PSIKOFARMAKA

I. Definisi

Psikofarmaka atau obat psikotropik adalah obat yang bekerja secara selektif pada Sistem Saraf Pusat (SSP) dan mempunyai efek utama terhadap aktivitas mental dan perilaku, digunakan untuk terapi gangguan psikiatrik yang berpengaruh terhadap taraf kualitas hidup pasien. Obat psikotropik dibagi menjadi beberapa golongan, diantaranya: antipsikosis, anti-depresi, anti-mania, anti-ansietas, anti-insomnia, anti-panik, dan anti obsesif-kompulsif,. Pembagian lainnya dari obat psikotropik antara lain: transquilizer, neuroleptic, antidepressants dan psikomimetika1II. Obat-0bat Psikotropika1. Obat Anti-Psikosis

Obat-obat neuroleptika juga disebut tranquilizer mayor, obat anti psikotik atau obat anti skizofren, karena terutama digunakan dalam pengobatan skizofrenia tetapi juga efektif untuk psikotik lain, seperti keadaan manik atau delirium. Obat-obat anti psikotik ini terbagi atas dua golongan besar, yaitu :1,3A. Obat anti psikotik tipikal

1. Phenothiazine

Rantai aliphatic

: CHLORPROMAZINE

LEVOMEPROMAZINE

Rantai piperazine

: PERPHENAZINE

TRIFLUOPERAZINE

FLUPHENAZINE

Rantai piperidine

: THIORIDAZINE

2. Butyrophenone

: HALOPERIDOL

3.diphenyl-butyl-piperidine: PIMOZIDE

B. obat anti psikotik atipikal

1. Benzamide

: SULPIRIDE

2. Dibenzodiazepine

: CLOZAPINE

OLANZAPINE

QUETIAPINE

3.Benzisoxazole

: RISPERIDON

Obat-obat neuroleptika tipikal (tradisional) adalah inhibitor kompetitif pada berbagai reseptor, tetapi efek anti psikotiknya mencerminkan penghambatan kompetitif dari reseptor dopamin. Obat-obat ini berbeda dalam potensinya tetapi tidak ada satu obatpun yang secara klinik lebih efektif dari yang lain. Sedangkan obat-obat neuroleptika atipikal yang lebih baru, disamping berafinitas terhadap Dopamine D2 Receptors juga terhadap Serotonin 5 HT2 Receptors.2Obat neuroleptika bukan untuk pengobatan kuratif dan tidak menghilangkan gangguan pemikiran yang fundamental, tetapi sering memungkinkan pasien psikotik berfungsi dalam lingkungan yang suportif.2FarmakokinetikObat-obat anti psikotik dapat diserap pada pemberian peroral, dan dapat memasuki sistem saraf pusat dan jaringan tubuh yang lain karena obat anti psikotik adalah lipid-soluble. Kebanyakan obat-obatan antipsikotik bisa diserap tapi tidak seluruhnya. Obat-obatan ini juga mengalami first-pass metabolism yang signifikan. Oleh karena itu, dosis oral chlorpromazine and thioridazine mempunyai availability sistemik 25 35%. Haloperidol dimetabolisme lebih sedikit, dengan availability sistemik rata-rata 65%. Kebanyakan obat antipsikotik bergabung secara intensif dengan protein plasma (92 99%) sewaktu distribusi dalam dalam darah. Volume distribusi obat-obatan ini juga besar, biasanya lebih dari 7L/kg.1 Obat-obatan ini memerlukan metabolisme oleh hati sebelum eliminasi dan mempunyai waktu paruh yang lama dalam plasma sehingga memungkinkan once-daily dosing. Walaupun setengah metabolit tetap aktif, seperti 7-hydroxychloropromazine dan reduced haloperidol, metabolit dianggap tidak penting dalam efek kerja obat tersebut. Terdapat satu pengecualian, yaitu mesoridazine, yang merupakan metabolit utama thioridazin, lebih poten dari senyawa induk dan merupakan kontributor utama efek obat tersebut. Sediaan dalam bentuk parenteral untuk beberapa agen, seperti fluphenazine, thioridazine dan haloperidol, bisa dipakai untuk terapi inisial yang cepat.1Sangat sedikit obat-obatan psikotik yang diekskresi tanpa perubahan. Obat-obatan tersebut hampir dimetabolisme seluruhnya ke substansi yang lebih polar. Waktu paruh eliminasi (ditentukan oleh clearance metabolic) bervariasi, bisa dari 10 sampai 24 jam.

Efek Kerja

Penghambatan reseptor dopamin adalah efek utama yang berhubungan dengan keuntungan terapi obat-obatan antipsikotik lama. Terdapat beberapa jalur utama dopamin diotak, antara lain :1,41. Jalur dopamin nigrostriatal

Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia basalis. Fungsi jalur nigrostriatal adalah untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini diblok, akan terjadi kelainan pergerakan seperti pada Parkinson yang disebut extrapyramidal reaction (EPR). Gejala yang terjadi antara lain akhatisia, dystonia (terutama pada wajah dan leher), rigiditas, dan akinesia atau bradikinesia.

2. Jalur dopamin mesolimbik

Jalur ini berasal dari batang otak dan berakhir pada area limbic. Jalur dopamin mesolimbik terlibat dalam berbagai perilaku, seperti sensasi menyenangkan, euphoria yang terjadi karena penyalahgunaan zat, dan jika jalur ini hiperaktif dapat menyebabkan delusi dan halusinasi. Jalur ini terlibat dalam timbulnya gejala positif psikosis.

3. Jalur dopamin mesokortikal

Jalur ini berproyeksi dari midbrain ventral tegmental area menuju korteks limbic. Selain itu jalur ini juga berhubungan dengan jalur dopamine mesolimbik. Jalur ini selain mempunyai peranan dalam memfasilitasi gejala positif dan negative psikosis, juga berperan pada neuroleptic induced deficit syndrome yang mempunyai gejala pada emosi dan sistem kognitif.

4. Jalur dopamin tuberoinfundibular

Jalur ini berasal dari hypothalamus dan berakhir pada hipofise bagian anterior. Jalur ini bertanggung jawab untuk mengontrol sekresi prolaktin, sehingga kalau diblok dapat terjadi galactorrhea.

Tindakan-tindakan penghambatan relatif pada reseptor oleh obat-obatan antipsikotik terdapat pada tabel berikut.

Tindakan penghambatan relatif pada reseptor oleh obat-obatan neuroleptik

ObatD2D4Alfa15-HT2MH1

Kebanyakan phenothiazine dan thioxanthene++-+++++

Thiordazine ++-+++++++

Haloperidol+++-+---

Clozapin-+++++++++

Molindone++-+-++

Olazapin+-+++++

Quetiapin+-+++++

Risperidon++-+++++

Sertindole++-++++--

Mekanisme Kerja

Semua obat anti-psikosis merupakan obat-obat potensial dalam memblokade reseptor dopamin dan juga dapat memblokade reseptor kolinergik, adrenergik dan histamin. Pada obat generasi pertama (fenotiazin dan butirofenon), umumnya tidak terlalu selektif, sedangkan benzamid sangat selektif dalam memblokade reseptor dopamine D2. Anti-psikosis atypical memblokade reseptor dopamine dan juga serotonin 5HT2 dan beberapa diantaranya juga dapat memblokade dopamin system limbic, terutama pada striatum.4Cara Penggunaan

Umumnya dikonsumsi secara oral, yang melewati first-pass metabolism di hepar. Beberapa diantaranya dapat diberikan lewat injeksi short-acting Intra muscular (IM) atau Intra Venous (IV), Untuk beberapa obat anti-psikosis (seperti haloperidol dan flupenthixol), bisa diberikan larutan ester bersama vegetable oil dalam bentuk depot IM yang diinjeksikan setiap 1-4 minggu. Obat-obatan depot lebih mudah untuk dimonitor. Pemilihan jenis obat anti-psikosis mempertimbangkan gejala psikosis yang dominan dan efek samping obat. Penggantian obat disesuaikan dengan dosis ekivalennya. Apabila obat psikosis tertentu tidak memberikan respon klinis dalam dosis optimal setelah jangka waktu memadai, dapat diganti dengan obat anti-psikosis lainnya. Jika obat anti-psikosis tersebut sebelumnya sudah terbukti efektif dan efek sampingnya dapat ditolerir dengan baik, dapat dipilih kembali untuk pemakaian sekarang.Dalam pemberian dosis, perlu dipertimbangkan:1,2,3 Onset efek primer (efek klinis) : sekitar 2-4 minggu Onset efek sekunder (efek samping) : sekitar 2-6 jam Waktu paruh 12-24 jam (pemberian 1-2 kali perhari) Dosis pagi dan malam berbeda untuk mengurangi dampak efek samping, sehingga tidak menganggu kualitas hidup pasienMulailah dosis awal dengan dosis anjuran ( dinaikkan setiap 2-3 hari ( hingga dosis efektif (sindroma psikosis reda) ( dievaluasi setiap 2 minggu dan bila perlu dinaikkan ( dosis optimal ( dipertahankan sekitar 8-12 minggu (stabilisasi) ( diturunkan setiap 2 minggu ( dosis maintenance ( dipertahankan selama 6 bulan 2 tahun (diselingi drug holiday 1-2 hari/minggu ( tapering off (dosis diturunkan tiap 2-4 minggu) ( stop.Obat anti-psikosis tidak menimbulkan gejala lepas obat yang hebat walaupun diberikan dalam jangka waktu lama, sehingga potensi ketergantungan sangat kecil. Jika dihentikan mendadak timbul gejala cholinergic rebound, yaitu: gangguan lambung, mual, muntah, diare, pusisng, gemetar dan lain-lain dan akan mereda jika diberikan anticholinergic agents (injeksi sulfas atropine 0,25 mg IM dan tablet trihexylfenidil 3x2 mg/hari). Obat anti-psikosis parenteral berguna untuk pasien yang tidak mau atau sulit teratur makan obat atau tidak efektif dengan medikasi oral. Dosis dimulai dengan 0,5 cc setiap bulan. Pemberiannya hanya untuk terapi stabilisasi dan pemeliharaan terhadap skizofrenia.

