapat

menyelesaikan skripsi yang berjudul “Kajian In Silico Toksisitas Golongan

Antibiotik Dan Interaksinya Dengan Reseptor” untuk memenuhi salah satu

syarat menggapai Sarjana Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas

Muhammadiyah Malang.

Penulis menyadari bahwa dalam proses penulisan skripsi ini banyak

mengalami kendala, namun berkat bantuan dan kerjasama dari berbagai pihak dan

berkah dari Allah SWT sehingga kendala-kendala yang dihadapi tersebut dapat

diatasi. Skripsi ini penulis persembahkan kepada mama dan ayah tercinta yang

selalu memotivasi penulis dalam mencapai gelar Sarjana Farmasi. Penulis

mengucapkan terima kasih dan pernghargaan kepada :

1. Bapak Yoyok Bekti Prasetyo, S.Kep., Ns., M.Kep., Sp.Kom selaku Dekan

Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang

memberikan kesempatan penulis belajar di Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Malang.

2. Ibu Nailis Syifa’, S.Farm., Apt., M.Sc. selaku Ketua Program Studi Farmasi

Universitas Muhammadiyah Malang, yang telah memberi motivasi dan

kesempatan penulis belajar di Program Studi Farmasi Universitas

Muhammadiyah Malang.

3. Ibu Sovia Aprina Basuki S.Farm., M.Si., Apt selaku pembimbing I dan ibu

Engrid Juni Astuti, M.Farm., Apt selaku pembimbing II atas kesabaran,

ketulusan, dan keikhlasan meluangkan waktu, tenaga, dan pikiran dalam

memberikan bimbingan, motivasi, arahan, pembelajaran, dan saran-saran

yang sangat berharga kepada penulis selama menyusun skripsi.

4. Ibu Siti Rofida, S.Si.,M.Farm., Apt selaku dosen penguji I dan Bapak Andri

Tilaqza, S.Farm., M.Farm., Apt. Selaku dosen penguji II yang telah

memberikan saran dan masukan selama menyusun skripsi.

v

5. Biro Skripsi yang telah banyak membantu penulis dalam hal administrasi

skripsi.

6. Seluruh staff pengajar Fakultas Ilmu Kesehatan Jurusan Farmasi Universitas

Muhammadiyah Malang, yang telah memberikan ilmu yang bermanfaat

sehingga dapat diaplikasikan pada penulisan skripsi ini.

7. Ayahanda Muhammad Usman dan mama Tutwuri Sulistyo Ningtyas tercinta

yang selalu memberikan kepercayaan, motivasi dan mengirimkan doa kepada

penulis sehingga penulis bisa menjadi sarjana Farmasi.

8. Kakek tercinta Bapak Kirman dan Bulek asih yang selalu mendukung penulis

dalam menyusun skripsi, yang selalu menanyakan kapan penulis wisuda dan

kapan segera melanjutkan studi Apoteker.

9. Adik kandung tercinta Kego Dwi Alisyabana dan Lailatul Fitria Ningrum

yang selalu menghibur penulis dan memberi semangat penulis saat menyusun

skripsi.

10. Jodii Arlan Kurnia seseorang yang selalu menemani dan mendengarkan keluh

kesah penulis, selalu memberikan nasihat terbaik, memberi dukungan dan

menemani penulis saat menyusun skripsi.

11. Mbak Siska Hermawati yang sudah penulis anggap seperti kakak sendiri dan

Khoirun Nisa’ teman KKN yang selalu menemani serta menghibur penulis

dalam menyusun skripsi.

12. Teman-teman skripsi In Silico Marlina Winda, Hani Rahmania dan S Wanda

yang telah berjuang bersama penulis dalam menyelesaikan skripsi.

13. Seluruh teman – teman farmasi 2013 yang telah membantu penulis dalam

memberikan informasi selama menyusun skripsi

14. Seluruh Staff UMM Medical Center bu iin, bu rahma, bu mega, bu laila, bu

catur dan banyak staff lainnya yang selalu membimbing penulis selama di

UMC dan mendukung penulis dalam menyusun skripsi ini.

15. Dan semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu .

16. Penulis menyadari bahwa penulisan skripsi ini masih jauh dari sempurna,

oleh karena itu penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun.

Semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi almamater dan masyarakat umum

Malang, 7 April 2017

Penulis

ix

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ................................................................................................ i

LEMBAR PENGESAHAN .................................................................................... ii

LEMBAR PENGUJIAN ........................................................................................ iii

KATA PENGANTAR ............................................................................................. iv

RINGKASAN ....................................................... Error! Bookmark not defined.

