Siklus urea

Pada eukariota, siklus urea (bahasa Inggris: urea cycle, ornithine cycle) merupakan bagian dari siklus nitrogen, yang meliputi reaksi konversi amonia menjadi urea. Siklus ini ditemukan pertama kali oleh Hans Krebs dan Kurt Henseleit pada tahun 1932.

Pada mamalia, siklus urea terjadi di dalam hati, produk urea kemudian dikirimkan ke organ ginjal untuk diekskresi. Dua jenjang reaksi pada siklus urea terjadi di dalam mitokondria.[2] Ringkasan reaksi siklus urea adalah:[3

Amonia

Amonia merupakan produk dari reaksi deaminasi oksidatif yang bersifat toksik. Pada manusia, kegagalan salah satu jenjang pada siklus urea dapat berakibat fatal, karena tidak terdapat lintasan alternatif untuk menghilangkan sifat toksik tersebut selain mengubahnya menjadi urea. Defisiensi enzimatik pada siklus ini dapat mengakibatkan simtoma hiperamonemia yang dapat berujung pada kelainan mental, kerusakan hati dan kematian. Sirosis pada hati yang diakibatkan oleh konsumsi alkohol berlebih terjadi akibat defisiensi enzim yang menghasilkan Sarbamil fosfat pada jenjang reaksi pertama pada siklus ini.

Ikan mempunyai rasio amonia yang rendah di dalam darah, karena amonia diekskresi sebagai gugus amida dalam senyawa glutamina. Reaksi hidrolisis pada glutamina akan menkonversinya menjadi asam glutamat dan melepaskan gugus amonia.

Sedangkan manusia hanya mengekskresi sedikit sekali amonia, yang dikonversi oleh asam di dalam urin menjadi ion NH4

+, sebagai respon terhadap asidosis karena amonia memiliki kapasitas seperti larutan penyangga yang menjaga pH darah dengan menetralkan kadar asam yang berlebih.

[sunting] Urea

Urea merupakan zat diuretik higroskopik dengan menyerap air dari plasma darah menjadi urin. Kadar urea dalam darah manusia disebut BUN (bahasa Inggris: Blood Urea Nitrogen). Peningkatan nilai BUN terjadi pada simtoma uremia dalam kondisi gagal ginjal akut dan kronis atau kondisi gagal jantung dengan konsekuensi tekanan darah menjadi rendah dan penurunan laju filtrasi pada ginjal. Pada kasus yang lebih buruk, hemodialisis ditempuh untuk menghilangkan larutan urea dan produk akhir metabolisme dari dalam darah.

Pada hewan seperti burung dan reptil yang harus mencadangkan air di dalam tubuhnya, nitrogen diekskresi sebagai asam urat yang bersenyawa dengan sedikit kandungan air. Sedang pada manusia, asam urat tidak disintesis dari amonia, melainkan dari adenina dan guanina yang terdapat pada berbagai nukleotida. Asam urat biasanya diekskresi dalam jumlah sedikit, melalui urin. Kadar asam urat dalam darah dapat meningkat pada penderita gangguan ginjal dan leukimia. Bentuk garam dari asam urat dapat mengendap menjadi batu ginjal maupun batu kemih. Pada artritis, endapan garam dari asam urat terjadi pada tulang rawan yang terdapat pada persendian.

Jenjang reaksi

Sarbamil fosfat sintetase, sebuah enzim, merupakan katalis pada reaksi dengan substrat NH3, CO2 dan ATP menjadi sarbamil fosfat,

  

yang kemudian diaktivasi oleh asam N-asetilglutamat yang terbentuk dari asam glutamat dan asetil-KoA dengan enzim N-asetilglutamat sintetase. N-asetilglutamat merupakan regulator yang penting dalam ureagenesis selain arginina, kortikosteroid dan protein yang lain.

Reaksi kondensasi yang terjadi pada ornitina lantas memicu konversi sarbamil fosfat menjadi sitrulina dengan bantuan enzim ornitina transarbamilase.

