1

REFERAT PENANGANAN EFEK SAMPING OBAT

ANTIPSIKOTIK ATIPIKAL

BAB I

PENDAHULUAN

Obat antipsikotik atau disebut juga Neuroleptik telah digunakan dalam dunia medis sudah

lebih dari 60 tahun. Pierre Deniker, Henri Leborit dan Jean Delay merupakan sekelompok ilmuwan

Perancis yang pertama kali menemukan obat antipsikotik pada awal 1950. Chlorpromazine adalah

obat yang pertama kali ditemukan dan saat itu menjadi pilihan utama dalam pengobatan

schizophrenia dan gangguan psikotik. Dibutuhkan waktu beberapa minggu untuk mengontrol gejala

dari schizophrenia dan membutuhkan terapi dengan dosis maintenance untuk beberapa tahun

lamanya. 1

Istilah neuroleptic sebagai sinonim antipsikosis berkembang dari kenyataan bahwa obat

antipsikotik sering menimbulkan gejala saraf berupa gejala ekstrapiramidal. Dengan

dikembangkannya golongan baru yang hamper tidak menimbulkan gejala ekstrapiramidal, istilah

neuroleptic tidak lagi dapat dianggap sinonim dari istilah antipsikotik. Selanjutnya ditemukan

generasi kedua antipsikostik yakni haloperidol, yang penggunaannya cukup luas hingga selama 4

dekade.1

Pada tahun 1990, ditemukan klozapin yang dikenal sebagai generasi pertama antipsikotik

golongan atipikal. Disebut atipikal karena golongan obat ini sedikit menyebabkan reaksi

ekstrapiramidal (EPS = extrapyramidal symptom) yang umum terjadi pada obat antipsikotik tipikal

yang ditemukan lebih dahulu. Sejak ditemukan klozapin, pengembangan obat baru golongan atipikal

ini terus dilakukan. Hal ini terlihat dengan ditemukannya obat baru yaitu risperidon, olanzapine,

zotepin, ziprasidon dan lainnya.1

2

Kebanyakan antipsikotik golongan tipikal mempunyai afinitas tinggi dalam menghambat

reseptor dopamin 2, hal inilah yang diperkirakan menyebabkan reaksi ekstrapiramidal yang kuat.

Obat golongan atipikal pada umumnya mempunyai afinitas yang lemah terhadap dopamine 2, selain

itu juga memiliki afinitas terhadap reseptor dopamine 4, serotonin, histamine, reseptor muskarinik

dan reseptor alfa adrenergic. Golongan antipsikotik atipikal diduga efektif untuk gejala positif ( seperti

bicara kacau, halusinasi, delusi) maupun gejala negative (miskin kata kata, afek yang datar, menarik

diri dari lingkungan, inisiatif menurun) pasien skizofrenia. Golongan antipsikotik tipikal umumnya

hanya berespon untuk gejala positif.1

Penggunaan antipsikotik atipikal saat ini merupakan lini pertama pengobatan

gejala psikotik pasien usia lanjut karena efek sampingnya yang lebih dapat ditolerir

daripada antipsikotik tipikal ataupun obat golongan non antipsikotik.

Namun demikian, tidak banyak penelitian yang menggunakan sampel populasi

pasien usia lanjut sehingga efikasi dan keamanannya secara ilmiah masih perlu diteliti

lebih lanjut. Secara klinis antipsikotik atipikal telah terbukti mempunyai efektifitas

dan keamanan yang cukup dalam mengobati gejala psikotik pasien usia lanjut.2

3

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. JENIS-JENIS ANTIPSIKOTIK 3

1. Antipsikotik tipikal (antipsikotik generasi pertama)

Klopromazin

Flufenazin

Tioridazin

Haloperidol

Dan lain-lain

2. Antipsikotik atipikal (antipsikotik generasi kedua

Klozapin

Olanzapine

Risperidon

Quetapin

Aripiprazol

Dan lain-lain

Pemakaian antipsikotik dalam menanggulangi skizofrenia telah mengalami

pergesaran. Bila pada mulanya menggunakan antipsikotik tipikal, kini pilahan

beralih ke antipsikotik atipikal.

