BAB I

PENDAHULUAN

1. Latar Belakang

Industri farmasi merupakan salah satu elemen yang berperan penting dalam

mewujudkan kesehatan nasional melalui aktivitasnya dalam bidang manufcturing

obat. Tingginya kebutuhan akan obat dalam dunia kesehatan dan vitalnya aktivitas

obat mempengaruhi fungsi fisiologis tubuh manusia melahirkan sebuah tuntutan

terhadap industri farmasi agar mampu memproduksi obat yang berkualitas. Oleh

karena itu, semua industri farmasi harus benar-benar berupaya agar dapat

menghasilkan produk dan sediaan obat yang memenuhi standard kualitas yang

dipersyaratkan.

Salah satu sediaan obat yang diproduksi adalah sediaan solid yaitu sediaan

yang mempunyai bentuk dan tekstur yang padat dan kompak. Macam-macam

sediaan solid pada obat antara lain: serbuk, tablet, kapsul, pil, suppositoria, ovula,

dll. Sediaan solid yang akan dibahas dalam makalah ini adalah sediaan solid tablet

berikut dengan pembuatan, permasalahannya.

Pembuatan tablet pada umumnya dilakukan dengan tiga metode yaitu,

metode cetak langsung, metode granulasi basah dan metode granulasi kering. Dari

masing-masing metode ini tentu mengalami permasalahan-permasalahan yang

timbul pada setiap pembuatannya sehingga muncul dari segi keuntungan dan

kerugian dari masing-masing metode.

Bidang teknologi farmasi terus mengembangkan berbagai bentuk sediaan

baru untuk mengatasi keterbatasan sediaan yang terdahulu. Salah satu bentuk

sediaan yang terus dikembangkan karena memiliki keuntungan terapeutik yang baik

adalah sediaan oral lepas terkendali. Bentuk ini terus dikembangkan dengan suatu

sistem penghantara obat tertahan di lambung atau Gastroretentive Drug Delivery

System. Sistem penghantaran tertahan di lambung merupakan suatu sistem

penghantara obat dengan menggunakan polimer dimana setelah pemberian secara

oral, obat akan tertahan lebih lama di lambung dan melepaskan obat secara

terkendali dan kontinyu.

2. Tujuan

a. Dapat menjelaskan masing-masing definisi sediaan solid

b. Dapat menjelaskan masing-masing metode pembuatan tablet

c. Dapat menjelaskan permasalahan yang muncul akibat dari proses

pembuatan tablet dari masing-masing metode

d. Dapat menjelaskan mengenai Drug Delivey system melalui oral

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. Sediaan Solid

Sediaan solid adalah sediaan yang mempunyai bentuk dan tekstur yang

padat dan kompak. Macam-macam sediaan solid pada obat antara lain: serbuk,

tablet, kapsul, pil, suppositoria, ovula, dll.

a. Serbuk adalah campuran kering bahan obat atau zat kimia yang

dihaluskan. Sediaan serbuk diharapkan tidak higroskopis sehingga tidak

mudah mencair ataupun menguap sehingga penyimpanan serbuk obat

harus terlindung dari lembab, udara, panas dan oksigen serta

memperhatikan homogenitas dalam pencampuran.

b. Granul yaitu Granulasi dilakukan untuk meningkatkan sifat aliran yang

berarti uniformitas massa dari sediaan, mencegah pemisahan komponen

campuran, meningkatkan karakteristik dari campuran, mengurangi bahaya

lingkungan untuk pekerja karena pembentukan debu dari bahan toksik

dan meningkatkan penampilan produk.

c. Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau

tanpa bahan pengisi. Harus merupakan produk menarik yang mempunyai

identitas sendiri serta bebas dari serpihan, keretakan, pemucatan,

kontaminasi. Harus mempunyai permukaan yang halus, baik dalam

penampilan dan harus kompak sehingga tidak akan mengalami friabilitas,

pengelupasan dalam wadah dan sanggup menahan guncangan mekanik

selama produksi dan pengepakan. Harus mempunyai stabilitas kimia

dan fisika untuk mempertahankan sediaan dari pengaruh lingkungan dan

penurunan mutu zat berkhasiat.

d. Kapsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang

keras atau lunak yang dapat larut. Kapsul harus mudah ditelan dan

tidak memiliki rasa dan bau yang tidak enak. Sifat penting dari bahan aktif

adalah ukuran partikel dan kelarutan, formulasi kandungan kapsul lunak,

baik cairan, larutan dan suspensi yang diisikan ke dalam kapsul harus

homogen.

e. Supositoria adalah sediaan padat dalam berbagai bobot dan bentuk,

yang diberikan melalui rektal, vagina atau uretra, umumnya meleleh,

melunak atau melarut pada suhu tubuh. Supositoria tidak toksik dan

tidak merangsang, dapat tercampur (kompatibel) dengan bahan obat,

dapat melepas obat dengan segera, mudah dituang ke dalam cetakan

dan dapat dengan mudah dilepas dari cetakan, stabil terhadap

pemanasan di atas suhu lebur, stabil selama penyimpanan.

2. Metode pembuatan sediaan

Sediaan tablet ini dapat dibuat melalui tiga macam metode, yaitu granulasi

basah, granulasi kering, dan kempa langsung. Pemilihan metode pembuatan

sediaan tablet ini biasanya disesuaikan dengan karakteristik zat aktif yang akan

dibuat tablet, apakah zat tersebut tahan terhadap panas atau lembab,

kestabilannya, besar kecilnya dosis, dan lain sebagainya.

