Referat

Isoflurane Activates Intestinal Sphingosine Kinase to Protect

Against Renal Ischemia

Oleh

Nurul Fatimah

H1A 009 032

Pembimbing

dr. Hj. Elya Endriani, Sp.An

Dalam Rangka Mengikuti Kepniteraan Klinik Madya SMF Anestesi dan

Reaminasi Rumah Sakit Umum Provinsi Nusa Tenggara Barat

Fakultas Kedokteran Universitas Mataram

2013

BAB I

PENDAHULUAN

Hampir semua tindakan pembedahan dilakukan dibawah pengaruh

anestesi, dan diantaranya dilakukan dengan anestesi umum. Anestesi umum

adalah suatu keadaan reversible yang mengubah status fisiologis tubuh, yang

ditandai dengan hilangnya kesadaran (sedasi), hilangnya persepsi nyeri (analgesi),

hilangnya memori (amnesia) dan relaksasi. Sevofluran dan Isofluran merupakan

dua agent inhalasi yang sering digunakan sebagai maintenance anestesi umum

selama operasi, selain enfluran dan halotan.1

Renal ischemia-reperfusion injury (IRI) merupakan penyebab utama dari

kerusakan ginjal akut. Kerusakan ginjal akut dapat menjadi masalah selama

periode perioperatif, perkembangan dari kerusakan ginjal akut dapat

menyebabkan disfungsi multiorgan dan iflamasi sistemik, dan yang paling sering

adalah disfungsi hepatik, disfungsi sistem pencernaan, pernafasan dan sering

disertai dengan komplikasi sepsis.2

Anestesi inhalasi memiliki efek antiinflamasi dan antinekrotik langsung

terhadap tubulus ginjal proksimal dengan mengaktivasi hidrolisis spingomielin

pada korteks ginjal dan menyebabkan aktivasi enzim spingosin kinase sehingga

terjadi mekanisme perlindungan dari IRI pada jantung hati dan ginjal.2,3

BAB II

TINJUAN PUSTAKA

Anestesi umum

Anestesi umum terjadi karena adanya perubahan neurotransmisi

diberbagai bagian SSP. Kerja neurotransmiter dipasca sinaps yang diikuti dengan

perubahan transmisi pada neuron yang dibantu oleh cAMP. Eurotransmiter lain

adalah katekolamin, serotonin, GABA, adenosin serta berbagai asam amino

peptida endogen lainnya.4

Anestetik inhalasi terbukti mengubah ambang ragsangan neuron di

berbagai bagian SSP yang sangat peka terhadap anestetik. Di otak, anestesi

inhalasi menghambat transmisi retikularis asenden korteks serebri dan

hipokampus. Dimedula spinalis, anetetik erubah respon sensoris dari kornu

dorsalis terhadap rangsangan nyeri maupun rangsangan lain yang tidak

menimbulkan nyeri. 4

Dengan bekerjanya substansi anestesi umum, dapat terjadi perubahan-

perubahan pada sistem seluler, seperti perubahan pada ligand gate ion channel,

fungsi second messenger, atau reseptor neurotransmitter. Sebagai contoh terjadi

peningkatan inhibisi pada γ-aminobutyric acid (GABA) pada sistem saraf pusat.