B. Indikasi Penggunaan 4,5

Gejala sasaran (target syndrome) : Sindrom Psikosis

4

Butir-butir diagnostik Sindrom Psikosis :

Hendaya berat dalam kemampuan daya menilai realitas (reality testing ability),

bermanifestasi dalam gejala: kesadaran diri (awareness) yang terganggu, daya nilai

norma sosial (judgment) terganggu, dn daya tilikan diri (insight) terganggu. 4

Hendaya berat dalam fungsi-fungsi mental, bermanifestasi dalam gejala POSITIF:

gangguan asosiasi pikiran (inkoherensi), isi pikaran yang tidak wajar (waham),

gangguan persepsi (halusinasi), gangguan perasaan (tidak sesuai dengan situasi),

perilaku yang aneh atau tidak dapat terkendali (disorganized), dan gejala NEGATIF:

gangguan perasaan (afek tumpul, respon emosi minimal), gangguan hubungan sosial

(menarik diri, pasif, apatis), gangguan prosses berfikir (lambat, terhambat), isi

pikiran yang stereotip dan tidak ada inisiatif, perilaku yang sangat terbatas dan

cenderung menyendiri (abulia). 4

Hendaya berat dalam fungsi kehidupan sehari-hari, bermanisfestasi dalam gejala:

tidak mampu bekerja, menjalin hubugan sosial, dan melakukan kegiatan rutin. 4

Sindrom otak organik yang akut dan menahun, misalnya pada delirium.5

Skizofrenia, psikosis-depresif jenis mania, parafrenia involusi dan psikosis reaktif

(kecuali pada psikosis depresif reaktif).5

Gangguan non-psikiatrik: misalnya (hiper-)emesis, alergi dan untuk potensiasi suatu

analgetikum.5

C. Mekanisme Kerja Antipsikotik Generasi Kedua (Apg II)

APG II sering disebut juga sebagai Serotonin Dopamin Antagosis (SDA) atau

5

antipsikotik atipikal. APG II mempunyai mekanisme kerja melalui interaksi anatar

serotonin dan dopamin pada ke 4 jalur dopamin di otak. Hal ini yang menyebabkan

efek samping EPS lebih rendah dan sangat efektif untuk mengatasi gejala negatif.

Perbedaan antara APG I dan APG II adalah APG I hanya dapat memblok reseptor D2

sedangkan APG II memblok secara bersamaan reseptor serotonin (5HT2A) dan

reseptor dopamin (D2). APG II yang dikenal saat ini adalah clozapine, risperidone,

olanzapine, quetiapine, zotepine, ziprasidone, aripiprazole. Saat ini antipsikotik

ziprasidone belum tersedia di Indonesia.

Kerja obat antipsikotik generasi kedua pada dopamin pathways:

1. Mesokortikal Pathways

Antagonis 5HT2A tidak hanya akan menyababkan berkurangnya blokade terhadap

antagonis D2 tetapi juga menyebabkan terjadinya aktivitas dopamin pathways

sehingga terjadi keseimbangan antara serotonin dan dopamin. APG II lebih

berpengaruh banyak dalam memblok reseptor 5HT2A dengan demikian

meningkatkan pelepasan dopamin dan dopamin yang dilepas menang dari pada yang

dihambat di jalur mesokortikal. Hal ini menyebabkan berkurangnya gejala negatif

maka tidak terjadi lagi penurunan dopamin di jalur mesokortikal dan gejala negatif

yang ada dapat diperbaiki.

APG II dapat memperbaiki gejala negatif jauh lebih baik dibandingkan APG I

karena di jalur mesokortikal reseptor 5HT2A jumlahnya lebih banyak dari reseptor

D2, dan APG II lebih banyak berkaitan dan memblok reseptor 5HT2A dan sedikti

memblok reseptor D2 akibatnya dopamin yang di lepas jumlahnya lebih banyak,

karena itu defisit dopamin di jalur mesokrtikal berkurang sehingga menyebabkan

6

perbaikan gejala negatif skizofrenia.