Penggunaan CPZ sering menimbulkan hipotensi orthostatik pada waktu merubah posisi tubuh. Hal ini dapat diatasi dengan injeksi nor-adrenalin (effortil IM). Haloperidol juga dapat menimbulkan sindroma Parkinson, dan diatasi dengan tablet trihexylfenidil 3-4x2 mg/hari.Indikasi

Obat anti-psikosis merupakan pilihan pertama dalam menangani skizofreni, untuk memgurangi delusi, halusinasi, gangguan proses dan isi pikiran dan juga efektif dalam mencegah kekambuhan. Major transquilizer juga efektif dalam menangani mania, Tourettes syndrome, perilaku kekerasan dan agitasi akibat bingung dan demensia. Juga dapat dikombinasikan dengan anti-depresan dalam penanganan depresi delusional.2Efek Samping Extrapiramidal: distonia akut, parkinsonism, akatisia, dikinesia tardiv Endokrin: galactorrhea, amenorrhea Antikolinergik: hiperprolaktinemiaBila terjadi gejal tersebut, obat anti-psikosis perlahan-lahan dihentikan. Bisa diberikan obat reserpin 2,5 mg/hari. Obat pengganti yang yang paling baik adalah klozapin 50-100 mg/hari.

Reaksi idiosinkrasi yang timbul dapat berupa diskrasia darah, fotosensitivitas, jaundice, dan Neuroleptic Malignant Syndrome(NSM). NSM berupa hiperpireksia, rigiditas, inkontinensia urin, dan perubahan status mental dan kesadaran. Bila terejadi NSM, hentikan pemakaian obat, perawatan suportif dan berikan agonis dopamine (bromokriptin 3x 7,5 sampai 60 mg/hari, L-Dopa 2x100 mg atau amantidin 200 mg/hari)

Kontraindikasi

Penyakit hati, penyakit darah, epilepsi, kelainan jantung, febris yang tinggi, ketergantungan alkohol, penyakit SSP dan gangguan kesadaranSEDIAAN ANTIPSIKOSIS DAN DOSIS ANJURAN

No Nama GenerikNama DagangSediaanDosis Anjuran

1ChlorpromazineLARGACTIL

PROMACTIL

MEPROSETIL

ETHIBERNALTab. 25 mg, 100 mg

Amp.25 mg/ml150-600 mg/h

2Haloperidol SERENACE

HALDOL

GOVOTIL

LODOMER

HALDOL DECA-

NOASTab. 0,5 mg, 1,5&5 mg

Liq. 2 mg/ml

Amp. 5 mg/ml

Tab. 0,5 mg, 2 mg

Tab. 2 mg, 5 mg

Tab. 2 mg, 5 mg

Amp. 50 mg/ml5-15 mg/h

50 mg / 2-4 minggu

3PerphenazineTRILAFONTab. 2 mg, 4&8 mg12-24 mg/h

4Fluphenazine

Fluphenazine-

decanoateANATENSOL

MODECATETab. 2,5 mg, 5 mg

Vial 25 mg/ml10-15 mg/h

25 mg / 2-4 minggu

5LevomepromazineNOZINANTab.25 mg

Amp. 25 mg/ml25-50 mg/h

6TrifluoperazineSTELAZINETab. 1 mg, 5 mg10-15 mg/h

7ThioridazineMELLERILTab. 50 mg, 100 mg150-600 mg/h

8SulpirideDOGMATIL

FORTE Tab. 200 mg

Amp. 50 mg/ml300-600 mg/h

9PimozideORAP FORTETab. 4 mg2-4 mg/h

10RisperidoneRISPERDAL

NERIPROS

NOPRENIA

PERSIDAL-2

RIZODALTab. 1,2,3 mg

Tab. 1,2,3 mg

Tab. 1,2,3 mg

Tab. 2 mg

Tab. 1,2,3 mgTab 2-6 mg/h

11ClozapineCLOZARILTab. 25 mg, 100 mg25-100 mg/h

12QuetiapineSEROQUELTab. 25 mg, 100 mg, 200 mg50-400 mg/h

13OlanzapineZYPREXATab. 5 mg, 10 mg10-20 mg/h

II. Anti Depresan

Antidepresan terutama digunakan untuk mengobati depresi, gangguan obsesif-kompulsif, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan panik, gangguan fobik dan pada kasus tertentu, enuresis nokturnal (antidepresn trisiklik) dan bulimia nervosa (fluoxetine). 1,3Penggolongan obat antidepresan yaitu sebagai berikut :

Pengaruh antidepressan pada neurotransmitter biogenik amin memiliki mekanisme yang berbeda pada setiap golongan antidepressan. Terapi jangka panjang dengan obat-obat tersebut telah membuktikan pengurangan reuptake norepinephrine atau serotonin atau keduanya, penurunan jumlah reseptor beta pascasinaptik, dan berkurangnya pembentukan cAMP.1,6

Gambar : skema diagram kemungkinan tempat kerja obat antidepressan

Tiga Fase Pengobatan Gangguan Depresif Saat merencanakan intervensi pengobatan, penting untuk menekankan kepada penderita bahwa ada beberapa fase pengobatan sesuai dengan perjalanan gangguan depresif : 6 Fase akut bertujuan untuk meredakan gejala Fase kelanjutan untuk mencegah relaps Fase pemeliharaan/rumatan untuk mencegah rekuren

Di pelayanan kesehatan primer, obat anti depresan yang tersedia biasanya golongan trisiklik. Meskipun antidepresan trisiklik sampai saat ini merupakan obat antidepresan yang paling banyak digunakan, tetapi penggunaannya masih belum optimal karena kemampuan diagnostik dari pelayanan kesehatan primer belum ditingkatkan juga belum berperannya konselor apoteker. Dari hasil penelitian ternyata dosis yang digunakan masih terlalu rendah. Akibatnya, efek terapi yang ingin dihasilkan tidak tercapai.2,6Efek samping antidepresan trisiklik cukup banyak, tetapi hal ini tidak menghalangi penggunaannya, karena obat ini telah terbukti efektif dalam mengobati depresi. Dengan memberikan obat ini sebagai dosis tunggal pada malam hari, dan melakukan titrasi peningkatan dosis, maka efek samping yang mengganggu sedikit banyak akan dapat diatasi. 7Antidepresan baru terlihat efeknya dalam 4 sampai 12 minggu, sebelum ia mengurangi atau menghapus gejala-gejala gangguan depresif meski hasilnya dirasakan sudah membuat perbaikan dalam 2 sampai 3 minggu. Selama masa ini efek samping akan terasa. Banyak efek samping bersifat sementara dan akan menghilang ketika obat diteruskan, dan beberapa efek samping menetap seperti mulut kering, konstipasi dan efek seksual. Orang berusia lanjut perlu mendapatkan perhatian atas daya absorbsi dan kepekaannya terhadap efek obat. Monitor obat dan gejala perlu lebih cermat.7,8ANTIDEPRESI TRISIKLIK/POLISIKLIK Anti depresan trisiklik merupakan anti depresan generasi pertama untuk mengatasi pasien depresi. Belakangan ini kedudukan antidepresan trisiklik telah digeser oleh anti depresan baru karena ditolerir dengan lebih baik dan faktor keamanan. Pemberian antidepresan trisiklik secara oral diserap dengan baik dan level puncak dalam plasma dicapai setelah 2-6 jam, namun reaksi klinik optimum setelah 2-4 minggu pemberian.1,3,6Antidepresan trisiklik dan polisiklik menghambat ambilan neropinefrin dan serotonin ke neuron. Terapi jangka panjang menyebabkan perubahan dalam reseptor-reseptor sistem saraf pusat tertentu. Obat penting dalam grup ini adalah imipramin, amitriptilin, desipramin, suatu derivat demetilasi imipramin, nortriplin, protriptilin dan doksepin. Amoksapin dan maprotilin disebut generasi kedua untuk membedakannya dengan antidepresan trisilik yang lama. Obat generasi kedua ini mempunyai kerja yang sama dengan imipramin, meskipun memperlihatkan farmakokinetik yang sedikit berbeda. Semua antidepresan trisiklik (TCA) memiliki efek terapi yang sama dan pilihan tergantung pada toleransi efek samping dan lama kerja obat. Pasien yang tidak responsif dengan salah satu TCA dapat diberikan pilihan obat lain dalam golongan ini. 1,2A. Cara kerja 1.menghambat uptake neurotransmiter: TCA menghambat ambilan norepinefrin dan serotonin neuron masuk ke terminal saraf prasinaptik. Dengan menghambat jalan utama pengeluaran neurotransmiter, TCA akan meningkatkan konsentrasi monoamin dalam celah sinaptik, menimbulkan efek antidepresan. Teori ini dibantah karena beberapa pengamatan seperti potensi TCA menghambat ambilan neurotransmiter sering tidak sesuai dengan efek antidepresi yang dilihat di klinik. Selanjutnya, penghambatan ambilan neurotransmiter terjadi segera setelah pemberian obat sedangkan efek antidepresan TCA memerlukan beberapa waktu setelah pengobatan terus menerus. Hal ini menunjukkan ambilan neurotransmiter yang menurun hanyalah satu peristiwa awal yang tidak ada hubungan dengan efek antidepresan. Diperkirakan bahwa densitas reseptor monoamin dalam otak dapat berubah setelah 2-4 minggu penggunaan obat dan mungkin penting dalam mulainya kerja obat. 1,62.Penghambatan reseptor: TCA juga menghambat reseptor serotonik, a-adrenergik, histamin dan muskarinik.