ABSTRAK ............................................................. Error! Bookmark not defined.

ABSTRACT ............................................................. Error! Bookmark not defined.

DAFTAR ISI ............................................................................................................. ix

DAFTAR TABEL ..................................................................................................... xi

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................... xii

DAFTAR LAMPIRAN............................................................................................ xiii

DAFTAR SINGKATAN ........................................................................................ xiv

BAB I PENDAHULUAN ................................. Error! Bookmark not defined.

1.1 Latar Belakang ............................... Error! Bookmark not defined.

1.2 Rumusan Masalah ......................... Error! Bookmark not defined.

1.3 Tujuan Penelitian........................... Error! Bookmark not defined.

1.4 Manfaat Penelitian ....................... Error! Bookmark not defined.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ...................... Error! Bookmark not defined.

2.1 Antibiotik ....................................... Error! Bookmark not defined.

2.1.1 Penggolongan antibiotik .... Error! Bookmark not defined.

2.1.2 Toksisitas antibiotik ........... Error! Bookmark not defined.

2.2 Hubungan Obat dengan Reseptor . Error! Bookmark not defined.

2.3 Gugus Karsinogen, Mutagen dan Mekanismenya Error! Bookmark not defined.

2.4 Uji Toksisitas .................................. Error! Bookmark not defined.

2.4.1 In silico ................................. Error! Bookmark not defined.

2.4.2 In vitro .................................. Error! Bookmark not defined.

2.4.3 In vivo ....................................................................................... 19

2.5 Perangkat lunak .................................................................................. 19

2.3.1 Perangkat Lunak ChemDraw ................................................. 19

Halaman

x

2.3.2. Perangkat Lunak Toxtree ... Error! Bookmark not defined.

2.3.3. Perangkat Lunak Molegro Virtual Docker (MVD) Error! Bookmark not defined.

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ......... Error! Bookmark not defined.

3.1 Kerangka Konseptual Penelitian ... Error! Bookmark not defined.

BAB IV METODE PENELITIAN ................... Error! Bookmark not defined.

4.1 Jenis Penelitian ................................ Error! Bookmark not defined.

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ........ Error! Bookmark not defined.

4.3 Alat dan Bahan Penelitian .............. Error! Bookmark not defined.

4.3.1 Alat Penelitian ...................... Error! Bookmark not defined.

4.3.2 Bahan Penelitian ........................... Error! Bookmark not defined.

4.4 Prosedur Penelitian ......................... Error! Bookmark not defined.

4.4.1 Prediksi Toksisitas Senyawa Antibiotik Menggunakan

Toxtree ................................. Error! Bookmark not defined.

4.4.2 Prediksi Interaksi Obat dengan Reseptor Menggunakan

Molegr Virtual Docker (MVD) Error! Bookmark not defined.

BAB V HASIL PENELITIAN .......................... Error! Bookmark not defined.

5.1 Toksisitas Karsinogenik dan Mutagenik Senyawa Antibiotik

Berdasarkan Perangkat Lunak Toxtree Error! Bookmark not defined.

5.2 Hasil Prediksi Interaksi Obat dengan Reseptor Menggunakan

Molegro Virtual Docker (MVD) .. Error! Bookmark not defined.

BAB VI PEMBAHASAN .................................... Error! Bookmark not defined.

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ............................................................. 71

7.1 Kesimpulan ......................................................................................... 71

7.2 Saran .................................................................................................... 71

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................... 73

xi

DAFTAR TABEL

Tabel

II.1 Metode dan Kategori Toxtree ....................................................................... 20

IV.1 Jumlah Senyawa Antibiotik yang Diteliti Menggunakan Perangkat Lunak

Toxtree. ......................................................... Error! Bookmark not defined.

V.1 Data Hasil Senyawa Kelompok Kontrol ........ Error! Bookmark not defined.

V.2 Data Hasil Pengujian Toxtree ........................ Error! Bookmark not defined.

V.3 Hasil Analisis Gugus Penyebab Karsinogenik dan Mutagenik Antibiotik

dengan Perangkat Lunak Toxtree .................. Error! Bookmark not defined.

V.4 Mekanisme Aksi Gugus Toksikofor Genotoksik Menurut Error! Bookmark not defined.

V.5 Mekanisme Aksi Gugus Toksikofor Nongenotoksik Menurut Error! Bookmark not defined.

V.6 Daftar Validasi Internal Reseptor Menggunakan Perangkat Lunak MVD Error! Bookmark not defined.