2. Mesolimbik Pathways

APG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT2A gagal untuk mengalahkan antagonis

D2 di jalur tersebut. jadi antagonsis 5HT2A tidak dapat mempengaruhi blokade

reseptor D2 di mesolimbik, sehingga blokade reseptor D2 menang. Hal ini yang

menyebabkan APG II dapat memperbaiki gejala positif. Pada keadaan normal

serotonin akan menghambat pelepasan dari dopamin.

3. Tuberoinfundibular Pathways

APG II di jalur tuberoinfundibular, antagonis reseptor 5HT2A dapat mengalahkan

antagonis reseptor D2. Hubungan antara neurotransmiter serotonin dan dopamin

sifatnya antagonis dan resiprokal dalam kontrol sekresi prolaktin dari hipofise.

Dopamin akan menghambat pengelepasan prolaktin, sedangkan serotonin

menigkatkan pelepasan prolaktin. Pemberian APG II dalam dosis terapi akan

menghambat reseptor 5HT2A sehingga menyebabkan pelepasan dopamin menigkat.

Ini mengakibatkan pelepasan prolaktin menurun sehingga tidak terjadi

hiperprolaktinemia.

4. Nigrostriatal Pathways

Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia basalis. Fungsi jalur

nigrostriatal adalah untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini diblok, akan terjadi

kelainan pergerakan seperti pada Parkinson yang disebut extrapyramidal reaction

(EPR). Gejala yang terjadi antara lain akhatisia, dystonia (terutama pada wajah dan

leher), rigiditas, dan akinesia atau bradikinesia.

7

APG II dalam klinis praktis, memiliki empat keuntungan, yaitu:

1. APG II menyebabkan EPS jauh lebih kecil dibandingkan APG I, umunya pada

dosis terapi sangat jarang terjadi EPS.

2. APG II dapat mengurangi gejala negatif dari skzofrenia dan tidak memperburuk

gejala negatif seperti yang terjadi pada pemberian APG I.

3. APG II menurunkan gejalan afektif dari skizofrenia dan sering digunakan untuk

pengobatan depresi dan gangguan bipolar yang resisten.

4. APG II menurunkan gejala kognitif pada pasien skizofrenia dan penyakit

Alzheimer.

Antipsikotik generasi kedua yang digunakan sebagai berikut: First line: Risperidone,

Olanzapine, Quetiapine, Ziprasidone, Aripiprazole Second line: Clozapine.

Obat antipsikotik yang sering digunakan ada 21 jenis yaitu 15 jenis berasal

dari APG I dan 6 jenis berasal dari APG II. Keuntungan yang didapatkan dari

pemakaian APG II selain efek samping yang minimal juga dapat memperbaiki gejala

negatif, kognitif dan mood sehingga mengurangi ketidaknyamanan dan

ketidakpatuhan pasien akibat pemakian obat antipsikotik.

Pemakaian APG II dapat meningkatkan angka remisi dan menigkatkan

kualitas hidup penderita skizofrenia karena dapat mengembalikan fungsinya dalam

masyarakat. Kualitas hidup seseorang yang menurun dapat dinilai dari aspek

occupational dysfunction, social dysfunction, instrumental skills deficits, self-care,

8

dan independent living.