Seperti diketahui reseptor agonis GABA akan memperdalam anestesi, sedangkan

antagonis GABA akan menghilangkan aksi anestesi.1

Anestesi Inhalasi

Obat-obat anastesi inhalasi merupakan obat-obat anestesi yang berupa gas

atau cairan mudah menguap, yang diberikan melalui pernafasan pasien.5

Campuran gas atau uap obat anestesi masuk mengikuti aliran udara

inspirasi, mengisi seluruh rongga paru selanjunya mengalami difusi dari alveoli

kekapiler paru sesuai dengan sifat masing-masing gas. Konsentrasi minimal fraksi

gas atau uap obat anestesi didalam alveoli yang sudah menimbulkan efek

analgesia pada pasien dipake sebgai satuan potensi dari obat anestesi inhalasi

tersebut yang disebut MAC (Minimal Alveolar Concentration).5

Obat anestesi umum inhalasi dibagi menjadi dua macam yaitu :5

1. Anestesi umum inhalasi yang berupa cairan yang mudah menguap yaitu

a. Derivat halogen hidrokarbon

i. Halotan

ii. Trikloretilin

iii. khlorofom

b. Derivat eter

i. Dietil eterb

ii. Metoksifluran

iii. Enfluran

iv. Isofluran

v. Sevofluran

2. Obat anestesia umum inhalasi yang berupa gas

a. Nitrous oksida

b. Siklopropan

Farmakokinetik

Dalamnya anstesi bergantung pada kadar naestetik di SSP, dan kadar

ditentukan oleh faktor berbagai faktor yang mempengaruhi transfer anestetik dari

alveoli paru ke darah dan dari darah ke jaringan otak.4

Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan transfer anestetik di jaringan

otak ditentukan oleh:

Kelarutan zat anestetik dalam darah, yang dinyatakan sebagai koefisien

partisi darah/gas (λ), yaitu perbandingan antara kadar anestetik dalam darah

dengan kadarnya dalam udara inspirasi pada saat dicapai keseimbangan. Isofluran

termasuk dalam jenis anestesi yang sukar larut dengan koefisien partisi 1,40,

sehingga hanya memrlukan sedikit molekul untuk menaikan tekanan parsialnya

sehingga tekanan parsial gas didalam darah segera naik dan induksi anestesi lebih

cepat. 4

Kadar anestetik dalam udara inspirasi. Kadar anestetik yang tinggi akan

mempercepat transfer anestetik ke darah, sehingga meningkatkan kercepatan

induksi anestesia. Isofluran memiliki kelarutan yang tingkat sedang. 4

Ventilasi Paru. Hiperventilasi mempercepat masuknya anestetik gas ke

sirkulasi dan jaringan. 4

Kecepatan aliran paru. Bertambah cepat aliran darah paru bertambah

cepat pula pemindahan anestetik dari udara inspirasi ke darah. 4

Farmakodinamik

Dasar dari terjadinya stadium anestesi adalah adanya kepekaan berbagai

bagian SSP terhadap anestesi. Sel-sel substansi gelatinosa dikornu dorsalis medula

spinalis peka sekali terhadap anestesi. Penurunan aktivitas neuron didaerah ini

menghambat transmisi sensorik dari rangsangan nosiseptik sehingga terjadi

stadium analgesia. Stadium II terjadi akibat neuron yang lebih tinggi diotak yaitu

penghambatan berbagai neuron inhibisi bersamaan dengan dipermudahnya

pelepasan nurotransmiter eksitasi. Selanjutnya depresi hebat pada jalur naik

disistem aktivasi retikuler dan penekanan aktivitas refleks spinal menyebabkan

pasien masuk stadium III. 4

Isofluran

Merupakan halogenasi eter yang dikemas dalam bentuk cairan, tidak

berwarna, tidak mengandung zat pengawet dan relatif tidak larut dalam darah tapi

cukup iritatif terhadap jalan nafas sehingga sering menimbulkan batuk. Proses

induksi dan pemulihan relatif cepat dibandingkan dengan obat-obat anestesi

inhalasi yang ada saat ini tetapi masih lebih lambat dibandingkan sevofluran.5

MAC ( Minimal Alveolar Concentration ) adalah konsentrasi agent

inhalasi minimal yang dapat mencegah gerakan pada 50% pasien terhadap respon

stimulus standar ( irisan operasi pertama ). MAC isofluran berkisar 1,2. Induksi

dengan isofluran relatif cepat tetapi isofluran dapat mengiritasi jalan nafas bila

digunakan pada awal induksi dengan masker pada konsentrasi tinggi. Induksi

lambat direkomendasikan untuk mengurangi efek iritatif saluran nafas dan untuk

menghindari tahan nafas dan batuk. Dalam praktek barbiturat aksi pendek

biasanya diberikan untuk memfasilitasi proses tersebut.1

Struktur kimia

Gambar 1. Struktur kimia isofluran (2-chloro-2-(difluoromethoxy)-1,1,1-trifluoro-

ethane)