V.7 Hasil Analisis Docking dengan Menggunakan Perangkat Lunak Molegro

Virtual Docker ............................................. Error! Bookmark not defined.

Halaman

xii

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

2.1 Mekanisme karsinogen genotoksik dan non-genotoksik (Luch, 2005) ...........

Error! Bookmark not defined.

2.2 Skematis untuk in silico farmakologi (Ekins et al., 2007) ........................ 18

3.1 Kerangka Konseptual Penelitian .............. Error! Bookmark not defined.

xiii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1 Daftar Riwayat Hidup ........................................................................................ 77

2 Surat Pernyataan ................................................................................................. 78

3 Daftar SMILES Obat Antibiotik untuk Pengujian Toxtree .................................. 79

4 Gugus Fungsi Penyebab Karsinogenik dan Mutagenik dengan Menggunakan

Perangkat Lunak Toxtree .................................................................................... 87

5 Hasil Analisis Menggunakan Perangkat Lunak Molegro Virtual Docker ............ 125

6 Gambar Mekanisme Aksi Gugus Toksikofor............................................. 168

xiv

DAFTAR SINGKATAN

WHO : World Health Organization

FDA : Food Drug Administration

IUPAC : International Union of Pure and Applied Chemistry

SMILES : The Simplifed Molecular Input Entry System

MVD : Molegro Virtual Docker

IARC : International Agency Research on Cancer

ICU : Intensive Care Unit

BPOM : Badan Pengawas Obat dan Makanan

CNS : Central Nervous System

DNR : Daunorubicin

DXR : Doxorubicin

EEG : Electroencephalogram

GABA : γ-aminobutyric acid

TMP-SMX : Trimetoprim-Sulfamethoxazole

DNA : Deoxyribonucleic Acid

CMRS : Complete Mouth Radiographic Series

NOAEL : No Observed Effect Levels

SCOEL : Scientific Commite on Occupational Exposure Limits

LOAEL : Lowest Observed Adverse Effect Levels

OEL : Occupational Exposure Limits

JRC : Joint Research Centre

QSAR : Quantitative Structure – Activity Relationship

NCBI : National Center for Biotechnology Information

PDB : Protein Data Bank

RCSB : Research Collaboratory for Structural Bioinformatics

NMR : Nuclear Magnetic Resonance

RMSD : Root Mean Square Deviation

PBP : Protein Binding Penicillin

PPARs : Peroxisome Proliferator Activated Receptor

PPRE : Peroxisome Proliferator Response Element

73

DAFTAR PUSTAKA

Alikhani, A., and Salehifar, E., 2012. An Unreported Clindamycin Adverse

Reaction: Wrist Monoarthritis. Iranian Journal of Pharmaceutical

Research. Vol. 3 No. 11, P. 959-962.

Ambwani S, Mathur AK., 2006. Rational Drug Use. Health Administrator XIX.

Antoniou A, Raynaud P, Cordi S, Zong Y, Tronche F, Stanger BZ, Jacquemin P,

Pierreux CE, Clotman F, Lemaigre FP., 2009. Intrahepatic bile ducts

develop according to a new mode of tubulogenesis regulated by the

transcription factor SOX9. Gastroenterology , vol 33 No 136, p. 2325.

Bárdi, Bobok, I.,Olah,V.A., Kappelmayer, J., and Kiss, C., 2007. Anthracycline

Antibiotics Induce Acute Renal Tubular Toxicity in Children with Cancer.

Pathology Oncology Research , Volume 13 (3), pp. 249-253.

Bello, B., and Wudil, A.M., 2012. Hepatoprotective Effect of Daucus Carota

Aqueous Root Extract Against Isoniazid and Rifampicin Induced

Hepatotoxicity in Rats. International Journal of Pharma and Bio

Sciences, 3(1), p. 7.

Benigni, R., and Bossa, C., 2006. Structural Alert of mutagens and carcinogens.

Current Computer Drug Design, Vol 2. No. 2, P. 169-176.

Benigni, R., Bossa, C., Tcheremenskaia, O., and Worth, A., 2009 .Development

of Structural Alerts for The in vivo Micronucleus Assay in Rodents. EUR

23844 EN.

Benigni, R., Bossa, C., and Tcheremeskaia, O., 2012. Nongenotoxic

Carcinogenicity of Chemicals: Mechanism of Action and Early Recognition

through a New Set of Structural Alerts. Chemical Reviews.

BPOM, 2014. Pedoman Uji Toksisitas Nonklinik secara in vivo. Jakarta :

BPOM.

ChemDraw Ultra. 2013. http://www.cambridgesoft.com/ensemble_for_

Chemistry/chemdraw/. Diakses tanggal 7 Juli 2016.

Dogan, M., Firinci, F., Balci, Y.I., Gurses, D., Polat, A., Ozdemir, O.MA., Enli,

Y., Akbulut, M., and Sahin, B., 2014. Cardioprotective Effect of

Clarithromycin on Doxorubicin-Induced Cardiac Toxicity in Rats.

International Journal of Hematology and Oncology , Vol. 24.

Eisenbrand, G., Pool-Zobel., Baker, V., Balls, M., Blaauboer, B.J., Boobis, A.,

Carere, A., Kevekordes, S., Lhuguenot, C.J., Pieters, R., and Kleiner, J.,

74

2002. methode of in vitro toxicology. Food and Chemical Toxicology, vol.

40, p. 193-236.

Ekins, S., Mestres, J., and Testa, B., 2007 . In Silico Pharmacology for Drug

Discovery : Methods for Virtual Ligand Screening and Profiling. British

Journal of Pharmacology , Volume 152 , pp. 9-20.

Etminan, M., Westerberg, D.B., Kozak, K.F., Guo, Y.M., and Carleton, C.B.,

2016. Risk of Sensorineural Hearing Loss With MAcrolide Antibiotics; A

Nested Case-Control Study. Laryngoscope.

Fernandes, M.B., Goncalves, J.E., Scotti, M.T., Olivera, A.A de., Tavares, L.C.,

and Storpirtis, S., 2012 . Caco-2 Cells Cytotoxicity of Nifuroxaside

Derivatives with Potential Activity Against methicillin-Resistant

Staphylococcus aureus (MRSA). ELSIVIER , Volume 26, pp. 535-540.

Fielden, R.M., and Kolaja, L.K., 2008. The role of early in vivo toxicity testing in

drug discovery toxicology. Expert OPin. Drug Saf, Vol. 2 No. 7, p. 107-

110.

Fraser, T.N., Avellaneda, A.A., Graviss, E.A., and Musher, D.M., 2012 . Acute

Kidney Injury Associated with Trimethoprim/ Sulfamethoxazole. Journal

Antimicrobial Chemotherapy , p. 7.

Fuoco, D., 2015. Cytotoxicity Induced by Tetracyclines via Protein

Photooxidation. HIndawi , p. 10 pages.

Golan, E.D., Tashjian, H.A., Amstrong, J.E., and, Amstrong, W.A., 2008.

Principles of Pharmacology. Ed. 2st, Philadelphia: Lippincott Williams

& Wilkins., pp. 3; 567-601.

Harvey, A.R., dan Champe, C.P., 2009. Farmakologi Ulasan Bergambar. Edisi ke-

4, Jakarta: Buku Kedokteran EGC.

Huth,M.E., Ricci, A.J., and Cheng, A.G., 2011. Mechanisms of Aminoglycoside

Ototoxixity and Targets of Hair Cell Protection. Hindawi , p. 19.

Jack M. Lynn, M., 1949 . Sulfonamide Toxicity. Medical Progress , Volume 70

(1) , pp. 48-56.

Kamath, A., 2013. Fluoroquinolone Induced Neurotoxicity: A Review. Journal of

Advanced Pharmacy Education & Research. Vol 3. Issue 1.

Kerridge, D., 1979. The Polyene Macrolide Antibiotics. Postgraduate Medical

Journal, Volume 55, pp. 653-656.

Keyser, F. H., Bienz, K.A., Eckert, J., and Zinkernagel, R.M., 2005. Medical

Microbiologi. New York: Thieme Stuttgart.

75

Kazius, J., McGuire, R., and Bursi, R., 2005. Derivation and Validation of

Toxicophores for Mutagenicity Prediction. J.Med. Che, No 48, P. 312-320.

Lambert, DG., 2004. Drug and Reseptor. Continuing Education in Anaesthesia,

Critical Care & Pain. Vol. 4 No. 34.

Luch, M., 2005. Nature and Nurture - Lessons from Chemical

Carcinogenesis. Medscape.

http://www.medscape.com/viewarticle/499098_4, Diakses 10 September

2016.

Marie F. Grill, and Maganti, R. K., 2011. Neurotoxic effects associated with

antibiotic use : management consideration. British Journal of Clinical

Pharmacology.

