BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAMFAKULTAS KEDOKTERAN UNPADRS HASAN SADIKIN BANDUNG

REFERAT SUB BAGIAN ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISMEPATOGENESIS DAN PENATALAKSANAAN DM TIPE 1

26 November 2009Oleh : Ardy Moefty, dr.

I. PENDAHULUAN

Selama proses pencernaan, tubuh akan mendapatkan kabohidrat dari sumber makanan

yang akan dipecah menjadi molekul-molekul gula. Salah satu molekul tersebut adalah glukosa,

sebagai sumber energi utama untuk tubuh. Glukosa diabsorbsi secara langsung ke dalam

pembuluh darah setelah setelah makan, tetapi tidak dapat langsung masuk keadalam sel/

jaringan untuk digunakan sebagai energi. Glukosa baru dapat digunakan sebagai bahan energi

perlu di bantu insulin yaitu hormon yang dieksresikan oleh sel β-pankreas.3

Pada saat kadar glukosa darah dalam plasma meningkat, merupakan signal sel terhadap

sel β-pankreas akan mengeksresikan insulin ke dalam darah. Kemudian insulin melalui

reseptornya akan membantu glukosa masuk ke dalam sel sebagai upaya menurunkan kadar

gula darah. Terjadinya penurunan kadar gula darah ini mencegah terjadinya peningkatan terus-

menerus kadar glukosa darah yang dapat membahayakan (hiperglikemia), yang akhirnya kadar

gula darah akan menurun ke dalam batas normal kembali. Kadar glukosa darah dipertahankan

dalam keadaan normal dilakukan oleh peran insulin lainnya yaitu berperan dalam produksi

glukosa dari organ hepar (Glukoneogenesis). Pada individu yang bukan diabetes , kadar normal

dalam puasa akan dipertahankan sekitar 70 sampai dengan 100 mg/dl. 3,

1

Diabetes adalah berkurangnya insulin atau karena adanya berbagai faktor yang

menghambat kerja insulin, yang menyebabkan glukosa darah yang tinggi dalam darah 1.

Secara umum diabetes dibagi menjadi 1,2 :

1. DM tipe 1

2. DM tipe 2

3. DM tipe lain

4. DM pada kehamilan (Gestational DM)

Pada penderita dengan Diabetes tipe 1 dimana adanya kerusakan pada sel beta

pankreas sehingga menyebabkan gangguan produksi insulin.

Epedemiologi terjadinya DM tipe 1 di Negara Amerika Serikat dimana 2/3 dari Diabetes

secara keseluruhan pada pasien kurang dari 19 tahun. Insidensi tertinggi ditemukan di Negara

Finlandia dan Sardinia (37 samapi 45 per 100.000 anak kurang dari 15 tahun). Berbanding di

Venezuela dan China (0.1 sampai 0.5 per 100.000 anak). Di Amerika insidensi 15 sampai 17 per

100.000 anak.

Usia 4 sampai dengan 6 tahun dan pada usia pubertas (10 sampai dengan 14 tahun).

Pada penderita dengan penyebab autoimun, gender wanita lebih banyak dibandingkan pria.

Studi di Boston perbandingan gender pria dengan wanita pada usaia kurang dari 6 tahun yaitu

3:2.

Resiko genetik tanpa riwayat keluarga dengan diabetes tipe 1 yaitu 0,4 %, dengan ibu

penderita DM tipe 1 sebanyak 2-4 %, dengan ayah penderita DM tipe 1 5-8 persen, kedua

orangtua diabetes tipe 1 sebanyak 30 persen, kembar Dizygotik 8 persen, kembar monozigot

50 persen.

Adapun presentasi klinis diabetes tipe 1 diantaranya :

Gejala klasik

Ketoasidosis diabetik

Silent (asimptomatik)

2

Pada gejala klasik dimana adanya hiperglikemik dengan gejala poliuria, polidypsi dan

kehilangan berat badan. Pada pasien dengan DM tipe 1 sering memberikan manifestasi

Ketoasidosis diabetik 15 sampai 67 persen.