D. Efek Samping Pada Obat-Obat Antipsikotik Atipikal 6,7

Agranulositosis Kantuk Takikardi Depresi napas Aritmia Kejang Gangguan metabolik berupa peningkatan berat badan Gejala ekstrapiramidal/Sindrom parkinson Hiperprolaktinemia Mulut kering Pandangan kabur Akathisia

E. Penanganan Efek Samping Pada Obat-Obat Antipsikotik Atipikal

1. Hiperprolaktinemia Akibat Antipsikotik 7

Karena sebagian besar obat psikotik bekerja sebagai antagonis poten dari

reseptor D2, mereka menyebabkan peningkatan pelepasan prolaktin dengan

menghambat efek inhibisi dopamine endogen di hipofisis. Peningkatan prolactin

serum dapat menyebabkan amenore dan galaktore pada wanita. Bromocriptine

adalah terapi yang efektif karena aktivitas agonis dopaminnya menstimulasi reseptor

D2 di dalam hipofisis dan menghambat pelepasan prolactin. Walaupun aktivitas

9

agonis dopamine dari bromocriptine, pemakaiannya tampak tidak disertai dengan

eksaserbasi gejala psikotik. Bromocriptine digunakan dalam rentang dosis 5 sampai

15 mg sehari untuk indikasi tersebut.

2. Agranulositosis 7

Agranulositosis didefenisikan sebagai penurunan jumlah sel darah putih,

dengan penurunan spesifik pada jumlah leukosit polimorfonuklear. Konsentrasi

eritrostik dan trombosit tidak dipengaruhi. Agranulositosis terjadi pada 1 sampai 2

persen dari semua pasien yang diobati dengan clozapine, presentasi tersebut berbeda

dengan insiden 0,04 sampai 0,5 persen pada pasien yang diobati dengan antipsikotik

standar. Penelitian awal menunjukan bahwa sepertiga dari pasien yang mengalami

agranulositosis akibat clozapine meninggal, tetapi monitoring klinis yang cermat

terhadap status hematologis pasien yang diobati dengan clozapine akhirnya dapat

mencegah kematian dengan mengenali secara awal gangguan hematologis dan

menghentikan pemakaian clozapine. Agranulositosis dapat tampak secara tiba-tiba

atau bertahap, keadaan ini paling sering berkembang dalam enam bulan pertama

terapi, walaupun dapat tampak jauh lebih lama lagi. Peningkatan usia dan jenis

kelamin wanita adalah faktor risiko tambahan untuk perkembangan agranulositosis

akibat clozapine. Tetapi beberapa faktor genetika yang belum diketahui kemungkinan

menempatkan pasien tertentu kedalam risiko untuk agranulositosis.

3. Kejang 7

Kira-kira 5 persen pasien yang menggunakan lebih dari 600 mg clozapine

sehari, 3 sampai 4 persen pasien yang menggunakan 300 sampai 600 mg sehari

mengalami kejang yang berhubungan dengan clozapine. Presentase tersebut adalah

10

lebih tinggi dibandingkan yang berhubungan dengan pemakaian obat antipsikotik

standar. Jika kejang timbul pada seorang pasien, clozapine harus dihentikan secara

sementara. Therapy phenobarbital; (Luminal) dapat dimulai, dan clozapine dapat

dimulai kembali kira-kira 50 persen dari dosis sebelumnya, kemudian dinaikan

kembali secara bertahap. Carbamazepine (Tegretol) tidak boleh diberikan dalam

kombinasi dengan clozapine karena hubungannya dengan agranulositosis.

Konsentrasi plasma antiepileptik lain harus di dimonitor dengan cermat karena

kemungkinan interaksi farmakokinetik dengan clozapine.

4. Efek Kardiovaskuler 7

Takikardi, hipotensi dan perubahan elektroensefalogram (EEG) adalah

berhubungan dengan terapi antipsikotik atipikal seperti clozapine. Takikardi dapat

diobati dengan antagonis adrenergik beta kerja perifer, seperti atenolol (Tenormin),

walaupun terapi tersebut mungkin memperberat efek hipotensif clozapine mungkin

cukup parah sehingga menyebabkan episode sinkop, khususnya bilamana dosis awal

melebihi 75 mg sehari.

5. peningkatan Berat Badan 7,8

Allison dkk (1999) melakukan review komprehensif tentang literatur

penelitian untuk memperkirakan dan membandingkan efek antipsikotik konvensional

dan atipikal pada berat badan, menggunakan metodologi pencarian yang sangat teliti.