Efek terhadap berbagai sistem dalam tubuh

Sistem saraf pusat

Efek depresi pada SSP sesuai dengan dosis yang diberikan isofluran tidak

menimbulkan kelainan EKG seperti rung yang timbulkan oleh efluran. Pada dosis

anestesi tidak menimbulkan vasodilatasi dan perubahan sirkulasi serebral serta

mekanisme autoregulasi aliran darah otak tetap stabil dan dapat menurunkan

konsumsi oksigen otak. Isofluran tidak memiliki pengaruh pada peningkatan

tekanan intrakranial, mempunyai efek proteksi serebral dan efek metaboliknya

yang menguntungkan pada efek hipotensi terkendali.5

Sistem kardiovaskular

Efek depresi isofluran pada otot jantung dan pembuluh darah lebih ringan

dibandingkan dengan obat anestesi inhalasi lain. Tekanan darah dan denyut nadi

relatif stabil selama anestesi, dengan demikian merupakan obat pilihan untuk

anestesia pasien kelinan kardiovaskular. 5

Sistem respirasi

Isofluran menimbulkan depresi pernafasan yang sebanding dengan dosis

yang diberikan. 5

Efek terhadap otot rangka

Menurunkan tonus otot skelet melalui mekanisme depresi pusat motoris

pada serebrum sehingga dengan demikian berpotensiasi degan obat pelumpuh otot

non depolarisasi. 5

Efek terhadap ginjal

Pada dosis anestesi, isofluran menurunkan aliran darah ke ginjal dan laju

filtrasi gromerulus menurun sehingga produksi urin berkurang, akan tetapi masih

dalam batas normal. 5

Efek pemberian isofluran pada iskemia ginjal

Anastetik inhalasi salah satunya isofluran memberikan perlidungan yang

signifikan terhadap ginjal yang injuri dengan meningkatkan fungsi ginjal,

mengurangi nekrosis tubulus ginjal, meningkatkan pemeliharaan struktur tubulus

proksimal dan menghambat masuknya neutrofil. Anestesi inhalasi memiliki efek

langsung pada tubulus ginjal untuk mengurangi injuri melalui efek antiinflmasi

dan proteksi sel dari nekrosis.3

Pada penelitian sebelumnya yang dilakukan pada kultur ginjal manusia

bagian tubulus proksimal dilaporkan bahwa, anestesi ihalasi memiliki efek

antiinflamasi dan antinekrotik langsung. Banyak anestesi inhalasi yang memiliki

molekul lipofilik dan membran dengan fluiditas tinggi, serta aktivasi hidrolisis

spingomielin pada korteks ginjal. Produk dari hidrolisis spingomielin adalah

lysophospholipid sphigosine-1 phospate (SIP) atau spigosisn kinase-1 (SK1) yang

berfungsi sebagai pasangan resptor protein G spesifik sebagai second massenger

pada sel pertumbuhan dan bertahan dari apoptosis.2,3

Aktivasi dari enzim spigosin kinase yang merupakan enzim yang

mengkatalisis SIP dari prekursor spingosin dengan hasil peningkatan jumlah SIP

dan aktivasi dari reseptor agonis yang spesifik menunjukan adanya perlindungan

dari ischemia reperfution injury (IRI) pada jantung, hati dan ginjal.3

Hasil penelitian minjae kim dkk menyatakan bahwa konsentrasi (1 MAC)

isofluran yang diberikan selama dan setelah iskemi ginjal, menurunkan tingkat

kerusakan ginjal seperti nekrosis. Isofluran meningkatakan aktivitas spingosin

kinase pada penelitian in vivo dan in vitro pada kultur tubulus proksimal ginjal

manusia.3

Spingosine dan reseptornya termasuk dalam golongan spingolipid dan

memiliki karakteristik dapat dengan bebas berdifusi melewati membran.