Gambar : Mekanisme kerja SSRI dan TCAB. Kerja TCA meningkatkan pikiran, memperbaiki kewaspadaan mental, meningkatkan aktivitas fisik dan mengurangi angka kesakitan depresi utama sampai 5O-70% pasien. Peningkatan perbaikan alam pikiran lambat, memerlukan 2 minggu atau lebih. Obat-obat ini tidak menyebabkan stimulasi SSP atau peningkatan pikiran pada orang normal. 2Toleransi terhadap sifat antikolinergik TCA berkembang dalam waktu singkat. Beberapa toleransi terhadap efek autonom TCA juga terjadi. Ketergantungan fisik dan psikologik telah dilaporkan. Obat dapat digunakan untuk memperpanjang pengobatan depresi tanpa kehilangan efektivitas. 9C. Penggunaan dalam terapi Antidepresan trisiklik efektif mengobati depresi mayor yang erat. Beberapa gangguan panik juga responsif dengan TCA, lmipramin telah digunakan untuk mengontrol ngompol (kencing ditempat tidur) anak-anak (lebih tua dari 6 tahun) karena obat menyebabkan kontraksi sfingter interna kandung kencing. Pada waktu ini digunakan secara hati-hati karena terjadi aritmia jantung dan masalah kardiovaskular lainnya yang berbahaya. Indikasi TCA yaitu untuk depresi berat termasuk depresi psikotik kombinasi dengan pemberian antipsikotik, depresi melankolik dan beberapa jenis ansietas. Klomipramin banyak digunakan untuk gangguan obsesif kompulsif penggunaan lainnya adalah untuk migren, sakit kepala, enuresis dan nyeri kronik.1,6D. Farmakokinetik1. Absorbsi dan distribusi: TCA mudah diabsorbsi per oral dan karena bersifat lipofilik, tersebar luas dan mudah masuk SSP. Pelarutan lipid ini juga menyebabkan obat mempunyai waktu paruh panjang, misalnya 4-17 jam untuk imipramin. Akibat berbagai variasi metabolisme first pass pada hati, TCA mempunyai ketersediaan hayati yang rendah dan tidak tetap. Karena itu, respons pasien digunakan untuk menetapkan dosis. Periode pengobatan awal biasanya 4 - 8 minggu. Dosis dapat dikurangai perlahan kecuali bila terjadi relaps. 1-22. Nasib: Obat-obat ini dimetabolisme oleh sistem mikrosomal hati dan dikonjugasi dengan asam glukuronat. Akhirnya, TCA dikeluarkan sebagai metabolit non-aktif melalui ginjal. E. Efek samping 1. Efek antimuskarinik: Penghambatan reseptor asetilkolin menyebabkan penglihatan kabur, xerostomi (mulut kering), retensi urine, konstipasi dan memperberat glaukoma dan epilepsi. 1,62. Kardiovaskular: Peningkatan aktivitas katekolamin menyebabkan stimulasi iantung berlebihan yang dapat membahayakan jika takar lajak dari salah satu obat dimakan. Perlambatan konduksi atrioventrikular di antara pasien tua yang depresi perlu mendapat perhatian.

3. Hipotensi ortostatik: TCA menghambat reseptor a-adrenergik sehingga terjadi hipotensi ortostatik dan takikardia yang refleks. Pada praktik klinik, masalah ini sangat penting terutama untuk orang tua.

4. Sedasi: Sedasi dapat menonjol,terutama selama beberapa minggu Pertama Pengobatan.

5. Perhatian: Antidepresan trisiklik harus digunakan berhati-hati pada pasien mania depresi, karena dapat menutupi tingkah maniak. Pemberian pada pasien usia lanjut dan penderita kondisi medis lain khususnya penderita jantung juga harus berhati-hati. Usia lanjut sangat sensitif terhadap efek samping berkaitan dengan interaksi TCA dengan reseptor kolinergik dan alpha adrenergik sehingga menyebabkan pasien jatuh dan patah tulang.Antidepresan trisiklik mempunyai indeks terapi yang sempit sehingga berbahaya bila mengalami overdosis;puskes dan juara. misalnya 5-6 kali dosis maksimal harian imipramin dapat letal. Pasien depresi yang ingin bunuh diri harus diberikan obat secara terbatas dan perlu dimonitor.6F. Cara Pemberian Pemberian TCA dimulai dengan dosis rendah yang ditingkatkan secara bertahap setelah 7-10 hari tidak ada reaksi. Bila setelah 2 minggu masih tidak ada reaksi, dosis boleh ditingkatkan lagi. Reaksi klinik mungkin terlambat dan dicapai setelah 4 minggu pemberian. Pada usia lanjut dan pasien dengan gagal ginjal dan hepar, berikan dalam dosis kecil dan titrasi yang lebih bertahap untuk meminimalkan toksisitas. Penghentian obat secara mendadak dapat menyebabkan fenomena rebound pada efek samping kolinergik, oleh karena itu turnka disis secara bertahap sebanyak 25-50 mg setiap 3-7 hari.7,8Tabel: Gambaran obat antidepresan trisiklik

SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) merupakan grup kimia antidepresan baru yang khas, hanya menghambat ambilan serotonin secara spesifik. Berbeda dengan antidepresan trisiklik yang menghambat tanpa seleksi ambilan-ambilan norepinefrin, serotonin, reseptor muskarinik, H,-histaminik dan a,-adrenergik. Dibanding dengan antidepresan trisiklik, SSRI menyebabkan efek antikolinergik lebih kecil dan kordiotoksisitas lebih rendah. Namun demikian, inhibitor ambilan kembali serotonin yang baru harus digunakan secara seksama sampai nanti setelah efek iangka panjang diketahui. 1,6A. Kerja

Gambar : mekanisme kerja SSRI 11Trisiklik (TCA) memblokade reuptake dari noradrenalin dan serotonin yang menuju neuron presinaps. SSRI hanya memblokade reuptake dari serotonin. MAOI menghambat pengrusakan serotonin pada sinaps. Mianserin dan mirtazapin memblokade reseptor alfa 2 presinaps. Setiap mekanisme kerja dari antidepresan melibatkan modulasi pre atau post sinaps atau disebut respon elektrofisiologis.B. Penggunaan dalam terapi SSRI sangat efektif digunakan untuk mengobati depresi dan beberapa jenis gangguan cemas (misalnya gangguan obsesif komulsif, gangguan panik dan sosial fobia). SSRI juga efektif diguakan pada komorbiditas depresi dengan gangguan fisik, misalnya penyakit jantung. Kejang dan trauma kepala, stroke, demensia, penyakit parkinson, asma, glaukoma dan kanker.8C. Farmakokinetik dan Efek sampingSSRI yang ada di indonesia fluoxelin, paroxetin, fluvoxamin dan sertralin. SSRI diserap baik dengan pemberian oral, level puncak dalam darah setelah 6 jam. Penyerap di usus tidak di pengaruhi oleh makanan.1,6

SSRI secara selektif menghambat ambilan kembali serotonin dan dapat menyebabkan efek samping saluran cerna dan penundaan orgasme; obat ini relatif aman pada overdosis. Golongan antidepresan antagonis 5-HT2 (nefazodone), SNRI (venlafaxine), NARI (reboxetine) dan NaSSA (mirtazapine) juga menyebabkan efek samping yang lebih sedikit dibandingkan antidepresan trisiklik, dan juga relatif aman pada overdosis, dizzines sementara, mengantuk, tremor, berkeringat, sakit kepala, mulut kering, diare, mual, muntah, penurunan berat badan (sementara), di fungsikan seksual. SSRI kadang-kadang juga memyebabkan efeksamping cemas dan insomnia (fluoxetin), somnolen atau mengantuk berat (paroxetin), diare (sertralin). Pada minggu pertama terapi dengan SSRI, sering menimbulkan gejala cemas, gelisah, insomnis, dan gangguan pada pencernaan. Apabila tidak dijelaskan kepada pasien bahwa gejala tersebut akan menghilang dengan berlalunya waktu, pasien sering kali menghentikan obat. Pemberian benzodiazepin sementara (misalnya alprazolam) dapat mengurangi lama dan beratnya gejala. 2,7SSRI lebih aman dibandingkan dengan antidepresan TCA bila terjadi overdosis. Penghentian obat secara mendadak dapat menimbulkan gejala yang bersifat sementara, misalnya lemas, anggota gerak kesemutan, dizziness dan lain-lain

Fluoxetin dapat menyebabkan hipoglikemia oleh karen itu pada pasien yang yang mendapat terapi insulin harus ada penyesuaian dosis. D. Cara Pemberian Pemberian SSRI dimulai dengan dosis kecil yang ditingkatkan secara bertahap 2-3 minggu. Reaksi optimal didapat setelah 4-6 minggu. Pada pasien usia lanjut, disfungsi ginjal dan hepar, berikan dosis rendah.puskes dimulai degan dosis tunggal 10 mg pada pagi hari. Reaksi klinis setelah beberapa minggu pemberian. Dosis dapat ditingkatkan secara bertahap setelah 2 minggu pemerian menjadi 20 mg, 40 mg dan dosis maksimal adalah 60 mg. Untuk bulimia nervosa dosis awal 60mg/hari. 3,9 Fluoksetin 1. Efek: Fluoksetin merupakan contoh antidepresan yang selektif menghambat ambilan serotonin. Fluoksetin sama manfaatnya dengan antidepresan trisiklik dalam pengobatan depresi major. Obat ini bebas dari efek samping antidepresan trisiklik, termasuk efek antikolinergik, hipotensi ortosiatik dan peningkatan berat badan. Dokter umum yang banyak menulis resep antidepresan lebih menyukai fluoksetin dibanding antidepresan trisiklik. Dengan demikian, fluoksetin sekarang paling banyak diresepkan di AS sebagai antidepresan. 12. Pengggunaan dalam terapi: lndikasi utama fluoksetin. Yang lebih unggul daripada antidepresan trisiklik, adalah depresi. Digunakan pula untuk mengobati bulimia nervosa dan gangguan obsesi kompulsif. Untuk berbagai indikasi lain, termasuk anoreksia nervosa, gangguan panik, nyeri neuropati diabetik dan sindrom Premenstrual.

3. Farmakokinetik: Fluoksetin dalam terapi terdapat sebagai campuran R dan enantiomer S yang lebih aktif' Kedua senyawa mengalami demetilasi menjadi metabolit aktif,norfluoksetin. Fluoksetin dan norfluoksetin dikeluarkan secara lambat dari tubuh dengan waktu paruh 1 sampai 10 hari untuk senyawa asli dari 3-30 hari untuk metabolit aktif . Dosis terapi fluoksetin diberikan oral dan konsentrasi plasma yang mantap tercapai setelah beberapa minggu pengobatan Fluoksetin merupakan inhibitor kuat untuk isoenzim sitokrom P-450 hati yang berfungsi untuk eliminasi obat antidepresan trisiklik, obat neuroleptika dan beberapa obat antiaritmia dan antagonis B-adrenergik. Sekitar 7% kulit putih tidak mempunyai enzim P-450 sehingga metabolisme fluoksetin sangat lambat.

4. Efek samping: Efek samping yang sering diakibatkan fluoksetin disimpulkan dalam. Efek-efek seperli hilang libido, ejakulasi terlambat dan anorgasme barangkali sedikit dilaporkan sebagai efek samping yang sering ditemukan dokter, dan tidak ditonjolkan dalam daftar standar efek samping. Takar lajak fluoksetin tidak menyebabkan aritmia jantung tetapi dapat menimbulkan kejang. Misalnya, laporan pasien yang minum overdosis fluoksetin (sampai 1200 mg dibanding dengan 20 mg/hari sebagai dosis terapi) kira-kira separuh di antaranya tidak memperlihatkan gejala. 1,6Antidepresan lain yang mempengruhi ambilan serotonin adalah trazodon, fluvoksamin, nefazodon, paroksetin, sertralin dan venlafaksin. Obat-obat SSRI ini berbeda dengan fluoksetin dalam efek relatif pada ambilan serotonin dan norepinefrin. Obat-obat ini tidak Iebih efektif dari fluoksetin tetapi bentuk efek samping agak berbeda. Eliminasi obat antar pasien (termasuk fluoksetin) bervariasi besar. Kegagalan dalam toleransi salah satu obat tidak perlu menghalangi percobaan SSRI lain. 2,7Fluvoxamine: dosis awal untuk gangguan obsesif-kompulsif adalah 50mg/hari. Dinaikkan secara bertahap 50mg/hari setiap 4-7 hari. Dosis maksimum 300mg/hari. Bila diperlukan dosis melebihi 100mg/harimaka dosis dibagi dalam 2 kali pemberian untuk mengurangi efek samping.

Proxetin: dosis awal untuk depresi adalah 20 mg dosis tunggal di pagi hari. Bila reaksi kurang memadai setelah pemberiann 2-3 minggu dosis daat dinaikkan 10mg/hari sampai dosis maksimum 50mg/hari. Dosis awal untuk gangguan panik 10mg/hari, dosis tunggal di pagi hari ditingkatkan 10mg/hari setiap minggu, dosis maksimal 40mg/hari. Dosis awal untuk gangguan obsesif kompulsif, dosis tunggal 20mg di pagi hari, ditingkatkan setiap minggu 10mg/hari sampai dosis maksimal 60 mg/hari. Dosis awal untuk gangguan fobia sosial 20mg/hari, dosis tunggal di pagi hari, di tingkatkan 10mg/hari minggu sampai dosis maksimal 60mg/hari.

Sertralin: dosis awal 50mg/hari diberikan sebagai dosis tunggal di pagi atau sore hari. Bila reaksi belum efektif setelah pemberian 1 minggu atau lebih, dosis dapat dinaikkan secara bertahap sampai dosis maksimal 200mg. Pada pasien usia lanjut atau gagal ginjal dan hepar mulai dengan dosis 25mg di pagi hari. Tabel Gambaran obat anti depresan SSRI.

MONOAMIN OKSIDASE INHIBITORS (MAOI) Monoamin oksidase (MAO) adalah suatu enzim mitokondria yang ditemukan dalam jaringan saraf dan jaringan lain, seperti usus dan hati. Dalam neuron, MAO berfungsi sebagai "katup penyelamat", memberikan deaminasi okidatif dan meng-nonaktifkan setiap molekul neurotransmiter (norepinefrin, dopamin, dan serotonin) yang berlebihan dan bocor keluar vesikel sinaptik ketika neuron istirahat. inhibitor MAO dapat meng-nonaktifkan enzim secara ireversibel atau reversibel, sehingga molekul neurotransmiter tidak mengalami degradasi dan karenanya keduanya menumpuk dalam neuron presinaptik dan masuk ke ruang sinaptik. Hal ini menyebabkan aktivasi reseptor norepine dan serotonin, dan menyebabkan aktivasi antidepresi obat, Tiga inhibitor MAO yang ada untuk pengobatan depresi sekarang:, isokarboksazid, dan tranilsipromin; tidak ada satu obat-pun sebagai prototip. Penggunaan inhibitor MAO sekarang terbatas karena pembatasan diet yang dibutuhkan pasien pengguna inhibitor MAO. 1,3MAOI secara ireversibel menghambat degradasi metabolik monoamine dengan berikatan secara ireversibel dengan MAO tipe A dan B, sehingga dapat menyebabkan krisis hipertensi yang dapat mematikan (cheese reaction) akibat penghambatan metabolisme perifer amin penekan: makanan yang kaya akan tiramin, amin simpatomimetik yang bekerja tidak langsung, L-dopa dan pethidine harus dihindari pada pasien yang menggunakan MAOI. MAOI dapat mematikan pada overdosis.A. Cara kerja Sebagian besar inhibitor MAO, seperti isokarboksazid membentuk senyawa kompleks yang stabil dengan enzim, menyebabkan inaktivasi yang ireversibel. Ini mengakibatkan peningkatan depot norepinefrin, serotonin dan dopamin dalam neuron dan difusi selanjutnya sebagai neurotransmiter yang berlebih ke dalam ruang sinaptik. Obat ini menghambat bukan hanya MAO dalam obat, tetapi oksidase yang mengkatalisis deaminasi oksidatif obat dan substansi yang mungkin toksik seperti tiramin yang ditemukan pada makanan tertentu. Karena itu, inhibitor MAO banyak berinteraksi dengan obat ataupun obat-makanan.1,6

Gambar : mekanisme kerja MAO inhibitor

B. Kerja Meskipun MAO dihambat setelah beberapa hari pengobatan, kerja anti depresan MAO inhibitor seperti TCA terlambat beberapa minggu. Fenelzin dan tranilsipromin mempunyai efek stimulan ringan seperti amfetamin.

C. Pengguna dalam terapi MAOI digunakan untuk pasien depresi yang tidak responsif atau alergi dengan antidepresan trisiklik atau yang menderita ansietas hebat. Pasien dengan aktivitas psikomotor lemah dapat memperoleh keuntungan dari sifat stimulasi MAOI ini. Obat ini juga digunakan dalam pengobatan fobia. Demikian pula subkategori depresi yang disebut depresi atipikal. Depresi atipikal ditandai dengan pikiran yang labil, menolak kebenaran dan ganguan nafsu makan.

D. Farmakokinetik Obat-obat ini mudah diabsorsi pada pemberian oral tetapi efek antidepresan memerlukan 2-4 minggu pengobatan. Regenerasi enzim jika dinonaktifkan secara ireversibel, berbeda tapi biasanya terjadi beberapa minggu setelah penghentian pengobatan. Dengan demikian jika merubah obat antidepresan, mesti disediakan waktu minimum 2 minggu setelah penghentian terapi MAOI. Obat ini dimetabolisme dan diekskresikan dengan cepat dalam urin 1E. Efek samping Efek samping yang hebat dan sering tidak diramalkan membatasi penggunaan MAOI. Misalnya, tiramin, terdapat dalam makanan tertentu, seperti keju tua, hati ayam, bir dan anggur merah biasanya diinaktifkan oleh MAO dalam usus. Orang-orang yang menerima MAOI tidak dapat menguraikan tiramin yang diperoleh dalam makanan ini. Tiramin menyebabkan lepasnya katekolamin dalam jumlah besar, yang tersimpan di ujung terminal syaraf, sehingga terjadi sakit kepala, takikardia, mual, hipertensi, aritmia jantung dan stroke. Karena itu, pasien harus di beritahu menghindarkan makanan yang mengandung tiramin. Fentolamin atau prazosin berguna dalam pengobatan hiperensi akibat tiramin. [catatan: Pengobatan dengan MAOI dapat berbahaya terutama pasien depresi dengan tendensi bunuh diri. Ada kemungkinan pasien tersebut menggunakan makanan yang mengandung tiramin secara sengaja]. Efek samping lain dalam pengobatan MAOI termasuk mengantuk, hipotensi ortostatik, penglihatan kabur, mulut kering, disuria dan konatipasi. MAOI dan SSRI jangan diberikan bersamaan karena bahaya sindrom serotinin yang dapat mematikan. Kedua obat memerlukan periode pencucian 6 minggu sebelum memberikan obat lain.2,6SELECTIVE NOREPINEPHRIN AND SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR (SNRI) Salah satu contoh obat golongan SNRI adalah venlafaxine yang menyebabkan penghambtan sentral selektif terhadap ambilan kembali noradrenalin dan serotoni. Venlafaxien memiliki efek samping yang sama dengan SSRI, yang tersering adalah mual, sakit kepala, insomnia, somnolen, mulut kering, pusing, konstipasi, astenia, berkeringat dan gugup. Kebaynyakan efek samping ini terkait dosis dan sebagian besar menurun intensitas dan frekuensinya seiring waktu. Pada dosis yang lebih tinggi dapat terjadi hipertensi.

Overdosis mengakibatkan perubahan EKG (seperti pemanjangan interval QT, pemanjangan QRS) takikardi sinus, takikardi ventrikel, bradikardia dan kejang. 1,6ATYPICAL ANTIDEPRESSANT Salah satu contoh atypical antidpressant yaitu bupropion, memiliki struktur kimia mirip amfetamin, obat ini diduga bekerja pada efek dopaminergik. Efek samping utama berupa perangsangan sentral agitasi, ansietas dan insomnia pada 2% pasien. Efek samping lain yang dapat terjadi ialah mulut kering, migrain, mual, muntah, konstipasi dan tremor. Bupropion tidak memperlihatkan efek antikolinergik dan tidak mengahambat MAO.

Dosis awal dewas 100mg 2 kali sehari, tergantung respons kliniknya, dapat ditingkatkan hinggga 300mg/hari. Diberika dalam dosis 100mg/kali. Efek terlihat setelah 4 minggu atau lebih. Dosis dapat dinaikkan hingga 450mg/hari diberikan dalam dosis terbagi. 1,7

Pemilihan jenis obat anti-depresi tergantung pada banyak faktor, toleransi pasien terhadap efek samping dan penyesuain efek samping terhadap kondisi pasien (usia, penyakit fisik tertentu, jenis depresi), interaksi obat dan faktor harga.

Sebaiknya dalam pemilihan sediaan antidepressan perlu dilakukan evaluasi psikiatrik pasien secara menyeluruh dan pemeriksaan kondisi medis pasien secara menyeluruh. Mengingat profil efek samping, untuk penggunaan pada sindrom depresi ringan dan sedang yang datang berobat jalan pada fasilitas pelayanan umum kesehatan umum, pemilihan obat anti depresi sebaiknya mengikuti urutan (step care). 7,8Step 1 : golongan SSRI (sertaline, ect)

Step 2 : golongan trisiklik (Amitriptyline, etc)

Step 3 : golongan tetrasiklik (maprotiline, etc)

golongan atypical (trazodone)

golongan MAOI (moclobemide)Pertama-tama menggunakan golongan SSRI yang efek sampingnya sangat minimal (meningkatkan kepatuhan minum obat, bisa digunakan pada berbagai kondisi medik), spectrum efek anti-depresi luas, dan gejala putus obat minimal, serta lethal dose yang tinggi (>6000 mg) sehingga relatif aman. 1,6Bila telah diberikan dengan dosis yang adekuat dalam jangka waktu yang cukup (sekitar 3 bulan) tidak efektif, dapat beralih ke pilihan kedua, golongan trisiklik, yang spektrum anti depresinya juga luas tetapi efek sampingnya relatif lebih berat.

Bila pilihan kedua belum berhasil, dapat beralih ketiga dengan spectrum anti depresi yang lebih sempit, dan juga efek samping lebih ringan dibandingkan trisiklik, yang teringan adalah golongan MAOI. Disamping itu juga dipertimbangkan bahwa pergantian SSRI ke MAOI membutuhkan waktu 2-4 minggu istirahat untuk washout period guna mencegah timbulnya serotonin malignant syndrome.

PEMBERIAN DOSIS

Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan: onset efek primer (efek klinis) : sekitar 2-4 minggu efek sekunder (efek samping) : sekitar 12-24 jam waktu paruh : 12-48 jam (pemberian 1-2 kali perhari).

Ada lima proses dalam pengaturan dosis, yaitu:

a) Initiating Dosage (dosis anjuran), untuk mencapai dosis anjuran selama minggu I. Misalnya amytriptylin 25 mg/hari pada hari I dan II, 50 mg/hari pada hari III dan IV, 100 mg/hari pada hari V dan VI.

b) Titrating Dosage (dosis optimal), dimulai pada dosis anjuran sampai dosis efektif kemudian menjadi dosis optimal. Misalnya amytriptylin 150 mg/hari selama 7 sampai 15 hari (miggu II), kemudian minggu III 200 mg/hari dan minggu IV 300 mg/hari.

c) Stabilizing Dosage (dosis stabil), dosis optimal dipertahankan selama 2-3 bulan. Misalnya amytriptylin 300 mg/hari (dosis optimal) kemudian diturunkan sampai dosis pemeliharaan.

d) Maintining Dosage (dosis pemeliharaan), selama 3-6 bulan. Biasanya dosis pemeliharaan dosis optimal. Misalnya amytriptylin 150 mg/hari.

e) Tappering Dosage (dosis penurunan), selama 1 bulan. Kebalikan dari initiating dosage. Misalnya amytriptylin 150 mg/hari 100 mg/hari selama 1 minggu, 100 mg/hari 75 mg/hari selama 1 minggu, 75 mg/hari 50 mg/hari selama 1 minggu, 50 mg/hari 25 mg/hari selama 1 minggu.

Dengan demikian obat anti depresan dapat diberhentikan total. Kalau kemudian sindrom depresi kambuh lagi, proses dimulai lagi dari awal dan seterusnya. Pada dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada malam hari (single dose one hour before sleep), untuk golongan trisiklik dan tetrasiklik. Untuk golongan SSRI diberikan dosis tunggal pada pagi hari setelah sarapan. Pemberian obat anti depresi dapat dilakukan dalam jangka panjang oleh karena addiction potential-nya sangat minimal. 7

KEGAGALAN TERAPI

Kegagalan terapi pada umumnya disebabkan:

Kepatuhan pasien menggunakan obat (compliance), yang dapat hilang oleh karena adanya efek samping, perlu diberikan edukasi dan informasi

Pengaturan dosis obat belum adekuat

Tidak cukup lama mempertahankan pada dosis minimal

Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh presepsi pasien yang tendensi negative, sehingga penilaian menjadi bias.

III. Anti-Mania

Mania merupakan gangguan mood atau perasaan ditandai dengan aktivitas fisik yang berlebihan dan perasaan gembira yang luar biasa yang secara keseluruhan tidak sebanding dengan peristiwa positif yang terjadi. Hal ini terjadi dalam jangka waktu paling sedikit satu minggu hampir setiap hari terdapat keadaan afek (mood, suasana perasaan) yang meningkat ekspresif atau iritabel.1,2 Sindroma mania disebabkan oleh tingginya kadar serotonin dalam celah sinaps neuron, khususnya pada sistem limbik, yang berdampak terhadap dopamine receptor supersensitivity. Lithium karbonat merupakan obat pilihan utama untuk meredakan sindroma mania akut dan profilaksis terhadap serangan sindroma mania yang kambuh pada gangguan afektif bipolar.2 Bentuk mania yang lebih ringan adalah hipomania. Mania seringkali merupakan bagian dari kelainan bipolar (penyakit manik-depresif). Beberapa orang yang tampaknya hanya menderita mania, mungkin sesungguhnya mengalami episode depresi yang ringan atau singkat. Baik mania maupun hipomania lebih jarang terjadi dibandingkan dengan depresi. Mania dan hipomania agak sulit dikenali, kesedihan yang berat dan berkelanjutan akan mendorong seseorang untuk berobat ke dokter, sedangkan kegembiraan jarang mendorong seseorang untuk berobat ke dokter karena penderita mania tidak menyadari adanya sesuatu yang salah dalam keadaan maupun perilaku mentalnya.10

LITHIUM KARBONATLithium karbonat adalah jenis garam lithium yang paling sering digunakan untuk mengatasi gangguan bipolar, menyusul kemudian lithium sitrat. Sejak disahkan oleh Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 1970 untuk mengatasi mania akut, lithium masih efektif dalam menstabilkan mood pasien dengan gangguan bipolar. Efek samping yang ditimbulkan dari penggunaan lithium hampir serupa dengan efek mengonsumsi banyak garam, yakni tekanan

darah tinggi, retensi air, dan konstipasi. Oleh karena itu, selama penggunan obat ini harus dilakukan tes darah secara teratur untuk menentukan kadar lithium mengingat dosis terapeutik lithium berdekatan dengan dosis toksik. Bagaimana kerja lithium sebenarnya dalam mengatasi mania belum diketahui secara pasti, diduga ion lithium menimbulkan efek menstabilkan mood dengan menghambat inositol monophosphatase (IMPase) dengan subsitusi satu dari dua ion magnesium pada sisi aktif IMPase. IMPase merupakan enzim yang diyakini sebagai penyebab beberapa gangguan bipolar.5,6 Pendapat lain mengatakan bahwa efek antimania lithium disebabkan oleh kemampuannya mengurangi dopamine receptor supersensitivity dengan meningkatkan cholinergic-muscarinic activity dan menghambat Cyclic AMP.3A. Dosis

Dosis lithium tergantung pada kebutuhan medis pasien, umur, berat badan dan fungsi ginjal. Dosis dari lithium berkisar antara 600-2400 mg per hari, meskipun sebagian besar pasien akan stabil pada 600-1200 mg per hari. Untuk tablet atau kapsul immediate release biasa diberikan 3 dan 4 kali sehari.Sedangkan tablet controlled release diberikan dua kali sehari, interval 12 jam. Pemberian dosis lithium harus dilakukan hati-hati dan individual, yakni berdasarkan kadar dalam serum dan respon klinis. Pada mania akut, pasien biasanya memberikan respon optimal terhadap

lithium karbonat jika diberikan dosis 1800 mg per hari, dengan dosis terbagi. Dosis ini secara normal akan menghasilkan kadar lithium serum yang diinginkan berkisar antara 1 dan 1,5 mEq/l.

Kontrol jangka panjang, kadar serum lithium yang diinginkan adalah 0,6 -1,2 mEq/l. Dosis bervariasi per individu, tapi biasanya berkisar 900 - 1200 mg per hari dalam dosis terbagi. Monitor serum dilakukan setiap dua bulan. Pada pasien yang sangat sensitif biasanya memperlihatkan tanda toksik pada kadar lithium serum dibawah 1,0 mEq/l.1B. Efek SampingEfek samping lithium seperti tremor, diare, nausea, dan sering kencing, bergantung pada dosis yang dikonsumsi. Pada kadar lithium darah yang tinggi (> 2 mg), pasien akan mengalami ataksia, kebingungan, bahkan koma. Beberapa pasien dapat mencapai kadar lithium darah normal (sekitar 1 mg) dengan mengkonsumsi dua pil perhari sementara pada pasien lainnya perlu dua belas pil per hari. Jika kita dapat mengukur kadar obat dalam darah pada semua jenis obat serupa, kemungkinan kita dapat menemukan perbedaan individual. Ini dapat menjelaskan mengapa beberapa pasien skizofrenia menunjukkan perbaikan dengan pemberian 200 mg klorpromazin per hari sementara yang lainnya memerlukan 2000 mg per hari.Gejala intoksikasi (kadar serum lithium > 1,5 mEq/L) dapat berupa :4 Gejala dini : muntah, diare, tremor kasar, mengantuk, konsentrasi pikiran menurun, bicara sulit, pengucapan kata tidak jelas, dan gaya berjalan tidak stabil. Dengan semakin beratnya intoksikasi terdapat gejala : kesadaran menurun dapat sampai koma dengan hipertoni otot dan kedutan, oliguria, dan kejangkejangKARBAMAZEPIN

Karbamazepin adalah suatu obat iminodibenzyl yang secara structural mirip dengan imipramine (tofranil) dan disetujui digunakan di Amerika Serikat sebagai anti epilepsi. Struktur molekul adalah serupa dengan struk trisiklik dari imipramin. Karbamazepin sering digunakan sebagai terapi alternatif pengganti lithium walaupun efeknya tidak sekuat lithium. Cara kerja karbamazepin belum diketahui dengan pasti, dapat digunakan sebagai antimania akut dan terapi profilaksis. Efek sampingnya jauh lebih sedikit dibandingkan dengan lithium.5A. Indikasi

Karbamazepin pertama-tama digunakan untuk pengobatan trigeminal neuralgia, kemudian ternyata bahwa obat ini efektif terhadap bangkitan parsial kompleks dan bangkitan tonik-klonik (antikonvulsan) dan sebagai mood modulator. Saat ini karbamazepin merupakan antiepilepsi utama di Amerika Serikat untuk mengatasi berbagai bangkitan kecuali bangkitan lena. Karbamazepin juga dapat digunakan sebagai antimania dan terapi profilaksis. Indikasi penggunaan terapeutik penggunaan karbamazepin adalah :3 Epilepsi Gangguan bipolar (mania, depresi) Skizofrenia dan gangguan skizoafektif Gangguan depresif Gangguan pengendalian impulsB. Dosis

Karbamazepin biasanya dimulai dengan dosis 200-400 mg per hari dalam 3 atau 4 dosis dan ditingkatkan menjadi 800-1000 mg per hari pada akhir minggu pertama pengobatan. Bila kemajuan terapi tidak tercapai pada akhir minggu ke-2 pengobatan dan pasien tidak mempunyai efek intoleransi obat maka dosis karbamazepin dapat ditingkatkan sampai 1600 mg per hari.4 Dosis Anjuran untuk karbamazepin adalah 400-600 mg per hari 2-3 kali pemberian.2 Dalam buku Farmakologi dan Terapi FK Universitas Indonesia diterangkan bahwa dosis untuk anak di bawah 6 tahun adalah 100 mg per hari, anak usia 6-12 tahun adalah 2 kali 100 mg per hari. Dosis awal untuk dewasa 2 kali 200 mg hari pertama, selanjutnya dosis ditingkatkan secara bertahap. Dosis penunjang berkisar antara 800-1200 mg per hari untuk dewasa dan 20-30 mg per KgBB untuk anak. Dengan dosis ini umumnya tercapai kadar terapi dalam serum 6-8 g/ml.5NATRIUM DIVALPROEXNatrium divalproex adalah obat antikonvulsan, namun juga digunakan dalam terapi mania dan untuk membantu mencegah sakit kepala migrain. Di Amerika Serikat dijual dengan berbagai nama dagang seperti Depacon, Depakene, Depakote dan Depakote sprinkle.10 Obat ini secara kimia dibentuk oleh gabungan antara natrium valproat dan asam valproat dengan perbandingan 1 : 1. Pertama kali ditemukan pada tahun 1963 mempunyai efek sebagai antikonvulsan dan pada tahun 1978 diperbolehkan digunakan di Amerika Serikat. Melalui penelitian yang dlakukan pada tahun 1995 ditemukan bahwa natrium divalproex juga efektif sebagai antimania.5A. Indikasi

Obat ini efektif untuk penanganan epilepsi, baik bangkitan sederhana, kompleks, absen, campuran dan tonik klonik (grand mall). Natrium divalproex ini juga digunakan untuk penanganan gangguan bipolar episode manik pada dewasa, dan mencegah sakit kepala migrain. Natrium divalproex juga merupakan alternatif terapi yang penting sebagai pengganti lithium dalam penggunaan dengan tujuan pemeliharaan untuk kasuskasus gangguan bipolar (terutama pada pasien dengan siklus berulang), penderita dengan riwayat disforia atau mania campuran, gangguan anxietas, atau penyakit

otak organik.5B. Dosis

Sedian natrium divalproex tersedia dalam tablet 125 mg, 250 mg, 500 mg, bentuk kapsul 125 mg dan bentuk sirup 250 mg per 5 ml. Untuk penanganan mania, terapi diawali dengan dosis harian 750 mg. pada beberapa pasien dosis harus ditingkatkan sampai 1000 mg per hari.

C. Efek Samping

HALOPERIDOL

Haloperidol adalah turunan butiropenon yang mempunyai aktivitas sebagai antipsikotik dan efektif untuk pengelolaan hiperaktivitas, agitasi dan mania. Reaksi ekstrapiramidal timbul pada 80% penderita yang diobati dengan haloperidol.9 Pada orang normal efek haloperidol mirip fenotiazin piperazin. Haloperidol memperlihatkan efek antipsikotik yang kuat dan efektif untuk mania dan skizofrenia. Efek penotiazin piperazin dan butiropenon berbeda secara kuantitatif karena butiropenon selain menghambat efek dopamin, juga meningkatkan turn over ratenya.9 Haloperidol cepat diserap dari saluran cerna. Kadar puncaknya dalam plasma tercapai dalam waktu 2-6 jam sejak obat diminum, menetap sampai 72 jam dan masih dapat ditemukan dalam plasma sampai berminggu-minggu. Obat ini ditimbun dalam hati dan kira-kira 1% dari dosis yang diberikan dieksresikan melalui empedu. Eksresi haloperidol lambat melalui ginjal, kira-kira 40% obat dikeluarkan selama 5 hari sesudah pemberian dosis tunggal.10A. Indikasi

Haloperidol diindikasikan pada keadaan

- Psikosis akut dan kronis

- Halusinasi pada skizofrenia

- Kelainan sikap dan tingkah laku pada anak

Haloperidol menenangkan dan menyebabkan tidur pada orang yang mengalami eksitasi. Efek sedatif haloperidol kurang kuat dibanding klorpromazin (CPZ), sedangkan efek haloperidol terhadap EEG menyerupai CPZ yakni memperlambat gelombang teta. Haloperidol dan CPZ sama kuat menurunkan ambang rangsang konvulsif. Haloperidol menghambat sistem dopamin dan hipotalamus, juga menghambat muntah yang ditimbulkan oleh apomorfin.5 Efek haloperidol terhadap sistem saraf otonom lebih kecil daripada antipsikotik lain, walaupun haloperidol dapat menyebabkan pandangan mata menjadi kabur (Blurring of Vision). Obat ini menghambat aktivitas reseptor alpa yang disebabkan oleh amin simpatomimetik, tetapi hambatannya tidak sekuat hambatan CPZ. Haloperidol menyebabkan hipotensi, tetapi tidak sesering dan sehebat hipotensi akibat CPZ. Haloperidol menyebabkan takikardi meskipun kelainan EKG belum pernah dilaporkan. Seperti halnya CPZ, haloperidol menyebabkan galaktore.10B. Dosis

Sedian haloperidol terdapat dalam bentuk tablet : 0,5 mg, 1,5 mg dan 5 mg, serta dalam bentuk likuor (injeksi) : 2 mg/ml dan 5 mg/ml. Besarnya dosis tergantung kepada umur, keadaan fisik dan derajat kehebatan gejalanya.11 Untuk dewasa dan anak-anak di atas 12 tahun :

- Dosis awal bila gejala sedang : 0,5 mg 2 mg pemberian 2-3 kali per hari.

- Dosis awal bila gejala berat : 3 mg 5 mg pemberian 2-3 kali per hari.

Untuk anak 3 -12 tahun : 0,05 mg 0,15 mg per KgBB per hari terbagi dalam 2-3 dosis pemberian.10Selanjutnya dosis secara bertahap disesuaikan dengan kebutuhan dan toleransi tubuh.

C. Efek samping

Haloperidol menimbulkan reaksi ekstrapiramidal dengan insiden tinggi, terutama pada penderita usia muda. Efek samping ekstrapiramidal akibat penggunaan haloperidol memberikan gejala Parkinsonisme, akatisia, distonia juga bisa terjadi opistotonus dan okulogirik krisis. Pengobatan dengan haloperidol harus dimulai dengan hati-hati. Dapat terjadi depresi akibat reverse keadaan mania atau sebagai efek samping yang sebenarnya. Perubahan hematologik ringan dan selintas dapat terjadi, tetapi hanya leukopenia dan agranulositosis yang sering dilaporkan. Frekuensi kejadian ikterus akibat haloperidol rendah. Haloperidol sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil sampai obat ini terbukti tidak teratogenik.1,5Efek samping yang bisa ditimbulkan oleh haloperidol adalah Tardif diskinesia. Gejala ini muncul pada pasien dengan terapi jangka panjang atau muncul setelah terapi dihentikan. Risiko lebih besar terjadi pada orang tua, pada terapi dosis tinggi. Gambaran klinis yang terjadi adalah gerakan involunter dan berirama, pergerakan lidah, wajah, rahang atau mulut. Kadang-kadang bisa muncul gerakan involunter pada kaki. Pengobatan yang diberikan untuk gejala tardif diskinesia antara lain adalah pemberian antiparkinson.

ASAM VALPROAT

Valproat (depakene) juga disebut asam valproat karena obat ini dengan cepat diubah menjadi bentuk asam di dalam lambung. Pertama kali diperkenalkan sebagai obat anti epileptik yang efektif di tahun 1963. Di samping itu valproat dan karbamazepin telah terbukti efektif dalam terapi gangguan bipolar.8 Pemberian valproat per oral cepat diabsorsi dan kadar maksimal serum tercapai setelah 1 sampai 3 jam. Dengan masa paruh 8-10 jam kadar dalam darah stabil setelah 48 jam terapi.. Dari suatu uji klinik terkendali, dosis valproat 1200 mg sehari, hanya menyebabkan kantuk, ataksia, dan mual selintas. Terlalu dini untuk mengatakan bahwa obat ini aman untuk digunakan karena penggunaannya masih terbatas.8 Sebelum penggunaan asam valproat dianjurkan untuk melakukan uji darah komplit dan pemeriksaan faal hepar.5A. Indikasi

Indikasi pemberian asam valproat adalah :

- Epilepsi

- Gangguan bipolar

- Gangguan skizoafektif- Gangguan mental lain : gangguan depresif berat, gangguan panik, gangguan stres pasca trauma, gangguan bulimia nervosa, putus alkohol, dan hipnotik atau ansiolitik dan gangguan eksplosif intermiten. 3B. Dosis

Asam valproat tersedia dalam bentuk kapsul 250 mg dan bentuk sirup 250 per 5 ml. Dosis hari pertama adalah 250 mg diberikan bersama makanan. Dosis dapat dinaikkan sampai 250 mg per oral 3 kali per hari selama 3 sampai 6 hari. Kadar plasma teraputik untuk mengendalikan kejang adalah 50 dan 100 mg per ml bila obat ditoleransi dengan baik. Dosis anak yang disarankan berkisar antara 20- 30 mg per KgBB per hari.3,5C. Efek Samping Obat

Toksisitas asam valproat berupa gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam kulit dan allopesia. Gangguan saluran cerna berupa anoreksia, mual dan muntah terjadi pada 16% kasus. Efek terhadap sistem saraf pusat berupa kantuk, ataksia, dan tremor, menghilang dengan penurunan dosis. Gangguan pada hati berupa peninggian aktivitas enzim-enzim hati, dan sesekali terjadi nekrosis hati yang sering berakibat fatal. Kira-kira 60 kasus kematian telah dilaporkan akibat penggunaan obat ini. Efek samping pada penggunaan asam valproat dapat dilihat lebih rinci pada tabel berikut :

4. Anti-AnsietasAntiansietas adalah obat obat yang digunakan untuk mengatasi kecemasan dan juga mempunyai efek sedative, relaksasi otot, amnestic, dan antiepileptic.1

Antiansietas yang terutama adalah benzodiazepine. Banyak golongan obat yang mendepresi system saraf pusat (SSP) lain telah digunakan untuk sedasi siang hari pada pengobatan ansietas, namun penggunaannya saat ini telah ditinggalkan. Alasannya ialah antara lain golongan barbiturate dan meprobamat, lebih toksik pada takar lajak (overdoses).2

Dari golongan benzodiazepine, yang dianjurkan untuk antiansietas adalah klordiazepoksid, diazepam, oksazepam, klorazepat, lorazepam, prazepam, alprazolam, dan halozepam. Sedangkan klorazepam lebih dianjurkan untuk pengobatan panic disorder.2

Klasifikasi yang sering dipakai adalah :11. Derivate benzodiazepine :

Diazepam (valium)

Bromazepam (lexotan)

Lorazepam (ativan)

Alprazolam (xanax)

Clobazam (frisium)

2. Derivate gliserol :

Meprobamat

3. Derivate berbiturat :

fenobarbitalMEKANISME KERJA

Mayoritas neurotransmitter yang melakukan inhibisi di otak adalah asam amino GABA (gamma-aminobutyric acid A). Secara selektif reseptor GABA akan membiarkan ion Chlorid masuk ke dalam sel, sehingga terjadi hiperpolarisasi neuron dam menghambat penglepasan transmisi neuronal. Secara umum obat obat antiansietas ini bekerja di reseptor GABA. Benzodiazepine menghasilkan efek pengikatan terhadap reseptor GABA tersebut.1EFEK SAMPING DAN KONTRAINDIKASI

Pada penggunaan dosis terapi jarang timbul efek samping seperti rasa mengantuk, tetapi pada kadar takar lajak (overdoses) benzodiazepine menimbulkan efek depresi SSP. Efek samping akibat depresi susunan saraf pusat berupa kantuk dan ataksia yang merupakan kelanjutan dari efek farmakodinamik obat obat tersebut. Efek antiansietas diazepam dapat diharapkan terjadi bila kadar dalam darah mencapai 300-400 ng/mL dan pada kadar ini sudah terjadi efek sedasi dan gangguan psikomotor. Intoksikasi SSP yang menyeluruh terjadi pada kadar di atas 900-1000 ng/mL.2Hal yang ganjil adalah sesekali terjadi peningkatan ansietas. Respon semacam ini terjadi khusus pada pasien yang merasa ketakutan dan terjadi penumpulan daya pikir sebagai akibat efek samping sedasi antiansietas.Efek yang unik juga adalah dimana terjadi peningkatan nafsu makan yang mungkin ditimbulkan oleh derivate benzodiazepine secara mental.2Umumnya, toksisitas klinik benzodiazepine rendah. Bertambahnya berat badan, yang mungkin disebabkan karena perbaikan nafsu makan, terjadi pada beberapa pasien. Banyak efek samping yang dilaporkan pasien tumpang tindih dengan dengan gejala ansietas, oleh sebab itu anamnesis yang cermat sangat penting sehingga dapat dibedakan apakah benar merupakan efek samping atau merupakan gejala ansietas.2Pemberian dalam jumlah besar dan jangka waktu lama dapat menyebabkan toleransi dan dependensi, serta gejala putus zat apabila obat dihentikan secara tiba tiba.1Derivate benzodiazepine sebaiknya jangan diberikan bersama dengan alcohol, barbiturate dan atau fenotiazin. Kombinasi ini mungkin menimbulkan efek depresi yang berlebihan. Pada pasien dengan gangguan pernapasan, benzodiazepine dapat memperberat gejala sesak napas.2INDIKASI DAN SEDIAAN

Derivate benzodiazepine digunakan untuk menimbulkan sedasi, menghilangkan rasa cemas, dan keadaan psikosomatik yang ada hubungan dengan rasa cemas. Selain sebagai antiansietas, derivate benzodiazepine juga digunakan sebagai hipnotik, antikonvulsan, pelemas otot, dan induksi anestesi umum yang tentunya dosis untuk masing masing tujuan penggunaan berbeda.Sebagai antiansietas, klordiazepoksid dapat diberikan secara oral atau bila sangat diperlukan, suntikan dapat diulang 2-4 jam dengan dosis 25 100 mg sehari dalam 2 atau 4 pemberian. Dosis diazepam adalah 2-20 mg sehari, dan pemberian suntik dapat diulang tiap 3-4 jam. Klorazepat diberikan secara oral 30 mg sehari dalam dosis terbagi.Klodiazepoksid tersedia dalam bentuk tablet 5 mg dan 10 mg. diazepam tersedia dalam bentuk tablet 2 mg dan 5 mg. diazepam tersedia sebagai larutan untuk pemberian rektal pada anak dengan kejang demam. Alprazolam tersedia dalam bentuk tablet 0,5 mg, 1 mg, dan 2 mg.TOLERANSI DAN KETERGANTUNGAN FISIK2Keadaan ini terjadi apabila benzodiazepine diberikan dalam dosis tinggi dan dalam jangka waktu yang lama. Jadi pemberian golongan obat ini lebih dari 3 minggu sebaiknya dihindari. Habituasi dapat terjadi akibat benzodiazepine, namun karena waktu paruhnya panjang dan terjadi perubahan menjadi metabolit aktif, gejala putus obat mungkin tidak akan Nampak selama 1 minggu sesudah penghentian obat pada pemakaian kronik. Umumnya pada pemberian dengan dosis biasa tidak akan terjadi gejala putus obat.

5. Anti-InsomniaPengobatan insomnia secara farmakologi dibagi menjadi dua golongan yaitu benzodiazepine dan non-benzodiazepine.

A. Benzodiazepine (Nitrazepam,Trizolam, dan Estazolam) B. Non benzodiazepine (Chloral-hydrate, Phenobarbital) Pemilihan obat, ditinjau dari sifat gangguan tidur :

Initial Insomnia (sulit masuk ke dalam proses tidur)

Obat yang dibutuhkan adalah bersifat Sleep inducing anti-insomnia yaitu golongan benzodiazepine (Short Acting)

Misalnya pada gangguan anxietas

Delayed Insomnia (proses tidur terlalu cepat berakhir dan sulit masuk kembali ke proses tidur selanjutnya)

Obat yang dibutuhkan adalah bersifat Prolong latent phase Anti-Insomnia, yaitu golongan heterosiklik antidepresan (Trisiklik dan Tetrasiklik)

Misalnya pada gangguan depresi

Broken Insomnia (siklus proses tidur yang normal tidak utuh dan terpecah-pecah menjadi beberapa bagian (multiple awakening).

Obat yang dibutuhkan adalah bersifat Sleep Maintining Anti-Insomnia, yaitu golongan phenobarbital atau golongan benzodiazepine (Long acting).

Misalnya pada gangguan stres psikososial.

Pengaturan Dosis

Pemberian tunggal dosis anjuran 15 sampai 30 menit sebelum pergi tidur.

Dosis awal dapat dinaikkan sampai mencapai dosis efektif dan dipertahankan sampai 1-2 minggu, kemudian secepatnya tapering off (untuk mencegah timbulnya rebound dan toleransi obat)

Pada usia lanjut, dosis harus lebih kecil dan peningkatan dosis lebih perlahan-lahan, untuk menghindari oversedation dan intoksikasi Ada laporan yang menggunakan antidepresan sedatif dosis kecil 2-3 kali seminggu (tidak setiap hari) untuk mengatasi insomnia pada usia lanjut Lama Pemberian

Pemakaian obat antiinsomnia sebaiknya sekitar 1-2 minggu saja, tidak lebih dari 2 minggu, agar resiko ketergantungan kecil. Penggunaan lebih dari 2 minggu dapat menimbulkan perubahan Sleep EEG yang menetap sekitar 6 bulan lamanya.

Kesulitan pemberhetian obat seringkali oleh karena Psychological Dependence (habiatuasi) sebagai akibat rasa nyaman setelah gangguan tidur dapat ditanggulangi.

Efek Samping

Supresi SSP (susunan saraf pusat) pada saat tidur.

Hati hati pada pasien dengan insufisiensi pernapasan, uremia, gangguan fungsi hati, oleh karena keadaan tersebut terjadi penurunan fungsi SSP, dan dapat memudahkan timbulnya koma. Pada pasien usia lanjut dapat terjadi over sedation, sehingga resiko jatuh dan trauma menjadi besar, yang sering terjadi adala hip fracture.

Efek samping dapat terjadi sehubungan dengan farmakokinetik obat anti-insomnia (waktu paruh) :

Waktu paruh singkat, seperti Triazolam (sekitar 4 jam) gejala rebound lebih berat pada pagi harinya dan dapat sampai menjadi panik

Waktu paruh sedang, seperti Estazolam gejala rebound lebih ringan

Waktu paruh panjang, seperti Nitrazepam menimbulkan gejala hang over pada pagi harinya dan juga intensifying daytime sleepiness

Penggunaan lama obat anti-insomnia golongan benzodiazepine dapat terjadi disinhibiting effect yang menyebabkan rage reaction (perilaku penyerang dan ganas)

Perhatian Khusus

Kontraindikasi :

Sleep apneu syndrome

Congestive Heart Failure

Chronic Respiratory Disease

Penggunaan Benzodiazepine pada wanita hamil mempunyai risiko menimbulkan teratogenic effect (e.g.cleft-palate abnormalities) khususnya pada trimester pertama. Juga benzodiazepine dieksresikan melalui ASI, berefek pada bayi (penekanan fungsi SSP)

6. Anti Obsesif-KompulsifDalam membicarakan obat anti obsesi kompulsi yang menjadi acuan adalah klomipramin.Obat anti obsesi kompulsi dapat digolongkan menjadi :1. Obat anti obsesi kompulsi trisiklik, contoh klomipramin2. Obat anti obsesi kompulsi SSRJ, contoh sentralin, paroksin, flovokamin, Fluoksetin

Mekanisme kerjaMenghambat re-uptake neurotransmitter serotonin sehingga gejala mereda.Cara penggunaanSampai sekarang obat pilihan untuk gangguan obsesi kompulsi adalah klomipramin. Terhadap meraka yang peka dapat dialihkan ke golongan SSRI dimana efek samping relatif aman. Obat dimulai dengan dosis rendah klomopramin mulai dengan 25-50 mg /hari (dosis tunggal malam hari), dinaikkan secara bertahap dengan penambahan 25 mg/hari sampai tercaapi dosis efektif (biasanya 200-300 mg/hari).

Dosis pemeliharan umumnya agak tinggi, meskipun bersifat individual, klomipramin sekitar 100-200 mg/hari dan sertralin 100 mg/hari. Sebelum dihentikan lakukan pengurangan dosis secara tappering off. Meskipun respon dapat terlihat dalam 1 2 minggu, untuk mendapatkan hasil yang memadai setidaknya diperlukan waktu 2- 3 bulan dengan dosis antara 75-225 mg/hari

7. Obat Anti PanikDalam membicarakan antipanik yang menjadi obat acuan adalah imipramin

Mekanisme kerja

Sindrom panik berkaitan dengan hipersensitivitas dari serotonic reseptor di SSP. Mekanisme kerja obat antipanik adalah menghambat reuptake serotonin pada celah sinaptik antar neuronCara Penggunaan Obat

Golongan SSRI mempunyai efek samping yang lebih ringan Alprozolam merupakan obat yang paling kurang toksiknya dan onset kerjanya lebih cepatEfek samping obat

Mengantuk, sedasi, kewaspadaan berkurang, Neurotoksik.

Lama Pemberian Obat

Lamanya pemberian obat tergantung dari individual, umunya selama 6-12 bulan, kemudian dihentikan secara bertahap selama 3 bulan bila kondisi penderita sudah memungkinkan Dalam waktu 3 bulan bebas obat 75% penderita menunjukkan gejala kambuh. Dalam keadaan ini maka pemberian obat dengan dosis semula diulangi selama 2 tahun. Setelah itu dihentikan secara bertahap selama 3 bulan.DAFTAR PUSTAKA

1. Gunawan SG, Setabudy R, Nafrialdi, dan Elysabeth. Farmakologi dan terapi. Edisi ke-lima. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. 2007. hal. 171-7

2. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. Synopsis of Psychiatry : Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry, 10th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007.3. Maslim R. Panduan Praktis : Penggunaan Obat Psikotropik (Psychotropic Medication). Edisi ketiga. Jakarta : Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Ama4. Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC. Lippincotts Illustatrated Reviews: Pharmacology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2000.5. Lieberman JA, Tasman A. Handbook of Psychiatric Drugs. Chester city : John Wiley&Sons Ltd ; 2006.6. Hollister LE. Obat antidepresan. Dalam: Farmakologi dasar dan klinik. Katzung BG. Edisi ke-enam.1998. Jakarta: EGC. hal. 467-77. 7. Richard F, Michelle C, and Luigi C. Antidepressants; in Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology. Harvey AR and Champe PC. 4th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2009. p. 142-50. 8. Departemen Kesehatan Ditjen Bina Pelayanan Medik Direktorat Bina Pelayanan kesehatan Jiwa. Buku pedoman pelayana kesehatan jiwa di fasilitas pelayanan kesehatan dasar. Jakarta: Departemen Kesehatan Ditjen Bina Pelayanan Medik Direktorat Bina Pelayanan kesehatan Jiwa.2006. hal. 59-64. 9. Elvira SD, Hadisukanto G. Buku ajar psikiatri. Jakarta: Badan Penerbit FKUI. 2010. hal. 356-60. 10. Support Hope Inc. Antipsychotic : Haloperidol, Haldol. Disitasi tanggal : 05 Mei 2009 dari http://www.supporthope.com/medication/anti_anxiety/index.html. Last update : Januari 2008.PSIKOFARMAKAPage 44