II. PATOGENESIS DM TIPE 1

Diabetes mellitus tipe 1 atau dahulu disebut insulin dependent diabetes, adalah

diabetes yang disebabkan kerusakan sel beta pancreas, yang mengakibatkan defisiensi insulin

absolute. DM tipe 1 dapat disebabkan kelainan imun atau idiopatik, dan merupakan penyakit

autoimun multifaktorial 1,2.

Faktor autoimun

Sel islet (alfa sel - yang memproduksi glukagon) , delta sel ( yang memproduksi

somatostatin) atau PP sel ( memproduksi pancreatic polipeptida) secara embriologikal dan

fungsional sama dengan sel beta dan mempunyai struktur protein yang sama dengan beta sel.

Secara patologi sel islet pancreas diinfiltrasi dengan sel limfosit (insulitis). Setelah semua sel

beta hancur, proses inflamasi mereda, dan sel islet menjadi atrofi dan marker imunologi akan

menghilang. Studi terhadap proses autoimun pada manusia dan hewan percobaan untuk DM

tipe 1A dimana didapatkan abnormalitas pada humoral dan selular untuk sistem imun.5 Jadi

Diabetes tipe 1A sangat kuat berhubungan dengan HLA spesifik dan sangat sering defesiensi

insulin yang severe. 5.6

Percobaan pada tikus dapat diidentifikasi setelah adanya gangguan humoral dan selular

sehingga imun sistem membentuk islet sel autoantibodi kemudian mengaktifasi limfosit di islet

sel, kelenjar limfa peripancreatik dan sistim sirkulasi. Sel T limfosit berploriferasi (karena

rangsangan protein sel islet) yang pada akhirnya menghasilkan sitokin yang menyebabkan

insulitis. Diduga sel beta dirusak karena efek dari beberapa sitokin ( Tumor Necrosis Factor,

Interferon dan interleukin-1). Mekanisme kematian sel beta tidak diketahui secara pasti. Diduga

berkaitan dengan metabolisme NO (nitrit oxide) dan sel CD8_T yang bersifat sitotoksik.

Autoantibodi sel Islet tidak menyebabkan kerusakan sel Islet.

3

Faktor Genetik

Major histocompatibility complek antigen berkaitan dengan beberapa aktivitas

imunologis. Sembilan puluh persen dari pasien DM tipe 1 memperlihatkan adanya DR3 atau

DR4 atau keduanya. Sedangkan DR2 bersifat protektif terhadap terjadinya DM.1

Autoantibodi dan imunitas selular.

MHC Gen mayor yang didua ada pada penderita dengan DM tipe 1 yaitu MHC pada

regio HLA pada kromosom 6p. Regio ini terdapat gen dengan kode MHC class II yang terdapat di

permukaan sel dengan peran seperti makrofag. MHC molekul terdiri dari rantai alfa dan rantai

beta yang berbentuk suatu peptida pengikat dimana antigen berhubungan dalam patogenesis

DM tipe 1. Substitusi pada satu atau dua posisi masing masing rantai, dapat meningkatkan dan

menurunkan autoantigen yang merupakan curiga suatu DM tipe 1. Pasien dengan genetik LA

DR 3 dan DR4 mempunyai persentase yang besar untuk terjadinya DM tipe 1.

Prevalensi variasi genetik pada tiap etnik berbeda , dan ini menjelaskan kenapa DM tipe

satu banyak terjadi di Scandinavia dan Sardinia. Tidak untuk etnik China.

Adanya insulinitis saat onset diabetes tipe 1 merupakan akibat dari sel-sel inflamasi

(seperti : sel T sitotoksik, dan makrophag) saat destruksi oleh sel B. Saat onset diabetes tipe 1

4

diketahui Makrophag memproduksi sitokin yang akan mengaktivasi limfosit.

Beberapa upaya telah dibuat untuk mencegah onset dari diabetes tipe 1.

Imunosupresan dapat mencegah kerusakan fungsi islet cell, namun remisi permanen tidak

mudah dicapai, dan berbahaya bila digunakan secara rutin. Penggunaan nicotinamide juga

pernah dilakukan, namun tidak memberikan benefit.1

Penyakit autoimun lain juga berkaitan dengan DM tipe 1, insidensi terjadinya celiac

disease, Addison disease, hipotiroid, dan anemia pernisiosa peningkat pada penderita DM tipe

1. Adanya sel islet antibody yang persisten, mempertinggi insidensi penyakit autoimun lain

pada DM tipe 1. 1

Faktor Lingkungan

Beberapa lingkungan dapat mencetuskan proses autoimun pada individu dengan

dugaan genetik. Identifikasi faktor lingkungan sangat sulit karena kejadiannya yang mendahului

beberapa tahun sebelum terjadinya Diabetes Melitus (Gambar 1).

5

Gambar 1.

Yang termasuk pencetus lingkungan termasuk didalamnya yaitu virus , protein susu sapi,

dan bahan yang mengandung nitrosurea.

Virus yang berhubungan dengan kejadian DM tipe 1 pada manusia antara lain mumps,

Coxsackie B, retrovirus, rubella, cytomegalovirus, dan Epstein-Barr virus. 2

Faktor lingkungan yang paling berperan menyebabkan terjadinya DM tipe 1 adalah

infeksi virus. Beberapa virus dapat menyerang sel B pancreas secara langsung melalui efek

cytolytic atau dengan memicu serangan autoimun terhadap sel B pancreas. Bukti infeksi virus

sebagai bagian etiologi diperoleh dari model hewan. Sebagai tambahan, pada pasien baru

dengan DM tipe 1 dapat memperlihatkan bukti serologis infeksi virus.

Diabetes pada pasien dengan sindrom congenital Rubella diduga satusatunya bentuk

diabetes tipe 1A yang disebabkan infeksi virus. Infeksi kongenital non Rubella tidak

menunjukkan adanya hubungan terjadinya diabetes.

6

Kerusakan sel beta pancreas pada DM tipe 1 merupakan kombinasi dari faktor genetic dan

lingkungan yang menjadi pemicu serangan autoimun terhadap sel beta pancreas. Pada kembar

monozigot identik, hanya seperti dari pasangan mengalami DM tipe 1. 1 Studi lain menyebutkan antara

30-50% 2. Sedangkan pada DM tipe 2, hampir semua pasangan kembar monozigot terkena. 1,2. Faktor

lingkungan diketahui menjadi pemicu pada dua pertiga kasus DM tipe 1. 2

Susu sapi diduga sebagai salah satu faktor lingkungan yang mempengaruhi terjadinya diabetes

tipe1. Diduga beberapa komponen albumin di susu sapi (albumin serum sapi) , sebagai bahan dasar

susu formula, dan omponen tersebut merangsang suatu autoimun respon.7 Penelitian di Finlandia

didapatkan peningkatan resiko untuk terjadinya DM tipe 1 yang berhubungan dengan pengenalan susu

sapi formula lebih dini pada bayi dan pada anak-anak yang mengkonsumsi susu. Namun penelitian

secara cross-sectional tidak ada evidens yang berhubungan antara terpapar dini susu sapi untuk

terjadinya DM tipe 1.8 Beberapa prospektif studi menyatakan tidak ada hubungan antara memberikan

susu sapi dengan berkembangnya autoimunitas sel islet pada anak untuk berkembang menjadi DM tipe

1. 9

7

Faktor perinatal diduga berhubungan dengan meningkatnya resiko DM tipe 1 pada studi

Dimana terhadap 892 anak dengan diabetes dan 2991 anak normal di Eropah.10 Usia ibu >25 tahun,

preeklamsi, neonatal respiratory distress, dan jaundice, inkompatibilitas golongan darah ABO, berat

badan lahir rendah diduga menjadi penyebab meningkatnya resiko. Terdapat hubungan langsung antara

berat badan lahir dengan dengan resiko untuk terjadinya diabetes tipe 1.11

Kejadian DM tipe 1 diduga suatu respon sel mediated untuk protein susu sapi yang spesifik,

beta-casein , yang berperan dalam patogenesis DM tipe 1..Suatu studi epidemiologi pada anak- anak

dari sepuluh negara mempunyai hubungan yang sangat kuat antara insidensi DM tipe 1 dengan

konsumsi beta-casein.12

Sereal -- pada bayi dengan resiko tinggi Dm tipe 1 waktu untuk pemberian sereal, dapat

memberikan efek resiko berkembangnya islet sel autoantibodi (IA). Dalam dua studi prospektif yang

cukup besar datanya, pada bayi yang beresiko tinggi DM tipe 1 . golongan dengan pemberian sereal

sebelum usia tiga bulan sejumlah 99.100 berhubungan dengan berkembangnya IA , dibandingkan 99

dengan golongan yang diberikan setelah tujuh bulan.13 Peningkatan resiko berhubungan dengan sereal

yang mengandung gluten. 14 Pengenalan awal dari gluten (usia < 3 bulan) meningkatkan resiko terkena

penyakit Celiac. 15

Nitrat — Studi di Colorado dan di Yorkshire ditemukan insidensi terjadinya Diabetes tipe 1

berhubungan dengan konsentrasi nitrat dalam minuman. Insidensi mencapai 30% lebih tinggi pada

daerah dengan konsentrasi nitrat dalam minumannya yaitu diatas 14.8 mg/L berbanding dengan daerah

dengan konsentrasi nitrat dalam minumannya dibawah 3,2 mg/L.

Perjalanan terjadinya DM tipe 1

8

Sel islet autoantibodi ada pada beberapa bulan setelah kelahiran, dan sering berkembang setelah

usia 9 bulan. Berkembangnya autoantibodi tertinggi usia antara 9 bulan sampai 3 tahun. Autoantibodi

pertama yaitu insulin autoantibodi mempunyai kadar yang sangat tinggi. Dalam perkembangannya

insulin autoantibodi ini akan mengakibatkan terjdainya diabetes. Autoantibodi ini sangat berpengaruh

terhadap resiko terjadinya diabetes tipe 1A. Diabetes tipe 1 sangat sulit untuk dideteksi , namun jika

orangtua dengan riwayat diabetes akan sangat mudah untuk skrining. Wanita dengan diabetes

gestational, 5 persen kejadian anak dengan diabetes tipe1. Biasanya DM tipe 1 yang tidak dideteksi.

Beberapa kasus baru diketahui adanya diabetes tipe 1 setelah adanya gejala koma dengan hiperglikemik

dan beberapa kasus ketoasidosis dan edema otak.

PENCEGAHAN DIABETES TIPE 1

Pasien dengan diagnosis DM tipe 1 mempunyai sel beta normal lebih kurang antara 10 %

sampai 50 % dimana pasien muncul dengan gejala diabetes yang khas seperti Ketoasidosis dimana

sekresi insulin yang sedikit.

Dengan pemberian insulin dengan regulasi gula darah akan membuat gula darah yang stabil ,

peningkatan sekresi insulin dan keadaan dimana kebutuhan akan insulin sangat sedikit. Keadaan ini

disebut dengan “Honeymoon” Phase dari diabetes tipe 1.

Sejalan dengan waktu (antara beberapa bulan atau tahun) setelah didiagnosis diabetes, beta sel

yang bertahan tadi akan mati dan sekresi C-peptida berkurang secara progresif. Setelah 3 sampai 5

tahun setelah didiagnosis diabetes, beberapa anak sudah tidak mempunyai C peptide. Kehilangan C

peptide ini berhubungan dengan peningkatan kebutuhan insulin, dan perburukan metabolisme.