Kemudian sitrulina dilepaskan dari dalam matriks menuju sitoplasma, dan kondensasi terjadi dengan asam aspartat dan enzim argininosuksinat sintetase, membentuk asam argininosuksinat, yang kemudian diiris oleh argininasuksinat liase menjadi asam fumarat dan arginina. Asam fumarat akan dioksidasi dalam siklus sitrat di dalam mitokondria, sedangkan arginina akan teriris menjadi urea dan ornitina dengan enzim arginase hepatik. Baik argininosuksinat liase maupun arginase diinduksi oleh rasa lapar, dibutiril cAMP dan kortikosteroid.

Siklus urea: Ion Amonium berada dalam keseimbangan dengan sekitar 1% amonia bebas pada pH fisiologis. Garam Amonium adalah senyawa beracun, menyebabkan muntah, kejang dan akhirnya koma dan kematian jika konsentrasi darah melebihi sekitar 0.25mm. Hal ini tidak sepenuhnya jelas mengapa ini harus begitu: mungkin bahwa ion amonium meniru ion kalium, tetapi gas amonia bermuatan dapat memperoleh akses ke daerah-daerah dari mana ion harus dikeluarkan. Atau, mereka mungkin mendukung sintesis jumlah berlebihan glutamat dan glutamin yang memiliki efek rangsang pada jaringan saraf. Siklus urea berlangsung sebagian di sitosol dan sebagian di dalam mitokondria, dan reaksi individu adalah sebagai berikut

Enzim hati ini mitokondria mengubah amonia yang dihasilkan oleh glutamat dehidrogenase menjadi fosfat carbamyl (= karbamoilfosfat) yang merupakan senyawa energi stabil tinggi. Ini

adalah anhidrida asam campuran asam carbamic dan asam fosfat, dan membutuhkan dua molekul ATP untuk mendorong sintesiPS1 sangat diaktifkan oleh glutamat N-asetil, yang mengontrol tingkat keseluruhan produksi urea. Metode rumit regulasi belum sepenuhnya dipahami: N-asetil glutamat merupakan lanjutan dari sintesis bakteri ornithine, namun fitur ini telah hilang dari mamalia dan hanya sistem peraturan telah bertahan. Ada siklus sia-sia dikatalisis oleh enzim sintetase N- acetylglutamate dan hidrolase N-acetylglutamate. Hal ini jelas penting untuk kontrol metabolisme nitrogen, tapi kami belum mengerti cara kerjanya. CPS1 kekurangan hasil di hiperamonemia. Kasus-kasus neonatal biasanya mematikan, tetapi ada juga yang, kurang parah tertunda-onset form. Amonia-tergantung CPS1 hadir hanya dalam ruang hati matriks mitokondria. Ini harus dibedakan dari kedua glutaminsito sol tergantung carbamyl fosfat sintetase a-[CPS2] yang ditemukan di semua jaringan dan terlibat dalam biosintesis pirimidin. Sintesis Carbamyl fosfat merupakan beban utama bagi mitokondria hati. Enzim ini menyumbang sekitar 20% dari total protein dalam ruang matriks. Glutamat dehidrogenase juga hadir dalam jumlah sangat besar. ornithine transcarbamylase [OTCase] Reaksi berikutnya juga berlangsung di ruang hati matriks mitokondria, di mana ornithine diubah menjadi citrulline. Enzim ini tidak memiliki signifikansi peraturan. Namun, gen OTCase adalah pada kromosom X dan diwariskan kekurangan diamati pada laki-laki, dengan insiden sekitar 1 dalam 80.000 orang. Ini adalah yang paling umum dari cacat warisan siklus urea. Pasien menunjukkan semua gejala hiperamonemia, dan selain dapat mengeluarkan jumlah abnormal orotate, sejak lolos fosfat yang tidak terpakai carbamyl ke sitosol dan memasuki jalur biosintesis pirimidin. ornithine dan porter citrulline Sisa dari siklus urea terjadi di sitosol. Hal ini memerlukan ekspor terus citrulline dan pengambilan ornithine melewati membran mitokondria bagian dalam. Proses ini dikatalisis oleh asam amino spesifik porter, yang hadir hanya dalam mitokondria hati. Glutamat dan glutamat: porter aspartate Urea produksi membutuhkan serapan glutamat terus menerus mitokondria, untuk mengisi substrat untuk reaksi glutamat dehidrogenase. Proses ini dikatalisis oleh glutamat electroneutral spesifik / antiporter hidroksil, yang sebagian besar terbatas pada mitokondria hati. Selain itu, tergantung pada diet, mitokondria juga mungkin harus mengekspor aspartate dalam pertukaran untuk glutamat dalam rangka untuk menyeimbangkan pasokan nitrogen dengan segmen mitokondria dan sitosol dari siklus urea. Proses listrik didorong oleh potensi membran mitokondria dan dibahas lebih lengkap dalam sehubungan dengan malat - siklus aspartat. arginino-suksinat sintetase Setelah di sitosol, mengembun citrulline dengan aspartate dan reaksi yang didorong oleh ATP. Dengan cara ini aspartate kontribusi atom nitrogen kedua untuk urea, yang pertama yang datang dari glutamat. Produksi arginino-suksinat merupakan proses penuh semangat mahal, karena ATP dibagi untuk AMP dan pirofosfat. Pirofosfat tersebut kemudian dibelah untuk pyrophosphatase fosfat anorganik menggunakan, sehingga biaya keseluruhan reaksi dua setara fosfat energi tinggi per mol. Eliminasi fumarat dari arginino-suksinat menghasilkan arginin. Urutan reaksi ini sangat mirip dengan konversi IMP untuk AMP dalam jalur biosintesis purin. Dalam setiap kasus fumarat dibentuk sebagai produk sampingan. Fumarat tidak diangkut oleh