Molegro Virtual Docker 5.0, 2011, Molegro Virtual Docker User Manual,

http://clcbio.com/wp-content/uploads/2012/09/MVD_Manual.pdf, Diakses

Tanggal 10 Juli 2016.

Neal, J.M., 2012. Medical Pharmacology at a Glance. Ed. 7st, UK: John Wiley

& Sons, Ltd., pp. 80-84.

Noori, R.H., and Spanagel, R., 2013. In Silico pharmacology: drug design and

discovery's gate to the future. SpringerOpen Journal, Vol. 1 No. 1.

Onkara, P., Kumar, S.A., Kanakaraju, S., Prasanna, B., Pydisetty, Y., and

Chandramouli, G.V.P., 2013. Molecular Docking Studies, Synthesis and

Anti-Bacterial Properties of New Mannich Bases. International Journal of

Pharma and Bio Sciences, Vol. 2 NO. 4, p. 263-270.

Ouderkirk, P.J., Nord, A.J., Turett, S.G., and Kislak, W.J., 2003. Polymyxin B

Nephrotoxicity and Efficacy against Nosocomial Infections Caused by

Multiresistant Gram-Negative Bacteria. Antimicrobial Agents and

Chemotherapy. Vol. 8 No. 47, p 2659.

Parasurahman, R., 2011. Toxicological Screening. Journal of Pharmacology

and Pharmacotherapeutics, Vol. 2, Issue 2.

Patel, I. Muqtedar., J, Surinder,. 2012. Toxicity assessment of Linezolid and the

beneficial effects of human erythropoietin in mice. Pelagia Research

Library. Vol 2 (6) : 2172-2181.

PubChem. 2004. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/about.html, Diakses tanggal 4

September 2016.

76

Racaniello, R. Vincent., 2004. Emerging Infectious Diseases. JCI.

Rekha, VV.B., T.Santha., and Jawahar, MS.,2015. Rifampicin-induced Renal

Toxicity During Retreatment of Patients with Pulmonary Tuberculosis.

JAPI, Volume 53, pp. 811-813.

Schooneveld., and Trevor Van., t.thn. Fosfomycin : Review and Use Criteria. The

Nebraska Medical Center .

Siswandono., dan Soekardjo, B., 2008. Kimia Medisinal. Edisi ke-2. Cetakan ke-

2. Surabaya : Airlangga University Press.

Song,H., Fares, M., Maguire, K.R., Siden, A., and Potacova, Z., 2014. Cytotoxic

Effects of Tetracycline Analogues (Doxycycline, Minicycline and COL-3)

in Acute Myeloid Leukemia HL-60 Cells. PLOS ONE, pp. 1-19.

Stepa, R.A., Felten, E.S., and Brenzel, S., 2016. Carcinogenic, Mutagenic,

Reprotoxic (CMR) Subtances. The Cooperation Centre

(Kooperationsstelle), Hamburg. http://OSHwiki.eu, Diakses tanggal 29

Agustus 2016.

Tkachenko, K.M, Zupanets, I.A., Shebeko, S.K., Otrishko, I.A., and Grintsov,

Ye.F., 2015. The Comparative Study of The Acute Toxicity of Tetracycline.

The Pharma Innovation, Volume 4(3), pp. 08-11.

Thomsen, R., M.H. Christensen, 2006, MolDock: A New Technique for High-

Accuracy Molecular Docking, J. Med. Chem., volume 49, pp. 3315-3321.

Toxtree V.2.6.13., 2015. Joint Research Centre. Institute for Health and

Consumer Protection , http://toxtree.sf.net, Diakses tanggal 7 Juli 2016.

Turton, J.A., Andrews, C.M., Havard, A.C., and Williams, T.C., 2002. Studies on

the Haemotoxicity of Chloramphenicol Succinate in the Dunkin Hartley

Guinea Pig. Volume 83, pp. 225-238.

Van de Waterbeemd, H., Carter, R.E., Grassy, G., Kubinyi, K., Martin, Y.C.,

Tute, M.S., Willett, P., 1997. Glossary of Terms Uses in Computational

Drug Design (IUPAC Recommendations 1997), P 1137.

Weininger, D., 1988. SMILES, a chemical language and information system. 1.

Introduction to methodology and encoding rules. Chem. Inf. Model. 28,

31–36.

WHO. 2002. Archives by disease. http://www.who.int/csr/don/archive/

disease/en/.

WHO. 2006. Public Health. Innovation and Intellectul Property Right. 68.

SKRIPSI -...

Documents

Transcript of SKRIPSI -...