Pertahanan terhadap C peptide mempunyai peran yang penting suatu usaha untuk mencegah

kerusakan sel beta lebih lanjut setelah onset terjadinya diabetes.

Prediksi untuk DM tipe 1 diantaranya menggunakan genetik marker untuk yang beresiko DM

tipe 1. Genetik yang memungkinkan terjadinya DM tipe 1 diantaranya HLA region pada kromosom 6p.

Lebih dari 90 persen pasien dengan Diabetes tipe 1 terdapat gen DR4, DRQB*0302 dan atau DR3,

DQB*0201. Penggunaan marker imunologi diantaranya autoantibodi serum sel islet, insulin, glutamic

acid decarboxylase dapat dideteksi pada periode preklinis pada DM tipe 1. Test glukosa tolerans intra

vena ( Intra Vena Glucose Tolerance Test) dimana serum insulin meningkat dari baseline setelah sepuluh

menit pemberian glukosa berhubungan dengan fungsi sel beta.

9

Percobaan pencegahan untuk diabetes tipe 1 terdiri dari 3 diantaranya pencegahan primer,

pencegahan sekunder dan pencegahan tersier.

Pencegahan primer dimana pencegahan terjadinya perkembangan autoimunitas terhadap sel

islet. Pencegahan sekunder pencegahan sel beta setelah aktifasi autoimunitas sel islet. Dan pencegahan

tersier yaitu setelah terjadinya onset diabetes atau termasuk transplantasi sel islet.

Beberapa usaha pencegahan agar tidak terjadinya kerusakan sel beta lebih lanjut setelah

terjadinya diabetes diantaranya dengan pemerian siklosporin. Pemberian Siklosporin dimana

memberikan efek imunosepresan. Percobaan tidak memberikan efek yang berarti untuk mencegah

terjadinya penghancuran sel beta. Efek samping yang besar seperti resiko imunosepresi dan nefrotoksik

membuat siklosporin terapi tidak memberikan benefit pada pencegahan kerusakan sel beta. Beberapa

percobaan untuk pencegahan kerusakan sel beta ini diantaranya dengan vaksinasi BCG, pemberian

nikotinamida, azathioprine dan methotrexate. Pemberian Anti-CD3 antibodies , yang dilakukan

percobaan pada mencit, namun CD3 monoclonal antibodi tidak dapat digunakan karena akan

memberikan efek samping sitokin mediated TNFa yang begitu besar. Modifikasi CD 3 mononukleal

antibodi ini memberikan efek samping yang sedikit ( demam,sakit kepala dan hipotensi). Autoantibodi

ini sudah digunakan dengan baik untuk pengobatan penyakit akut renal allograft dan psoriatik artritis.

Pemberian anti CD-3 antibodi memberikan efek yang sangat signifikan, namun beberapa efek samping

membuat benefit negatif. Mekanismenya sendiri belum jelas, diduga mempunyai peran regulasi sel T

dan memberikan generasi autoimun pada penderita DM tipe 1.

Pemberian thymoglobulin atau antithymocyte globulin (ATG) mempunyai benefit yang baik pada

penderita DM tipe 1. Pada pasien yang baru saja didiagnosis dengan diabetes dimana memberikan efek

perpanjangan “fase honeymoon” pada penderita DM 1.

Pemberian Anti CD 20 atau Rituximab dimana digunakan untuk terapi B sel neoplasia dan

sebagai antibodi mediated penyakit autoimun. Pada suatu studi Rituximab bermanfaat untuk

rheumatoid artritis. Penelitian untuk penggunaan CD 20 pada penderita diabetes tipe 1 masih belum

banyak didapatkan informasi.

Pencegahan penggunaan susu sapi pada beberapa grup dengan genetik untuk Diabetes tipe 1

dimana didapatkan nilai yang cukup bermakna.

Pemberian vitamin D dapat memberikan proteksi untuk terjadinya DM tipe 1. Studi terhadap

10.000 anak diberikan vitamin D (2000IU/hari) mempunyai efek mengurangi resiko terjadinya DM tipe 1

10

dibandingkan pemberian vitamin D dosis rendah (RR0.22).

PERBANDINGAN DIABETES TIPE 1 DENGAN TIPE 2

Perbandingan Diabetes tipe 1 dengan tipe 2

DM tipe 1 DM tipe 2

Reaksi inflamasi pada sel islet Tidak ada insulinitis

Pengrusakan sel B islet Gangguan fungsi sel B

Antibodi sel islet (+) Tidak ditemukan antibody sel islet

Berhubungan dengan HLA Tidak berkaitan dengan HLA

Tidak diturunkan secara langsung Berkaitan erat dengan faktor genetik

III. PENATALAKSANAAN DM TIPE 1

Penatalaksaaan DM tipe 1, membutuhkan memerlukan kerjasama baik dari dokter, perawat,

bagian gizi, dan profresi kesehatan lainnya. Tujuan dari kerjasama ini terhadap pasien adalah untuk

11

mencapai target gula darah mendekati normal. Pencapaian target gula darah senormal mungkin ini

berhubungan dengan berkurangnya resiko dari komplikasi diabetes. 3

Berdasarkan penelitian The Diabetes Control an Complication Trial (DCCT) di Amerika Serikat

tahun 1993, intensif terapi dengan penggunaan external pump, atau pemberian insulin 3 kali atau lebih

akan memperlambat onset dan progresifitas komplikasi mikrovaskular, dibandingkan penggunaan

insulin konvensional yang berupa pemberian insulin 1-2 kali per hari 2,3.

Berdasarnya rekomendasi American Diabetic Association (ADA) target terapi pada pada DM tipe

1 adalah HbA1c < 7%. Target glikemik yang disarankan, disajikan pada table berikut :3

Parameter Normal ADA ACE

Premeal glucose <100 90-130 <110

Postprandial glucose <140 <180 <140

HbA1c 4-6% <7% <6,5%

*ACE : American College of Endocrinologist

Penggunaan insulin pada DM tipe 1 antara lain3 :

1. Insulin Rapid acting

a. Regular insulin

b. Insulin Analog

2. Insulin Intermediate dan Long acting

a. Insulin NPH

b. Glargine

c. Detemir

Preparat Onset (jam) Puncak (jam) Durasi (jam)

Rapid acting

Regular 0,5-1 2-4 6-8

Lispro 0,25 1 3-4

Aspart 0,25 1 3-4

Glulisine 0,25 1 3-4

12

Intermediate

NPH* 1-3 6-8 12-16

Long Acting

Glargine 1 N/A 11-24

Detemir 1 3-9 6-23

*NPH : Neutral Protamine Hagedorn

Kombinasi pemberian Insulin3

1. Kombinasi rapid acting dan intermediate-acting insulin saat makan pagi dan siang serta

intermediate-acting insulin pada malam hari

2. Kombinasi rapid-acting insulin saat makan (pagi-siang-malam) dan pemberian long-acting insulin

sebelum tidur.

3. Pemberian insulin dengan pompa insulin external.

KESIMPULAN

13

Diabetes tipe 1 merupakan bagian dari penyakit Diabetes yang disebabkan kerusakan sel beta

pancreas dimana yang menghasilkan insulin, sehingga penderita DM tipe 1 sangat tergantung pada

insulin untuk metabolisme glukosa dalam tubuh.

Patogenesis terjadinya DM tipe 1 terdapat banyak teori dan penelitian. Diduga terjadinya DM

tipe 1 karena suatu autoimun yang menyebabkan kerusakan sel beta pancreas.

Usaha pencegahan terjadinya DM tipe 1 sudah dilakukan diantaranya pencegahan primer,

sekunder mapun tersier.

Terdapat bermacam insulin yang dapat diberikan pada penderita DM tipe 1.

14