mitokondria, sehingga hal ini membutuhkan adanyaf u m a ra se sitosol untuk membentuk malat. fumarat + H2 O = malat Reaksi reversibel mudah, dan keseimbangan sedikit nikmat malat. Sitosol dan isoenzim fumarase mitokondria sangat mirip dan berasal dari gen yang sama melalui alternatif reaksi splicing mRNA. Pembelahan dari arginin oleha r g in a se untuk memproduksi urea melahirkan kembali ornithine, yang kemudian tersedia untuk satu putaran siklus.

Nitric oxcid

Selain fungsi metabolisme dalam siklus urea, arginin juga merupakan prekursor langsung untuk oksida nitrat [NO], sebuah molekul sinyal penting yang terlibat dalam peraturan daerah aliran darah. Oksida nitrat (di antara berbagai peran penting lainnya dalam tubuh) merupakan sinyal kimia pokok mediasi relaksasi otot polos di penis arteriol, menyebabkan penis ereksi. Dalam arti yang sangat nyata, tidak satupun dari kita akan berada di sini tanpa itu . oksida nitrat sintase menggunakan oksigen dan NADPH, dan produk lainnya citrulline dan NADP. Citrulline ini dikonversi untuk arginin menggunakan dua dari enzim siklus urea, walaupun siklus urea penuh tidak mengambil tempat di luar hati. Glutamin metabolisme: Mengingat toksisitas amonia bebas dan garam amonium, sel-sel memerlukan sumber non- toksik nitrogen untuk digunakan dalam transportasi nitrogen dan reaksi biosintesis. Kebutuhan ini dipenuhi oleh glutamin, yang merupakan asam yang paling umum amino bebas dalam plasma darah manusia. Glutamin ini mudah disintesis dari ion glutamat dan amonium oleh sintetase enzim glutamin. Enzim ini hadir dalam hati dan dalam banyak jaringan tubuh lainnya. Memiliki Km rendah untuk amonium, dan bekerja secara efisien pada konsentrasi amonium tidak beracun. Energi yang diperlukan berasal dari ATP: Glutamin memasok sebagian besar nitrogen yang diperlukan untuk biosintesis purin dan

pirimidin, dan untuk pembuatan gula amino. Bila diperlukan, bisa diturunkan kembali ke glutamat oleh glutaminase enzim: