Dampak Antipsikotik Atipikal pada Sindrom MetabolikBAGIAN 1PENDAHULUAN

Antipsikotik atipikal telah menjadi dasar pengobatan skizofrenia dan beberapa penyakit mental lainnya.Namun, keberhasilan mereka dibandingkan dengan antipsikotik konvensional masih diperdebatkan dan banyak menjadi subjek penelitian. Meta-analisis oleh Davis et al. (2003) mengatakan bahwa beberapaantipsikotik atipikal (clozapine, amisulpride, risperidone dan olanzapine) lebih mujarab dibandingkanneuroleptik konvensional. Sebaliknya, UK Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (Cutlass) tidak menemukan adanya keuntungan signifikan dari antipsikotik atipikalatas penggunaan antipsikotik konvensional (Jones et al. 2006).1

 Bersamaan dengan perdebatan mengenai keunggulan antipsikotik atipikal, baru-baru ini terdapat kekhawatiran mengenai kelainan metabolik yang berhubungan dengan penggunaan antipsikotik atipikal (Consensus Development Conference 2004). Isu yang dibahas adalah apakah kelainan metabolik, terlihat hanya dengan pengobatan antipsikotik? Apakah ada perbedaan antara antipsikotik atipikal dan konvensional dalam hal efek samping? Bagaimanakah profil metabolik dari berbagai antipsikotik atipikal yang berbeda? Perlu kajian selektif terutama akan fokus pada beberapa studi yang ada menguji satu atau lebih antipsikotik atipikal dan satu atau lebih komponen dari sindrom metabolik.1

BAGIAN IIANTIPSIKOTIK ATIPIKAL

Antipsikotik Atipikal (AAP), yang juga dikenal sebagai antipsikotik generasi kedua, adalah kelompok obat penenang antipsikotik digunakan untuk mengobati kondisi jiwa. Beberapa antipsikotik atipikal yan disetujui FDA untuk digunakan dalam pengobatan skizofrenia. Beberapa disetujui FDA untuk indikasi mania akut, depresi bipolar, agitasi psikotik, pemeliharaan bipolar, dan indikasi lainnya. Kedua generasi obat cenderung untuk memblokir reseptor dalam jalur dopamin otak, tetapi antipsikotik atypicals berbeda dari antipsikotik tipikal karena cenderung dapat menyebabkan gangguan ekstrapiramidal pada pasien, yang meliputi penyakit gerakan Parkinsonisme, kekakuan tubuh dan tremor tak terkontrol. Gerakan-gerakan tubuh yang abnormal bisa menjadi permanen obat bahkan setelah antipsikotik dihentikan.2

Jenis-jenis obat atipikal

Berikut ini adalah antipsikotik atipikal disetujui dan dipasarkan di berbagai bagian dunia:

• Amisulpride (Solian)• Aripiprazole (Abilify)• Asenapine (Saphris)• Blonanserin (Lonasen)• Clotiapine (Entumine)• Clozapine (Clozaril)• Iloperidone (Fanapt)• Mosapramine (Cremin)• Olanzapine (Zyprexa)• Paliperidone (Invega)• Perospirone (Lullan)• Quepin (Specifar)• Quetiapine (Seroquel)• Remoxipride (Roxiam)• Risperidone (Risperdal)• Sertindole (Serdolect)• Sulpiride (Sulpirid, Eglonyl)• Ziprasidone (Geodon, Zeldox)• Zotepine (Nipolept)

Antipsikotik atipikal yang  saat ini sedang dikembangkan tetapi belum berlisensi:• Bifeprunox (DU-127,090)• Lurasidone (SM-13,496)• Pimavanserin (ACP-103)• Vabicaserin (SCA-136)

Sejarah Antipsikotik Atipikal

Obat antipsikotik atipikal pertama, clozapine, ditemukan pada 1950-an, dan diperkenalkan ke dalam praktek klinis pada 1970-an. Clozapine tidak disukai karena dapat menginduksi agranulocytosis. Namun, penelitian menunjukkannya efektivitas dalam pengobatan skizofrenia. Meskipun clozapine efektif untuk pengobatan skizofrenia, agen dengan efek samping yang lebih menguntungkan yang dicari untuk digunakan secara luas.

Selama tahun 1990-an, olanzapine, risperidone, dan quetiapine diperkenalkan. Ziprasidone dan aripiprazole diperkenalkan di awal 2000-an. Paliperidone, anti-psikotik atipikal terbaru, telah disetujui oleh FDA pada akhir tahun 2006. Anti-psikotik atipikal sekarang dianggap sebagai pengobatan lini pertama untuk skizofrenia dan secara bertahap menggantikan antipsikotik tipikal. Di masa lalu, sebagian besar peneliti sepakat bahwa karakteristik mendefinisikan suatu antipsikotik atipikal adalah kecenderungan efek samping ekstrapiramidal (EPS) dan tidak adanya elevasi prolaktin berkelanjutan.3,4

Terminologi tersebut mungkin tepat. Yang dimaksud dengan "atypicality" didasarkan atas tidak adanya efek samping ekstrapiramidal, tapi sekarang ada pemahaman yang jelas bahwa antipsikotik atipikal masih dapat menyebabkan efek tersebut

(meskipun pada tingkat yang lebih rendah daripada antipsikotik tipikal).4 Tidak ada garis pemisah yang jelas antara antipsikotik atipikal yang khas. Oleh karena itu, kategorisasi berdasarkan cara kerja obat kurang tepat.4

Penelitian yang lebih baru mempertanyakan gagasan anti-psikotik generasi kedua lebih unggul daripada generasi pertama. Dengan menggunakan beberapa parameter untuk menilai kualitas hidup, peneliti Manchester University menemukan bahwa anti-psikotik tipikal tidak lebih buruk daripada antipsikotik atipikal.5 Karena setiap obat-obatan (baik generasi pertama atau kedua) memiliki profil efek yang diinginkan dan efek yang merugikan sendiri-sendiri. Neuropsikofarmakologis merekomendasikan salah satu antipsikotik generasi pertama, atau antipsikotik atipikal (generasi kedua), atau dalam kombinasi dengan obat lain. Neuropsikofarmakologis akan memilih berdasarkan profil gejala, pola respon, dan efek samping pada masing-masing pasien.6

Antipsikotik biasanya diberikan secara oral. Antipsikotik dapat juga disuntikkan, tetapi metode ini tidak lazim. Antipsikotik dalam tubuh akan larut dalam lipid dan diserap saluran pencernaan, kemudian melewati sawar darah otak dan plasenta. Setelah sampai di otak, antipsikotik menuju sinaps dan bekerja pada sinaps dengan mengikat reseptor.2 Antipsikotik sepenuhnya dihancurkan oleh metabolisme tubuh dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Obat ini memiliki waktu paruh yang relatif panjang.7

Setiap obat memiliki waktu paruh yang berbeda. Obat antipsikotik atipikal yang bekerja pada reseptor D2 mempunyai waktu paruh 24 jam, sementara antipsikotik tipikal berlangsung lebih dari 24 jam.4 Hal ini mungkin menjelaskan mengapa kekambuhan psikosis terjadi lebih cepat dengan antipsikotik atipikal dibandingkan dengan antipsikotik tipikal, karena obat ini diekskresi lebih cepat dan tidak lagi bekerja di otak.4 Ketergantungan fisik dengan obat ini sangat jarang, karena itu gejala withdrawal  jarang terjadi.7 Terkadang, jika AAP dihentikan tiba-tiba,  dapat terjadi gejala psikotik, gangguan gerak, dan kesulitan dalam tidur.7 Ada kemungkinan bahwa withdrawal jarang terjadi karena AAP disimpan di jaringan lemak dalam tubuh dan direalese perlahan-lahan.  Farmakologi Antipsikotik Atipikal

Mekanisme kerja dari antipsikotik atipikal sangat berbeda tiap obatnya. Antipsikotik mengikat reseptor secara bervariasi, sehingga antipsikotik hanya memiliki kesamaan efek anti-psikotik, efek sampingnya sangat bervariasi. Tidak jelas mekanisme di belakang aksi antipsikotik atipikal. Semua antipsikotik bekerja pada sistem dopamin tapi semua bervariasi dalam hal afinitas ke reseptor dopamin.

Ada 5 jenis reseptor dopamin pada manusia. Kelompok "D1-like" contohnya tipe 1 dan 5, mirip dalam struktur dan sensitivitas obat.4 Kelompok "D2-like" termasuk reseptor dopamin 2, 3 dan 4 dan memiliki struktur yang sangat serupa tetapi sensitivitas sangat berbeda.4 reseptor "D1-like" telah ditemukan bahwa tidak secara klinis relevan dalam tindakan terapeutik.5

Jika reseptor D1 merupakan komponen penting dari mekanisme AAP, memblokir reseptor D1 hanya akan meningkatkan gejala psikiatri yang tampak. Jika reseptor D1 mengikat komponen penting dari antipsikotik, reseptor D1 perlu ada dalam

pemeliharaan dosis. Ini tidak terlihat. D-1 tidak ada atau mungkin ada dalam jumlah rendah atau dapat diabaikan, bahkan tidak mempertahankan penghapusan gejala yang terlihat.4

Kelompok reseptor dopamin "D2-like" diklasifikasikan berdasarkan strukturnya, bukan berdasarkan sensitivitas obat. Telah ditunjukkan bahwa blokade reseptor D2 diperlukan untuk tindakan.4 Semua antipsikotik mengeblok reseptor D2 sampai taraf tertentu, tetapi afinitas antipsikotik bervariasi antar obat. Afinitas yang bervariasi menyebabkan perubahan pada efektivitas.7

Satu teori bagaimana antipsikotik atipikal bekerja adalah teori "cepat-off". AAP memiliki afinitas rendah untuk reseptor D2 dan hanya mengikat pada reseptor secara longgar dan cepat dilepaskan.6 AAP secara cepat mengikat dan memisahkan dirinya pada reseptor D2 untuk memungkinkan transmisi dopamin normal.6 Mekanisme pengikat sementara ini membuat tingkat prolaktin normal, kognisi tidak terpengaruh, dan menyingkirkan EPS (Höschl, C. 2006).

Dari sudut pandang historis telah ada penelitian terhadap peran serotonin dan pengobatan dengan menggunakan antipsikotik. Pengalaman dengan LSD menunjukkan bahwa blokade reseptor 5-HT2A mungkin merupakan cara yang menjanjikan untuk mengobati skizofrenia.Satu masalah dengan hal ini adalah kenyataan bahwa gejala psikotik yang disebabkan oleh agonis reseptor 5-HT2 berbeda secara substansial dari gejala-gejala psikosis skizofrenia. Salah satu faktor yang menjanjikan ini adalah tempat reseptor 5-HT2A terletak di otak. Mereka terlokalisasi pada sel-sel hipokampus dan korteks piramidal dan memiliki kepadatan yang tinggi di lapisan neokorteks lima, tempat masukan dari berbagai daerah otak kortikal dan subkortikal terintegrasi.7 

Pemblokiran reseptor area ini menarik mengingat daerah-daerah di otak yang menarik dalam pengembangan skizofrenia.6 Bukti menunjukkan fakta bahwa serotonin tidak cukup untuk menghasilkan efek antipsikotik tetapi aktivitas serotonergik dalam kombinasinya dengan blokade reseptor D2 mungkin untuk menghasilkan efek antipsikotik.7 Terlepas dari neurotransmiter, AAP memiliki efek pada obat-obatan antipsikotik muncul untuk bekerja dengan menginduksi restrukturisasi jaringan saraf.7 Mereka mampu mendorong perubahan-perubahan struktur.

Efek Samping Antipsikotik Atipikal

Efek samping yang dilaporkan terkait dengan berbagai antipsikotik atipikal bervariasi dan spesifik pada masing-masing obat. Secara umum, antipsikotik atipikal diharapkan memiliki kemungkinan lebih rendah untuk terjadinya tardive dyskinesia daripada antipsikotik tipikal. Namun, tardive dyskinesia biasanya berkembang setelah penggunaan antipsikotik jangka panjang (mungkin beberapa dekade). Tidak jelas, kemudian, jika antipsikotik atipikal, yang telah di gunakan untuk waktu yang relatif singkat, menghasilkan insiden tardive dyskinesia yang lebih rendah. 7

Akathisia lebih cenderung kurang intens dengan obat daripada antipsikotik tipikal. Walaupun banyak pasien akan membantah klaim ini. Pada tahun 2004, Komite untuk Keselamatan Obat-obatan (CSM) di Inggris mengeluarkan peringatan bahwa olanzapine dan risperidone tidak boleh diberikan kepada pasien lansia dengan

demensia, karena peningkatan risiko stroke. Kadang-kadang antipsikotik atipikal dapat menyebabkan perubahan abnormal pada pola tidur, dan kelelahan ekstrim dan kelemahan.7

Pada tahun 2006, USA Today mempublikasikan sebuah artikel tentang efek obat antipsikotik pada anak-anak. Tak satu pun dari antipsikotik atipikal (Clozaril, Risperdal, Zyprexa, Seroquel, Abilify, dan Geodon) telah disetujui untuk anak-anak, dan ada sedikit penelitian tentang dampaknya pada anak-anak. Dari 2000-2004, ada 45 kematian dilaporkan, di mana sebuah antipsikotik atipikal tercatat sebagai tersangka utama. Ada juga 1.328 laporan efek samping yang serius, dan kadang-kadang mengancam kehidupan. Ini termasuk tardive dyskinesia  dan distonia.7

Beberapa efek samping lain yang telah diusulkan adalah bahwa antipsikotik atipikal meningkatkan resiko penyakit jantung.Penelitian Kabinoff et al mengatakan peningkatan penyakit kardiovaskular dilihat terlepas dari perlakuan yang mereka terima, melainkan disebabkan oleh berbagai faktor seperti gaya hidup atau diet .Efek samping seksual juga telah dilaporkan. Antipsikotik mengurangi gairah seksual laki-laki, merusak performa seksual dengan kesulitan utama berupa kegagalan untuk ejakulasi. Pada wanita mungkin ada siklus haid normal dan infertilitas. Pada laki-laki dan perempuan mungkin payudara membesar dan kadang-kadang akan mengeluarkan cairan dari puting.7

Metabolisme Antipsikotik Atipikal

Baru-baru ini, kekhawatiran metabolik telah menjadi perhatian besar bagi dokter, pasien dan FDA. Pada tahun 2003, Food and Drug Administration (FDA) mengharuskan semua produsen antipsikotik atipikal untuk mengubah label mereka untuk menyertakan peringatan tentang risiko hiperglikemia dan diabetes pada antipsikotik atipikal. Hal ini menunjukkan bahwa semua atypicals harus membawa peringatan pada label mereka. Beberapa bukti menunjukkan bahwa antipsikotik atipikal tidak sama dalam efeknya terhadap berat badan dan sensitivitas insulin. Konsensus umum menyatakan bahwa clozapine dan olanzapine berkaitan dengan dampak terbesar pada penurunan berat badan dan sensitivitas insulin, diikuti oleh risperidone dan quetiapine. Ziprasidone dan aripiprazole diperkirakan memiliki efek terkecil pada berat badan dan resistensi insulin, tetapi pengalaman klinis belum cukup jika dibandingkan dengan antipsikotik tipikal. 8

Sebuah studi oleh Sernyak dan rekan-rekan menemukan bahwa prevalensi diabetes dalam terapi antipsikotik atipikal secara statistik signifikan lebih tinggi dibanding pengobatan konvensional.8 Para penulis dari penelitian ini menunjukkan bahwa hubungan kausal itu hanya menyarankan sebuah asosiasi temporal.6  Ada data yang cukup dari studi besar yang menunjukkan perbedaan konsisten atau signifikan dalam risiko resistensi insulin selama pengobatan dengan berbagai antipsikotik atipikal.8

BAGIAN IIISINDROM METABOLIK

Sindrom Metabolik atau Sindrom X merupakan kumpulan dari faktor-faktor resiko terjadinya penyakit kardiovaskular yang ditemukan pada seorang individu. Faktor-faktor risiko tersebut meliputi dislipidemi, hipertensi, gangguan toleransi glukosa, dan

obesitas abdominal/ sentral.  The National Cholesterol Education Program- Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) mendapatkan bahwa sindrom metabolik merupakan indikasi untuk dilakukan intervensi terhadap gaya hidup yang ketat, meliputi diet, latihan fisik dan intervensi farmakologik.9

Penurunan berat badan secara bermakna dapat memperbaiki semua aspek dari sindrom metabolik. Demikian pula peningkatan aktifitas fisik dan pengurangan asupan kalori akan memperbaiki abnormalitas sindrom metabolik. Perubahan diet spesifik ditujukan terhadap aspek-aspek tertentu dari sindrom metabolik seperti : mengurangi asupan lemak jenuh untuk menurunkan resistensi insulin. Mengurangi asupan garam untuk menurunkan tekanan darah. Mengurangi asupan karbohidrat dengan indeks glikemik tinggi untuk menurunkan kadar glukosa darah dan trigliserida. Diet yang banyak mengandung buah-buahan, sayur-sayuran, biji-bijian, lemak tak jenuh, dan produk-produk susu rendah lemak bermanfaat pada sebagian besar pasien dengan sindrom metabolik. Dokter keluarga efektif dalam membantu pasien merubah gaya hidupnya melalui pendekatan individual untuk menilai adanya faktor-faktor resiko spesifik, intervensi terhadap faktor-faktor resiko tersebut serta membantu pasien dalam mengidentifikasi hambatan-hambatan yang dialami dalam upaya merubah perilaku. 9

Sindrom Metabolik yang juga disebut sindrom resistensi insulin atau sindrom X merupakan suatu kumpulan faktor-faktorresiko yang bertanggung jawab terhadap peningkatan morbiditas penyakit kardiovaskular pada obesitas dan DM tipe 2.10 The National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel (NCEP-ATP III) melaporkan bahwa sindrom metabolik merupakan faktor resiko independen terhadap penyakit kardiovaskular, sehingga memerlukan intervensi modifikasi gaya hidup yang ketat (intensif).11 Komponen utama dari sindrom metabolik meliputi :

-  Resistensi insulin-  Obesitas abdominal/ sentral-  Hipertensi-  Dislipidemia : Peningkatan kadar trigliserida, Penurunan kadar HDL kolesterol

Etiologi Sindrom Metabolik

Etiologi Sindrom Metabolik belum dapat diketahui secara pasti. Suatu hipotesis menyatakan bahwa penyebab primer dari sindrom metabolik adalah resistensi insulin. Resistensi insulin mempunyai korelasi dengan timbunan lemak viseral yang dapat ditentukan dengan pengukuran lingkar pinggang atau waist to hip ratio. Hubungan antara resistensi insulin dan penyakit kardiovaskular diduga dimediasi oleh terjadinya stres oksidatif yang menimbulkan disfungsi endotel yang akan menyebabkan kerusakan vaskular dan pembentukan atheroma. Hipotesis lain menyatakan bahwa terjadi  perubahan hormonal yang mendasari terjadinya obesitas abdominal. Suatu studi membuktikan bahwa pada individu yang mengalami peningkatan kadar kortisol didalam serum (yang disebabkan oleh stres kronik) mengalami obesitas abdominal, resistensi insulin dan dislipidemia. Para peneliti juga mendapatkan bahwa ketidakseimbangan aksis hipotalamus- hipofisis- adrenal yang terjadi akibat stres akan menyebabkan terbentuknya hubungan antara gangguan  psikososial  dan infark miokard.12

Evaluasi Klinis

Terhadap individu yang dicurigai mengalami Sindrom Metabolik hendaklah dilakukan evaluasi klinis, yang meliputi (Lopez 2001):

Anamnesis, tentang :-  Riwayat keluarga dan penyakit sebelumnya.-  Riwayat adanya perubahan berat badan.-  Aktifitas fisik sehari-hari.-  Asupan makanan sehari-hari

Pemeriksaan fisik, meliputi :-  Pengukuran tinggi badan, berat badan dan tekanan darah-  Pengukuran Indeks Massa Tubuh (IMT)- Pengukuran lingkaran pinggang merupakan prediktor yang lebih baik terhadap

resiko kardiovaskular daripada pengukuran waist-to-hip ratio.

Pemeriksaan laboratorium, meliputi :-  Kadar glukosa plasma dan profil lipid puasa.- Pemeriksaan klem euglikemik atau HOMA (homeostasis model assessment) untuk

menilai resistensi insulin secara akurat biasanya hanya dilakukan dalam penelitian  dan tidak praktis diterapkan  dalam penilaian klinis.

- Highly sensitive C-reactive protein- Kadar asam urat dan tes faal hati dapat menilai adanya NASH.- USG abdomen diperlukan untuk mendiagnosis adanya fatty liver karena kelainan ini

dapat dijumpai walaupun tanpa adanya gangguan faal hati.

Komponen Kriteria diagnosis WHOResistensi insulin plus :

Kriteria diagnosis ATP III3 komponen dibawah ini

Obesitas abdominal/ sentral

Waist to hip ratio :Laki2 : > 0.90;Wanita : > 0.85, atauIMB > 30 kg/m2

Lingkar pinggang :Laki2 : > 102 cm (40 inchi)Wanita : > 88 cm (35 inchi)

Hipertrigliserida > 150 mg/dl (> 1.7 mmol/L) > 150 mg/dl (>1.7 mmol/L)HDL Kolesterol Laki-laki :  < 35 mg/dl (< 0.9

mmol/L)Wanita : < 39 mg/dl (< 1.0 mmol/L

Lki-Lki : < 40 mg/dl (< 1.036 mmol/L)Perempuan :  < 50 mg/dl (< 1.295 mmol/L)

Hipertensi TD > 140/90 mmHg atau riwayat terapi anti hipertensif

TD > 130/85 mmHg atau riwayat terapi anti hipertensif

Kadar Glukosa darah tinggi

Toleransi glukosa terganggu, glukosa puasa terganggu, resistensi insulin atau DM

>110 mg/dl atau > 6.1 mmol/L

Mikroalbuminuri Ratio albumin urin dan kreatinin 30 mg/g atau laju ekskresi albumin 20 mcg/menit

Tabel 1. Kriteria Diagnosis Sindrom Metabolik menurut WHO (World Health Organization)  dan  NCEP-ATP III (the National Cholesterol Education Program- Adult Treatment Panel III

BAGIAN IVDampak Antipsikotik Atipikal pada Sindrom Metabolik

Dalam populasi dengan morbiditas lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum, ada kekhawatiran mengenai kontribusi obat antipsikotik dengan prevalensi sindrom metabolik dan komponen-komponennya, terutama sejak diperkenalkannya obatantipsikotik atipikal (atau generasi kedua). Studi terbaru menunjukkan bahwa prevalensi berat badan, intoleransi glukosa, danhiperlipidemia, dan dalam beberapa kasus, hipertensi, menyertai penggunaan antipsikotik, dengan sejumlah studi menunjukkan bahwa antipsikotik atipikal relatif lebih buruk dibandingkan dengan antipsikotik konvensional. Namun, penelitian lain tidakmenunjukkan hubungan ini. Dengan menggunakan kriteria ATP III, sindrom metabolik didiagnosis pada 13 (37%) dari 35 pasiendengan skizofrenia, dikerjakan dengan antipsikotik obat (Heiskanen et al. 2003).1