Spingosin tidak tersimpan dalam vesikel tapi dapat diproduksi segera saat

dibutuhkan.6

Lima reseptor SIP ditemukan sejak 1990an yaitu SIP1R, SIP2R, SIP3R,

SIP4R, SIP5R. reseptor SIP dan mediatornya memiliki peranan penting bioaktif

masseger pada sel yang berdiferensiasi, proliferasi, apoptosis, migrasi dan

angiogenesis.6

Penemuan utama pada penelian H. Thomas Lee adalah isofluran pada

konsetrasi minimal (1 MAC) dan pada durasi 3 jam dapat melindungi ginjal yang

telah mengalami iskemi melalui peningkatan fungsi ginjal dan menurunkan

nekrosis dan inflamasi, selain itu juga dapat menurunkan jumlah neutrofil,

makrofag dan limfosit pada ginjal. Jenis limfosis pada ginjal setelah mengalami

iskemia pada hewan coba yang dianestesi dengan isofluran terjadi penurunan yang

signifikan pada infiltrasi CD3+, CD8+ dan limfosit setelah 3 jam.7

Nutrofil, makrofag dan limfosit memiliki peranan penting dalam proses

inflamasi setelah terjadinya iskemi pada ginjal. Dengan pemberian anestesi

isofluran secara signifikan akan menurunkan infiltrasi leukosit (neutrofil, limfosit

dan makrofag) pada ginjal setelah cidera.7

DAFTAR PUSTAKA

1. Firman, B. Perbandingan P=engaruh Sevofluran dan Isofluran Terhadap

Jumlah Neutrofil Polimorfonuklear Darah Tepi. Semarang : 2007. Available

from http://eprints.undip.ac.id/16831/1/Bob_Firman.pdf , akses 21 Mei 2013

2. Zunilda, D.S., Elysabeth (editor). Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Balai

Penerbit FKUI: Jakarta: 2008.

3. Kim, M., Park, S.W., Kim, M., D’Agati, V.D., Lee, T.H. Isoflurane Activates

Intestinal Spingosine Kinase to Protect Against Renal Ischemia-Reperfusion

Induced Liver and Intestine Injury. New York: Anesthesiology Research

Laboratories, Colombia University: 2011. Available from

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3650623/pdf/nihms-

465910.pdf , Akses 21 Mei 2013

4. Mangku, G., Senapathi, T.G.A. Ilmu Anestesia dan Reanimasi. Jakarta:

Indeks; 2010

5. Kim, M. et al. Isoflurane Mediates Protection from Renal Ischemia-

Reperfusion Injury via Spingosine Kinase and Spingosine-1-Phospate-

Dependent Pathways. Dalam American Journal of Physiology-Renal

Physiology. New York:2007. Available from

http://ajprenal.physiology.org/content/293/6/F1827.full.pdf+html . Akses 21

mei 2013.

6. Grenz, A. Spingosine Lipids in the Resolution of Renal Ischemia and

Reperfusion Injury. Dalam The American Journal Society of Nephrology.

2012. Available from http://jasn.asjournals.org/23/2/187.full.pdf+html. Akses

21 Mei 2013.

7. Lee. H.T. et al. Isofluran Protects Against Renal Ischemia and Reperfusion

Injury and Modulates Leukocyte Infiltration in Mice. Dalam The American

Journal Society of Nephrology. 2007. Available from

http://ajprenal.physiology.org/content/293/3/F713.full.pdf+html . Akses 21

Mei 2013.