Berikut merupakan penjelasan singkat dari ketiga macam metode tersebut :

a. Granulasi Basah, yaitu memproses campuran partikel zat aktif dan eksipien

menjadi partikel yang lebih besar dengan menambahkan cairan pengikat

dalam jumlah yang tepat sehingga terjadi massa lembab yang dapat

digranulasi.Metode ini biasanya digunakan apabila zat aktif tahan terhadap

lembab dan panas.Umumnya untuk zat aktif yang sulit dicetak langsung

karena sifat aliran dan kompresibilitasnya tidak baik. Prinsipdari metode

granulasi basah adalah membasahi masa tablet dengan larutan pengikat

teretentu sampai mendapat tingkat kebasahan tertentu pula, kemudian masa

basah tersebut digranulasi.

Metode ini membentuk granul dengan cara mengikat serbuk dengan

suatu perekat sebagai pengganti pengompakan, tehnik ini membutuhkan

larutan, suspensi atau bubur yang mengandung pengikat yang biasanya

ditambahkan ke campuran serbuk atau dapat juga bahan tersebut dimasukan

kering  ke dalam campuran serbuk dan cairan dimasukan terpisah. Cairan

yang ditambahkan memiliki peranan yang cukup penting dimana jembatan

cair yang terbentuk di antara partikel dan kekuatan ikatannya akan meningkat

bila jumlah cairan yang ditambahkan meningkat, gaya tegangan permukaan

dan tekanan kapiler paling penting pada awal pembentukan granul, bila cairan

sudah ditambahkan pencampuran dilanjutkan sampai tercapai dispersi yang

merata dan semua bahan pengikat sudah bekerja, jika sudah diperoleh

massa basah atau lembab maka  massa dilewatkan pada ayakan dan diberi

tekanan dengan alat penggiling atau oscillating granulator tujuannya agar

terbentuk granul sehingga luas permukaan meningkat dan proses

pengeringan menjadi lebih cepat, setelah pengeringan granul diayak kembali

ukuran ayakan tergantung pada alat penghancur yang dugunakan dan ukuran

tablet yang akan dibuat.

Keuntungan metode granulasi basah :

- Memperoleh aliran yang baik

- Meningkatkan kompresibilitas

- Untuk mendapatkan berat jenis yang sesuai

- Mengontrol pelepasan

- Mencegah pemisahan komponen campuran selama proses

- Distribusi keseragaman kandungan

- Meningkatkan kecepatan disolusi

Kekurangan metode granulasi basah:

- Banyak tahap dalam proses produksi yang harus divalidasi

- Biaya cukup tinggi

- Zat aktif yang sensitif terhadap lembab dan panas tidak dapat dikerjakan

dengan cara ini. Untuk zat termolabil dilakukan dengan pelarut non air

b. Granulasi Kering disebut juga slugging, yaitu memproses partikel zat aktif

dan eksipien dengan mengempa campuran bahan kering menjadi massa

padat yang selanjutnya dipecah lagi untuk menghasilkan partikel yang

berukuran lebih besar dari serbuk semula (granul). Prinsip dari metode ini

adalah membuat granul secara mekanis, tanpa bantuan bahan pengikat dan

pelarut, ikatannya didapat  melalui gaya. Teknik ini yang cukup baik,

digunakan untuk zat aktif yang memiliki dosis efektif yang terlalu tinggi untuk

dikempa langsung atau zat aktif yang sensitif terhadap pemanasan dan

kelembaban.

Pada proses ini komponen–komponen tablet dikompakan dengan

mesin cetak tablet lalu ditekan ke dalam die dan dikompakan dengan punch

sehingga diperoleh massa yang disebut slug, prosesnya disebut slugging,

pada proses selanjutnya slug kemudian diayak dan diaduk untuk

mendapatkan granul yang daya mengalirnya lebih baik dari campuran awal

bila slug yang didapat belum memuaskan maka proses diatas dapat diulang.

Dalam jumlah besar granulasi kering dapat juga dilakukan pada mesin khusus

yang disebut roller compactor yang memiliki kemampuan memuat bahan

sekitar 500 kg, roller compactor memakai dua penggiling yang putarannya

saling berlawanan satu dengan yang lainnya, dan dengan bantuan tehnik

hidrolik pada salah satu penggiling mesin ini mampu menghasilkan tekanan

tertentu pada bahan serbuk yang mengalir dintara penggiling.

Metode ini digunakan dalam kondisi-kondisi sebagai berikut :

- Kandungan zat aktif dalam tablet tinggi

- Zat aktif susah mengalir

- Zat aktif sensitif terhadap panas dan lembab

Keuntungan cara granulasi kering adalah:

- Peralatan lebih sedikit karena tidak menggunakan larutan pengikat, mesin

pengaduk berat dan pengeringan yang memakan waktu

- Baik untuk zat aktif yang sensitif terhadap panas dan lembab

- Mempercepat waktu hancur karena tidak terikat oleh pengikat

Kekurangan cara granulasi kering adalah:

- Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug

- Tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam

- Proses banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya

kontaminasi silang

c. Metode Kempa Langsung, yaitu pembuatan tablet dengan mengempa

langsung campuran zat aktif dan eksipien kering.tanpa melalui perlakuan

awal terlebih dahulu.

Metode ini merupakan metode yang paling mudah, praktis, dan cepat

pengerjaannya, namun hanya dapat digunakan pada kondisi zat aktif yang

kecil dosisnya, serta zat aktif tersebut tidak tahan terhadap panas dan

lembab. Ada beberapa zat berbentuk kristal seperti NaCl, NaBr dan KCl yang

mungkin langsung dikempa, tetapi sebagian besar zat aktik tidak mudah

untuk langsung dikempa, selain itu zat aktif tunggal yang langsung dikempa

untuk dijadikan tablet kebanyakan sulit untuk pecah jika terkena air (cairan

tubuh). secara umum sifat zat aktif yang cocok untuk metode kempa langsung

adalah; alirannya baik, kompresibilitasnya baik, bentuknya kristal, dan mampu

menciptakan adhesifitas dan kohesifitas dalam massa tablet. Sedangkan

keuntungan metode kempa langsung yaitu :

- Lebih ekonomis karena validasi proses lebih sedikit

- Lebih singkat prosesnya. Karena proses yang dilakukan lebih sedikit,

maka waktu yang diperlukan untuk menggunakan metode ini lebih

singkat, tenaga dan mesin yang dipergunakan juga lebih sedikit.

- Dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan tidak tahan

lembab

- Waktu hancur dan disolusinya lebih baik karena tidak melewati proses

granul, tetapi langsung menjadi partikel. tablet kempa langsung berisi

partikel halus, sehingga tidak melalui proses dari granul ke partikel halus

terlebih dahulu.

Kerugian metode kempa langsung :

- Perbedaan ukuran partikel dan kerapatan bulk antara zat aktif dengan

pengisi dapat menimbulkan stratifikasi di antara granul yang selanjutnya

dapat menyebabkan kurang seragamnya kandungan zat aktif di dalam

tablet.

- Zat aktif dengan dosis yang besar tidak mudah untuk dikempa langsung

karena itu biasanya digunakan 30% dari formula agar memudahkan

proses pengempaan sehingga pengisi yang dibutuhkanpun makin banyak

dan mahal. Dalam beberapa kondisi pengisi dapat berinteraksi dengan

obat seperti senyawa amin dan laktosa spray dried dan menghasilkan

warna kuning. Pada kempa langsung mungkin terjadi aliran statik yang

terjadi selama pencampuran dan pemeriksaan rutin sehingga

keseragaman zat aktif dalam granul terganggu.

- Sulit dalam pemilihan eksipien karena eksipien yang digunakan harus

bersifat; mudah mengalir; kompresibilitas yang baik; kohesifitas dan

adhesifitas yang baik

3. Masalah dalam pembuatan sediaan

Masalah-Masalah Dalam Pembuatan Tablet permasalahan yang mungkin

timbul adalah berkenaan dengan bagaimana cara membuat sediaan yang baik

dan sesuai dengan tujuan penggunaannya.

Untuk membuat sediaan yang baik diperlukan data preformulasi yang

meliputi stabilitas, organoleptik, sifat fisikokimia, dan data-data lain yang

menunjang sehingga dapat diperkirakan bahan baku yang cocok untuk

terbentuknya suatu sediaan yang baik dan tercapainya tujuan penggunaan.

Adapun masalah-masalah yang mungkin terjadi :

a. OTT zat aktif (meleleh, berubah warna, terurai, dan sebagainya).

b. Stabilitas zat aktif :

Untuk zat yang rusak oleh adanya air, dibuat dengan metode

pembuatan tablet yang tidak menggunakan air dan perlu diperhatikan

pelarut yang digunakan untuk granulasi.

Untuk zat yang mudah teroksidasi dengan pemanasan dan sinar UV,

digunakan metode pembuatan tablet yang tidak memakai pemanasan

dan sinar UV dalam prosesnya.

Untuk zat yang higroskopis, jangan menggunakan metode granulasi

basah memakai mucilago amyli karena massa cetak yang terjadi sulit

untuk dikeringkan. Hal ini dapat diatasi dengan penambahan adsorben

seperti Aerosol < 3%.

Untuk zat yang tidak tahan air dan pemanasan dapat digunakan

metode pembuatan tablet dengan cara kempa langsung atau granulasi

kering

Untuk zat dengan jumlah kecil (jumlah fines <30%) dapat dibuat dengan

KL

Untuk zat dengan jumlah besar (jumlah fines >30%) dapat dibuat dengan

GK.

c. Pemilihan bahan pembantu yang cocok

Untuk penentuan eksipien perlu diperhatikan OTT dengan zat

aktif. Di samping itu, bahan pembantu yang digunakan harus mempunyai

titik leleh yang cukup tinggi sehingga pada pencetakan tidak meleleh.

d. Jumlah fines total

Jumlah fines yang ditambahkan pada masa cetak maksimal 30%,

idealnya 15%. Jika lebih besar akan menyusahkan pada pencetakan tablet.

e. Perbandingan bobot jenis zat aktif dengan pembawa (jika terlalu jauh

hendaknya jumlah fine sesedikit mungkin)

f. Konsentrasi Mg stearat sebagai lubrikan maksimal 2%. Jika terlalu

besar akan terjadi laminating.

g. Penggunaan mucilago amyli sebagai pengikat pada proses pembuatan

tablet akan mempersulit disolusi zat aktif dari dalam granul karena

mucilago amyli yang sudah kering sulit ditembus air. Untuk

mengatasinya, perlu ditambah pembasah (Tween 80 0.05%-0.15%)

sehingga tablet mempunyai waktu hancur lebih baik.

h. Pada penggunaan PVP sebagai pengikat, PVP sebaiknya dilarutkan

dalam alcohol 95%. Tetapi pada tahap awal, volume alkohol yang

digunakan tidak diketahui sehingga dapat diberikan sebagai serbuk.

i. Penggunaan amylum yang terlalu banyak (maksimal 30%) menyebabkan

tablet tidak dapat dicetak karena kompresibilitasnya sangat jelek.

j. Amylum yang digunakan sebagai penghancur luar haruslah amylum

kering karena dengan adanya air akan menurunkan kemampuannya

sebagai penghancur. Pengeringan amylum dilakukan pada suhu 70 °C

karena pada suhu ini tidak terjadi gelatinasi dari amylum.

k. Pada pembuatan tablet dengan metode KL, sebagai pembawa dapat

digunakan kombinasi Avicel dengan Primogel atau Avicel dan Starch

1500 dengan perbandingan 7:3 (penelitan Aliyah) atau 3:1. Karena

Avicel memiliki kompresibilitas yang baik tapi alirannya kurang baik,

maka untuk memperbaiki alirannya dapat digunakan Primogel atau Starch

1500.

l. Untuk mengatasi kekeringan granul akibat pengeringan yang tidak

terkontrol maka perlu penambahan humektan yaitu gliserin atau propilen

glikol 1 – 4% dihitung terhadap mucilago. Gliserin ditambahkan pada

mucilago (pengikat) untuk mempermudah homogenitas gliserin pada

tablet, sama halnya dengan penambahan Tween untuk zat aktif hidrofob

pada mucilago. Penambahan gliserin dan Tween adalah untuk tujuan:

- Gliserin : dikhawatirkan pada waktu pengeringan air hilang/menguap

semua

- Tween : dikhawatirkan komposisi yang digunakan menolak air,

sehingga perlu penambahan Tween agar tablet tidak pecah. Jumlah

Tween yang tepat tergantung pada:

Jumlah zat aktif

Jumlah bahan pembantu yang digunakan

m. Jumlah aerosil yang ditambahkan tidak boleh lebih dari 3% karena

aerosil bersifat voluminous dan menyerap air sehingga tablet dapat

membatu yang menyebabkan waktu hancur lebih lama.

n. Bila bobot tablet terlalu tinggi dan bervariasi

Kemungkinan disebabkan oleh:

- Distribusi pada hoover yang disebabkan proses getaran. Sehingga

yang kecil terdesak, granul yang besar akan keluar lebih dahulu,

karena ada proses pemampatan. Oleh karena itu perlu diusahakan

ukuran granul yang seragam.

- Aliran granul yang kurang baik

- Distribusi partikel tidak normal, karena bobot jenis berbeda jauh,

sehingga aliran jelek.

- Lubrikan kurang sehingga alirannya jelek. 15. Jika zat aktif larut air.

- Jangan menggranulasi dengan air

- Sebagai pengikat, gunakan pelarut yang tidak melarutkan massa tablet.

Ketentuan : misalkan digunakan pelarut X, boleh saja ada zat yang

larut dalam pelarut X yang digunakan sebagai pelarut pengikat, tetapi

maksimal 30%.

Permasalahan-Permasalahan Khusus

1. Campuran Eutektik

Timbang kedua zat aktif secara proporsional, masukan dalam

mortir dan digerus. Bila meleleh berarti eutektik. Cara lain adalah

setelah dicampur kedua zat aktif tambahakan musilago pakai air, bila

tidak kering berarti eutektik, atau musilago diganti dengan PVP alkohol.

2. Pembuatan tablet Etambutol

Harus disalut dengan pahan penyalut yang larut alkohol larut

asam lemak tetapi tidak larut air, lebih baik disalut dengan Cetosel.

Etambutol jika digranulasi dengan PVP/alkohol akan semakin

melengket. Jadi cetak langsung atau granulasi kering/slugging. Dengan

slugging, kekompakan akan turun, friabilitas menjadi tinggi. Teknik

penambahan PVP : tambahkan dulu PVP kedalam massa cetak

sampai homogeny lalu ditambahkan alkohol sehingga jumlahnya tepat.

3. Vitamin C

Jangan gunakan Avicel, ini mempercepat oksidasi vitamin C. Bisa

digunakan PVP tapi jelek. Pakai musilago dalam ruang hampa

udara/bisa juga dipakai Cetosel dalam alkohol/eksplotab/starch. Jangan

digunakan dengan granulasi basah karena waktu hancurnya akan jelek.

Yang baik gunakan Avicel adalah selama tidak OTT dengan zat aktif.

Avicel dapat digunakan untuk cetak langsung, atau juga granulasi

basah tetapi sebagai pengisi. Jika Avicel tidak larut air dapat bertindak

sebagai fasa luar dan fasa dalam. Jika Avicel sebagai fasa luar, amilum

kering dihilangkan sehingga komposisi FL :

R/ Avicel 6%

Talk 1% (dikurangi)

Mg Stearat 1%

Demikian juga jika digunakan Aerosil sebagai fasa luar, talk dikurangi

karena telah berfungsi juga sebagai glidan.

4. Starch

Starch yang baik jumlahnya 30%, jika zat jumlahnya tinggi bila

ditambah Starch 1500 30% maka bobot tablet akan semakin besar

sedangkan yang harus ditambahkan adalah lubrikan, pelincir, maka

starch ditambahkan kurang dari 30% yang membuat aliran menjadi

jelek. Untuk mengatasi hal ini, gunakan Avicel yang dapat bertindak

sebagai pengisi juga penghancur. Kombinasi Starch 1500 dan Eksplotab

baik untuk pembuatan tablet secara cetak langsung sebagai

penghancur, jangan digunakan sebagai pengisi.

5. Pembuatan Granulasi Kering

ARC 591 jangan memakai alkohol yang mengandung air (pakai

alkohol yang tidak berair). Jika mengandung air sulit direkonstitusi.

6. Penggunaan Pharmacot, Etocel, PVP

Hanya untuk zat aktif yang tidak boleh kena air (karena akan

terurai). Kombinasi Starch 1500/Avicel hanya untuk cetak langsung, jumlah

Avicel dikurangi dan Starch-nya 30%. Starch 1500 tidak boleh untuk

granulasi basah sebagai pengisi karena Starch dengan air akan

membentuk gel yang dapat berfungsi sebagai pengikat yang sangat

kuat. Tetapi sebagai penghancur untuk SL dapat digunakan dengan

teknik granulasi basah.

7. Penanganan Ekstrak untuk Tablet

Ekstrak kental larutkan dulu dalam etanol 70% kemudian

dikeringkan dengan SL. Untuk ekstrak Belladona 1:3.

Masalah Pada Beberapa Senyawa Aktif

1. Papaverin HCl, jika digunakan air dapat larut maka gunakan pelarut

yang tidak melarutkan zat tersebut.

2. Zat hidrofob seperti Fenilbutazon, Vioform, Parasetamol, Ester

Kloramfenikol dapat dilakukan penambahan Tween 80 0,01% bobot

tablet atau saponin 5% bobot tablet (ditambahkan mucilago amyli

sebanyak 0,03%)

3. Diazepam, jika dibuat granul akan kasar, oleh karena itu dapat

dihaluskan terlebih dahulu.

4. Untuk vitamin C dan Parasetamol, gunakan pelarut non air, keringkan

dengan dehumidifier.

5. Fe mempunyai bobot jenis yang tinggi, maka gunakan pengikat PVP

dalam alcohol karena jika digunakan air akan terjadi oksidasi Fe2+ menjadi

Fe3+.

6. Untuk vitamin B12, gerus 1 g + etanol + SL (99 g), keringkan jika

minta dispensasi bahwa tidak ada yang hilang selama proses berarti

100 g sebanding dengan 1 g vitamin B12. Selain itu, vitamin B12

terikat sangat kuat dengan mucilago amyli sehingga waktu hancurnya

lama. Avicel dengan mucilago amyli membentuk adonan lengket yang

sukar digranulasi. Kadarnya sangat kecil, perlu diajukan uji keseragaman

kandungan.

7. Penisilin VK terbaik dibuat dengan cara slugging

8. Mg(OH)3 + alukol terbaik digunakan cetak langsung, dapat granulasi

basah menggunakan PVP dalam alkohol, jika menggunakan mucilago

amyli, kapasitas penetralan dapat turun.

9. Alukol berat jenis tinggi untuk tablet (aliran baik), berat jenis rendah

dapat digunakan untuk suspensi, tablet kunyah, voluminous.

10.Etambutol, tablet cepat basah. Granulasi dengan alkohol atau disalut

atau ditambahkan etambutol sebagai fines.

11.Alukol + ekstrak Belladona, gunakan SL sebagai pengisi. Karena

ekstraknya pahit, jarang untuk obat kunyah. Bila dibuat obat kunyah

maka tambahkan asam siklamat dan sakarin untuk mengatasi rasa pahit.

Alukol dengan antasid lain, OTT terhadap CMC. Perlu dilakukan uji

penetralan terhadap bahan baku dan tablet (minta dispensasi).

12.Untuk garam-garam Kalsium, Ca Pantotenat dan lainnya tidak dapat

memakai mucilago amyli sebagai pengikat sebab akan terbentuk massa

seperti lem.

13.Mg-stearat dan Eksplotab, bila zat aktif bersifat asam, jangan

menggunakan Mg stearat dan Eksplotab, ganti saja Mg-stearat dengan

asam stearat.

14.Antibiotika, terutama yang tidak tahan pemanasan, dilakukan dengan

slugging atau dehumidifier (dengan alkohol + air) disedot pada suhu

30 °C tetapi hasilnya kurang baik, sebab potensi akan menurun karena

kontak dengan air.

15.Ekstrak untuk tablet, ekstrak kental dilarutkan dulu dalam etanol 70%,

baru dikeringkan dengan SL. Ekstrak Belladona 1:3 artinya dalam 3

bagian ada 1 bagian.

Contohnya jika diinginkan 20 mL ekstrak Belladona maka yang diambil

adalah 60 mL, digerus halus dan dicampurkan dengan pengisi sedikit demi

sedikit.

16.Untuk zat-zat berkhasiat yang sangat pahit seperti Kloramfenikol harus

disalut (dispensasi). Kloramfenikol palmitat tidak bisa dibuat tablet karena

masih ada sisa asam palmitat yang menyebabkan tablet mudah pecah

karena sukar diikat.

17. INH dan PAS tidak dapat dibuat kombinasi dalam tablet karena PAS

diabsorbsi di usus tidak boleh terdisolusi di lambung (?).

Catatan Lain

a. Fines

Maksimum 30% dari bobot tablet termasuk Fase Luar (FL) jika

lebih dapat terjadi capping. Jumlah yang berbeda, distribusi berbeda

dapat diatasi dengan hoover yang tidak bergetar dan atau adanya

pengaduk.

b. Eksplotab

Tidak tahan asam, hanya untuk penghancur luar, tidak bisa untuk

granulasi basah, digunakan 3-5%, maksimum 25%.

c. Starch 1500

Pengisi tablet untuk cetak langsung. Jika ada air akan menjadi

gel sehingga zat aktif terhambat, daya mengembang kurang sehingga

waktu hancur menjadi jelek. Pengisi tablet tidak lebih dari 30%.

d. Avicel pH 101,102,103 baik untuk tablet cetak langsung

Jika jumlah zat aktif kecil dan berbentuk hablur, resiko

ketidakseragaman kandungan zat aktif besar jika dibuat secara cetak

langsung, karena kurang homogen.

e. Untuk cetak langsung gunakan zat aktif yang halus dengan aliran baik.

Jika basis kasar dan zat aktif halus, maka distribusi menjadi

tidak merata karena terjadi distribusi ukuran partikel yang tidak merata,

terutama saat pencetakan, akibat getaran.

f. Vitamin B12 untuk cetak langsung harus dihaluskan terlebih dahulu.

Gunakan pengisi manitol, bukan dengan SL.

g. Untuk antibiotika, pilih pengikat yang tidak mengubah potensi.

h. Mekanisme umum hancurnya tablet adalah pembasahan, penetrasi

air, pengembangan, dan hancur. Untuk cetak langsung, jika kecepatan aliran

masa cetak 1,5 g/dt atau lebih sudah cukup baik.

i. Jika zat aktif 200 mg per tablet, siap-siap untuk dibuat secara cetak

langsung.

j. Dalam evaluasi waktu hancur tablet, tinjau mekanisme waktu hancur,

surfaktan, desintegrator lebih baik yang hidrofob.

k. PVP mudah ditembus air.

l. Ac di sol 3% sebagai penghancur luar untuk memperbaiki waktu hancur.

Granulasi dibuat terpisah dengan pertimbangan jumlah granul

sama banyak, distribusi granul sama di mana perbandingan granul A

dan B sama, kelemahan distribusi tidak selalu sama.

m. Ukuran (mesh) 18-20; 20-22; yang biasa 16-16 Jika granul pengikatnya

lemah, gunakan pengayak dengan ukuran mesh sama

n. Zat aktif dengan bobot jenis tinggi (umumnya BJ zat anorganik),

granulasi seperti biasa, FL sekecil mungkin.

o. CaCO3 dapat digunakan sebagai penghancur di dalam lambung

yang akan menyerap asam lambung dan berubah menjadi CO2.

Permasalahan Dalam Pencetakan Tablet

Masalah-masalah yang dapat muncul selama proses pencetakan tablet

secara umum, seperti :

- Capping : pemisahan sebagian atau keseluruhan bagian atas/bawah

tablet dari badan tablet

- Laminasi : pemisahan tablet menjadi dua bagian atau lebih

- Chipping : keadaan dimana bagian bawah tablet terpotong

- Cracking : keadaan dimana tablet pecah, lebih sering di bagian atas-

tengah

- Picking : perpidahan bahan dari permukaan tablet dan menempel

pada permukaan punch

- Sticking : keadaan dimana granul menempel pada dinding die (ada

adhesi)

- Mottling : keadaan dimana distribusi zat warna pada permukaan tablet

tidak merata

Masalah Lain Pada Pencetakan Tablet Secara Khusus

1. Lengket pada Cetakan

Manifestasinya :

- Melekat pada die dan sulit untuk dikeluarkan

- Bunyi keras pada mesin

- Tablet kopak, jelek, sisi tablet kasar, kadang-kadang hitam

Penyebab :

Antiadheren kurang

Lubrikan kurang atau tidak tepat

Contoh : Tablet asetosal dengan Mg stearat lengket, seharusnya

digunakan asam stearat (yang mikronize karena fungsi lubrikan

adalah antar partikel sehingga kalau halus akan terselimuti oleh

lubrikan).

Kandungan air (aspek kadar air) tinggi akan menyebabkan

penempelan pada die, sedangkan kadar air rendah dapat

menyebabkan laminating atau capping.

Kemungkinan karena interaksi kimia atau fisika, contoh interaksi

fisika etoksi benzamin dengan kafein, gliseril guaiakolat dengan

prometazin HCl, yaitu terjadinya pelelehan sehingga adhesivitas

tinggi dan akhirnya menjadi lengket.

Bahan baku dengan titik leleh sangat rendah, sehingga kesulitan

dalam masalah pencetakan, contoh : Ibuprofen, Gliseril guaiakolat,

Siprofloksasin (Antibiotik turunan Imidazol).

Penyelesaian Masalah :

- Meningkatkan antiadheren dan lubrikan

- Penggantian lubrikan yang cocok

- Mengurangi jumlah granul yang kasar

- Mengurangi jumlah air tapi jangan sampai berada di bawah

optimum, karena tablet menjadi kurang baik. Jika sudah diketahui

jumlah pembasah yang paling baik maka agar pembasahnya pas,

dilakukan dengan menambahkan pembasah ke dalam larutan

pengikat, yaitu bahan pembantu yang tidak menguap tapi basah,

contoh Propilen glikol atau gliserin.

- Jika terjadi lengket mungkin karena punch dan die yang rusak, sebab

kalau cacat pada punch, maka akan melekat sehingga ratakan punch dan

die.

- Kalau mungkin pencetakan pada suhu rendah dan humuditas

rendah karena khusus untuk bahan aktif dengan titik leleh rendah

atau terjadi campuran eutektik maka zat campuran eutektik semakin

mudah menyerap air. Contoh : Kombinasi ampisilin dengan asam

klavulanat, dimana asam klavulanat mudah hancur dengan

kelembaban dan temperatur yang tinggi. Oleh karena itu,

pembuatannya dilakukan dalam suhu dan RH yang rendah.

- Perubahan bahan pengisi, bahan pengisi dengan titik leleh tinggi

dan dapat mengadsorbsi, seperti SiO2 dan aerosil (adsorben).

Penambahan aercsil pada tablet akan menyebabkan penampilan

tablet yang bagus, jernih dan mengkilat, namun waktu hancur

semakin panjang.

2. Lengket pada pons

Manifestasi :

- Terkelupasnya bagian tablet karena permukaan tablet melekat pada

pons. Penyebab sama dengan tadi

- Kurangnya anti adheren

- Kandungan air tinggi

- Lengket pada pons

Penanggulangannya sama :

Ubah ukuran granul

Tambah adsorben

Perbaiki alat

Alat dipoles, sehingga adhesivitas tablet dan pons sangat kecil.

3. Capping/Laminating

Capping : copot

Laminating : belah

Penyebab :

Terjebaknya udara pada tablet karena granul sangat halus

Porositas tinggi, khususnya pada penggunaan pons yang baru,

yaitu dengan adanya udara yang terjebak antara pons dan die

Kekerasan yang terlalu rendah atau terlalu tinggi (ada yang optimal)

Granul yang terlalu kering, cara : tambahkan dalam pelarut

pengikat tambahkan bahan cair dan tidak mudah menguap

Zat pengikat yang kurang tepat.

Pengikat yang jumlahnya terlalu sedikit (tepat tetapi jumlahnya kecil)

Penanggulangannya

Pembuatan granul diulang jika penyebabnya adalah kelebihan

atau kekurangan pengikat atau tidak cocok.

Tambahkan pengikat kering seperti gom arab, sorbitol, PVP,

sakarin, NHPC, LHPC 21, Metilselulosa dengan konsistensi tinggi,

sehingga meningkatkan kekompakan tablet

Pengurangan ukuran partikel dari granul, karena spesifikasi ukuran

harus sama.

4. Sumbing atau retak-retak pada permukaan tablet

Manifestasinya :

Akibat dari ketiga masalah sebelumnya : laminating, lengket atau

kadang-kadang karena pons yang terlalu dalam.

Penyelesaian :

- Pons dan die supaya di poles

- Untuk ukuran granul yang besar, kurangi partikel granul.

- Diganti pons dan die

- Tambahkan pengikat kering

5. Keseragaman bobot (FI III)

Penyebab pertama :

- Aliran kurang baik

- Distribusi ukuran granul yang tidak tepat, sebab dengan demikian

mungkin saja timbul porositas tinggi, yang tidak dapat menjamin

keseragaman bobot karena adanya distribusi baru pada saat

pencetakan.

- Sistem pencampuran yang tidak benar, sehingga mesin harus

terkunci baik terutama pons bawah karena dapat berubah-ubah

sehingga bobot berbeda-beda.

Penyelesaian masalah :

- Perbaiki atau ulangi proses pembuatan granul, perbaikan ukuran

granul, pengikat, granulasi, perbaikan pencampuran massa cetak.

- Perbaikan mesin tablet yaitu validasi mesin tablet.

- Kecepatan aliran dapat menyebabkan bobot tablet yang berbeda-

beda. Penyebab kecepatan aliran : kandungan air tinggi sehingga

adesivitas tinggi dan aliran menjadi kurang ; porositas tinggi, udara

terjebak banyak karena fines dan pengikat yang tidak cocok atau

kurang. Jumlah fines meningkat, porositas meningkat, aliran tidak baik.

Penyebab kedua : distribusi granul tidak baik.

Penyelesaian Masalah :

- Kurangi kadar air

- Pembuatan granul baru sehingga menyebabkan porositas kecil,

distribusi granul optimal sehingga aliran bagus.

6. Keseragaman Kandungan (FI IV hlm.999)

Dilakukan bila :

- Kadar bahan aktif dibawah 50 mg

- Bila perbandingan kadar bahan aktif dengan bobot tablet lebih kecil dari

pada 50% Penyebab jeleknya keseragaman kandungan :

- Karena aliran jelek

- Pencampuran pregranulasi tidak benar maka tentukan dulu

homogenitas zat aktif dalam granul (di pabrik)

- Karena kadar fines tinggi maka porositas tinggi (bobot berbeda-beda)

- Kandungan air yang tinggi sehingga aliran kurang baik

- Kondisi mesin tidak benar.

Penyelesaian masalah

- Perbaikan ukuran granul meliputi pencampuran, perubahan pengikat,

granulasi.

- Kalibrasi mesin.

4. Drug Delivery System

Istilah “Sistem Penghantaran Obat” (SPO) atau Drug Delivery System pada

dasarnya adalah istilah yang menggambarkan bagaimana suatu obat dapat sampai

ke tempat target aksinya. Istilah ini juga sering dipertukarkan dengan drug product

(produk obat) dan dosage form. Hanya saja, istilah SPO memiliki konsep yang lebih

comprehensive yang meliputi: formulasi obat, interaksi yang mungkin terjadi antara

obat yang satu dengan obat yang lainnya, matriks, container, dan pasien.

Ketika membahas tentang SPO, maka hal terpenting yang hendak dicapai

adalah terwujudnya suatu sediaan obat yang ideal atau setidaknya mendekati ideal

yaitu sediaan obat yang:

a. Cukup diberikan satu kali saja selama masa terapi

b. Langsung dapat didistribusikan ke tempat aksinya dan memiliki adverse effect

yang seminimal mungkin

Untuk mencapai tujuan tersebut, obat didesain sedemikian rupa dengan

mempertimbangkan banyak faktor seperti farmakokinetik, farmakodinamik,

kenyamanan pasien, dsb. Berdasarkan pertimbangan – pertimbangan tersebut,

barulah diputuskan apakah suatu obat cocok diformulasikan sebagai sediaan obat

konvensional atau harus diformulasikan menjadi sediaan obat termodifikasi

(modified – release drug product).

Salah satu contoh sistem penghantaran obat melalui oral adalah tablet

gastroretentive. Tablet gastroretentive Merupakan sistem penghantaran obat yang

memiliki kemampuan menahan obat di dalam saluran  pencernaan khususnya di

lambung untuk memperpanjang lambung untuk memperpanjang  periode waktu.

Setelah obat lepas selama periode waktu yang disyaratkan, bentuk sediaan harus

terdegradasi tanpa menyebabkan gangguan pencernaan

Suatu sistem penghantaran obat terkontrol dengan perpanjangan waktu

tinggal di lambung memiliki keuntungan tertentu. Sistem ini sangat membantu dalam

terapi tukak peptic. Untuk obat-obat yang diabsorbsi pada bagian proksimal saluran

pencernaan. Misalnya : Gabapentin, Ciprofloxacin dll. Gastroretensi dilakukan untuk:

Obat-obatan yang diabsorbsi dari lambung (contohnya : Levodopa, Furosemide).

Beraksi secara lokal di dalam lambung (Antacids, Antiulcer and Enzymes). Terapi

antibiotik. Obat-obatan yang kelarutannya buruk pada pH basa (contohya:

Diazepam, Salbutamol) Obat-obatan yang terdegradasi di kolon (contohnya:

Captopril, Ranitidine, Metronidazole) Obat-obatan yang memiliki jendela absorpsi

sempit.

KEUNTUNGAN

a. Meningkatkan absorpsi obat, karena meningkatkan GRT dan meningkatkan

waktu kontak bentuk sediaan pada tempat absorpsinya.

b. Obat dihantarkan secara terkontrol.

c. Penghantaran obat untuk aksi lokal di lambung.

d. Meminimalkan iritasi mukosa oleh obat, dengan melepaskan obat secara

lambat pada laju yang terkontrol

e. Treatmen gangguan gastrointestinal seperti refluks gastroesofagus

f. Mudah diberikan dan pasien merasa lebih nyaman.

KETERBATASAN

a. Diperlukan konsentrasi cairan yang cukup tinggi dalam lambung untuk daya

apung  penghantaran obat, mengapung di dalamnya dan untuk bekerja

secara efisien.

b. Sistem floating tidak cocok untuk obat-obatan yang memiliki masalah

kelarutan atau stabilitas dalam cairan gastrik/lambung

c. Obat obatan yang diabsorbsi secara baik sepanjang saluran pencernaan dan

yang menjalani first-pass metabolisme signifikan mungkin kurang pas untuk

GRDDS karena pengosongan lambung yang lambat dapat menyebabkan

penurunan bioavailabilitas sistemik.

d. Obat - obatan yang iritan terhadap mukosa lambung tidak cocok untuk

GRDDS

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPANGARUHI GASTRO RETENSI

Bentuk : GRT lebih baik dimiliki oleh perangkat berbentuk tetrahedron dan

berbentuk cincin. Bentuk sediaan tunggal atau multi-unit : bentuk sediaan multi-

unit menunjukkan efek yang lebih baik dibandingkan bentuk sediaan unit tunggal.

Kandungan kalori : makan yang banyak bertanggung jawab terhadap

peningkatan GRT. Usia : orang yang lebih tua memiliki GRT lebih panjang secara

signifikan Postur : GRT dapat bervariasi antara posisi pasien tegak dan

terlentang