Hal ini diikuti oleh meta-analisis, dengan berat rata-rata estimasi perubahan dihitung

menggunakan kedua efek tetap dan model acak. Terhadap pasien dengan dosis

standar selama 10 minggu, para penulis menghitung perkiraan titik berat badan untuk

setiap obat. Berat badan yang berhubungan dengan lima antipsikotik atipikal diperiksa

dalam penelitian ini adalah ziprasidone (0,04 kg), risperidone (2,10 kg), sertindole

11

(2,92 kg), olanzapine (4,15 kg), dan clozapine (4,45 kg). Subjek yang menerima

plasebo kehilangan berat badan dalam kisaran 0,74 kg. Walaupun kedua antipsikotik

konvensional molindone dan pimozide berhubungan dengan berat badan, efek tidak

signifikan pada 10 minggu. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa pasien bisa

mendapatkan peningkatan lebih dari 5% dari berat badan awal, dengan berat badan

menjadi lebih jelas dengan waktu, dan berdampak untuk kesehatan fisik umum

pasien.15 Almeras dkk mempelajari indeks antropometri dan metabolik yang

berhubungan dengan pengobatan antipsikotik atipikal, dalam penelitian open-label,

cross sectional, multi-center. Pasien diobati dengan risperidone (n = 45) atau

olanzapine (n = 42) dan hanya antipsikotik yang paling utama untuk dipelajari.

Dibandingkan dengan kelompok referensi, pasien yang diobati dengan antipsikotik

atipikal memiliki gula darah puasa yang tinggi dan resistensi insulin. Hasil penelitian

menunjukkan perbedaan yang signifikan antara olanzapine dan risperidone. Pasien

diobati dengan olanzapine memiliki profil metabolik secara signifikan lebih buruk

dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan risperidone, dengan lebih dari

sepertiga dari kelompok menunjukan adanya pinggang yang hypertrigliseridemik

(lingkar pinggang 90 cm, trigliserida 2,0 mmol / L). Jadi dapat dikatakan

antipsikotik atipikal berpengaruh terhadap peningkatan berat badan.8

Penambahan berat badan menyertai pemakaian obat antipsikotik. Penambahan

berat badan dapat disebabkan oleh cairan yang tertahan, peningkatan asupan kalori,

atau penurunan latihan. Edema dapat diobati dengan meninggikan bagian tubuh yang

terkena atau dengan memberikan diuretic thiazide.7

6. Mulut Kering 7

Mulut kering disebabkan oleh penghambatan reseptor asetilkolin muskarinik.

Jika pasien berusaha untuk menghilangkan mulut kering dengan terus menerus

12

menghisap permen yang mengandung gula, mereka akan meningkatkan risiko,

mengalami karies gigi, sebaiknya mengunyah permen karet tanpa gula atau

menghisap permen tanpa gula. Klinisi lain menganjurkan tablet bethanechol

(urecholine, myotonachol), suatu agonis kolinergik lainnya 10 sampai 30 mg, sekali

atau dua kali sehari.

7. Pandangan Kabur 7

Penghambatan reseptor asetilkolin muskarinik menyebabkan midriasis

(dilatasi pupil) dan sikloplegia (paresis otot siliaris), yang menyebabkan presbyopia

(penglihatan dekat yang kabur). Gejala dapat dihilangkan dengan tetes mata

kolinomimetik. Suatu larutan pilocarpine 1 persen dapat diresepkan sebagai obat tetes

mata, satu tetes empat kali sehari. Sebagai alternatifnya, bethanechol dapat digunakan

seperti digunakan untuk mulut kering.

8. Akathisia 7

Akathisia ditandai oleh perasaan subjektif berupa kegelisahan atau tanda

objektif kegelisahan atau keduanya. Contonya adalah rasa kecemasan,

ketidakmampuan untuk santai, kegugupan, langkah dan perubahan cepat antara duduk

dan berdiri.

Tiga dasar terapi untuk akathisia yakni menurunkan dosis medikasi

neuroleptik, mengusahakan terapi dengan obat yang sesuai, dan mempertimbangkan

untuk mengganti neuroleptic. Obat lini pertama yang paling bermanfaat untuk terapi

akathisia adalah antagonis reseptor beta adrenergic contohnya propranolol (Inderal),

walaupun obat anti kolinergik dan benzodiazepine juga dapat berguna pada beberapa

kasus.

9. Tardive Dyskinesia Akibat Neuroleptik 7

13

Tardive dyskinesia akibat neuroleptic adalah gangguan pergerakan involunter

dan koreoatetoid yang timbulnya lambat. Gerakan yang paling sering adalah

mengenai daerah orofasial dan gerakan koreoatetoid pada jari-jari dan ibu jari kaki.

Gerakan atetoid pada kepala, leher, dan panggul juga ditemukan pada pasien yang

mengalami gangguan serius. Pada kasus yang paling serius, pasien mungkin memiliki

iregularitas dalam bernapas dan menelan, yang menyebabkan aerofagia, bersendawa,

dan mengorok. Faktor risiko untuk tardive dyskinesia adalah terapi jangka panjang

dengan neuroleptic, bertambahnya usia, jenis kelamin wanita, adanya gangguan

mood, dan adanya gangguan kognitif. Suatu alternative baru untuk pasien tersebut

adalah pengobatan dengan satu antipsikotik baru yang mungkin kurang berhubungan

dengan perkembangan tardive dyskinesia (sebagai contohnya, clozapine, remoxipride,

dan risperidone).

Bila terjadi gejala tersebut, obat antipsikotik perlahan-lahan dihentikan, bisa

dicoba pemberian obat Reserpine 2,5 mg/h (dopamine depleting agent), obat anti

Parkinson atau l-dopa dapat memperburuk keadaan.

10. Parkinsonisme 4,7

disamping penggunaan obat antiparkinsonisme untuk mengatasi Parkinson

akibat obat antipsikotik, dapat dilakukan pula dengan penurunan dosis antipsikotik

atau mengganti denganti dengan antipsikotik yang kurang poten. Untuk terapi

parkinsonisme akibat neuroleptik, ekuivalen 1 sampai 4 mg benztropine harus

diberikan satu sampai empat kali sehari. Pasien biasanya berespon terhadap dosis

benztropine tersebut dalam satu sampai 2 hari. Jika amantadine digunakan untuk

terapi parkinsonisme akibat neuroleptik, dosis awal biasanya 100 mg per oral dua kali

sehari, walaupun dapat ditingkatkan sampai 200mg dua kali sehari tapi harus hati-hati

14

jika di indikasikan. Obat antikolinergik misal trihexyphenidyl atau amantadine harus

diberikan selama 4 sampai 8 minggu, selanjutnya dihentikan untuk menilai apakah

pasien masih memerlukan obat. Obat antikolinergik dan amantadine harus diturunkan

perlahan selama periode 1 sampai 2 minggu.

15

BAB III

DAFTAR PUSTAKA

1. FKUI.2011.Farmakologi dan Terapi.Badan Penertbit FKUI:Jakarta.

2. Andri.2007.Tatalaksana Psikofarmaka dalam Manajemen Gejala Psikosis Penderita Usia Lanjut.

3. Prof D. Castle and N. Tran.2008.Psychiatric Medication Information.

4. Maslim Rusdi.2007.Panduan Praktis Penggunaan Klinis Obat Psikotropik.

5. Maramis, willy F.2009.Catatan Ilmu Kedokteran Jiwa.AUP:Jakarta.

6. Loebis Bahagia.2007.Penanggulangan Memakai Antipsikotik.

7. Kaplan H, Sadock B, dkk.2010.Sinopsis Psikiatri Ilmu Pengetahuan Perilaku

Psikiatri Klinis.Binarupa Aksara:Tanggerang.

8. Sumardi M.2012. Dampak Antipsikotik Atipikal pada Sindrom Metabolik.