Mackin dkk (2007) melaporkan prevalensi peningkatan sindrom metabolik dan risiko penyakit kardiovaskular dalam 90 orang yang diobati dengan antipsikotik, dibandingkan dengan usia dan jenis kelamin kontrol. Indeks massa tubuh (BMI), gangguan lipid,metabolisme glukosa, dan risiko gangguan kardiovaskular meningkat pada individu dengan penyakit mental berat (di seluruhspektrum diagnostik) yang diobati dengan antipsikotik, dibandingkan dengan kontrol. Dalam sebuah penelitian terhadap 367 orang dewasa yang dirawat dengan antipsikotik generasi kedua, Correll dkk (2006) melaporkan bahwa sindrom metabolik mengenai 137 (37,3%) pasien dan secara bermakna dikaitkan dengan risiko penyakit Jantung Koroner (PJK) 10-tahun. Karena kurangnya studi mengenai sindrom metabolik secara keseluruhan dalam sakit mental, hubungan komponen individu dari sindrom metabolisme untuk gangguan kejiwaan dan obat antipsikotik (terutama atipikal) akan dipertimbangkan dalam tulisan ini.1

Antipsikotik dan Diabetes Melitus

Masalah antipsikotik dimana antipsikotik berkontribusi terhadap efek samping metabolik adalah hal rumit. Didapatkan laporan peningkatan prevalensi diabetes mellitus pada pasien yang menggunakan antipsikotik. Kohen (2004) meneliti literatur tentang diabetes mellitus dan skizofrenia baik sebelum dan setelah era neuroleptik. Tinjauan ini menjelaskan data dari periode sebelum pengenalan antipsikotik fenotiazin, yang secara konsisten dijelaskan mengganggu metabolisme gula darah, sehingga kurva hyperglikemianya abnormal dan toleransi glukosanya abnormal setelah pemberian asupan glukosa. Ia juga menjelaskan catatan menarik dari resistensi insulin pada pasien dengan skizofrenia, yang diamati ketika insulin koma terapi adalah dalam mode. Setelah pengenalan fenotiazin pada tahun 1952, ada laporan mengenai hubungan pengobatan fenotiazin dengan toleransi glukosa yang abnormal. Bahkan, terdapat kecenderungan untuk berkembang menjadi diabetes. Bushe & Holt (2004) melaporkan bahwa orang dengan skizofrenia dan gangguan mental yang berat memiliki risiko lebih besar terkena diabetes atau memiliki gangguan toleransi glukosa. Lebih lanjut, mereka memperkirakan bahwa 15% pasien dengan skizofrenia mungkin memiliki diabetes sementara 15% mungkin memiliki gangguan toleransi glukosa. Ia telah mengemukakan bahwa, selain faktor risiko lingkungan, skizofrenia, dan tipe 2 diabetes mellitus dapat juga terjadi karena adanya hubungan genetik (Gough & O'Donovan 2005). Mereka mengutip contoh

apolipoprotein epsilon 4 alel, yang katanya meningkatkan risiko penyakit Alzheimer, penyakit jantung, multiple sclerosis dan perdarahan subarachnoid.1

Disregulasi glukosa telah dibuktikan pada pasien skizofrenia yang memakai antipsikotik. Ryan dkk (2003) meneliti prevalensi glukosa puasa terganggu pada 26 pasien dengan skizofrenia serangan pertama, yang menggunakan antipsikotik, dibandingkan dengan kontrol. Dalam studi cross-sectional, lebih dari 15% dari pasien menunjukkan glukosa puasa terganggu dan resistensi insulin, selain itu, glukosa darah puasa, insulin dan kortisol lebih tinggi. Telah diamati bahwa rasio pinggang-pinggul berkorelasi positif dengan tingkat trigliserida plasma dan berkorelasi negatif dengan tingkat kolesterol HDL.1

Antipsikotik atipikal dianggap terobosan signifikan dalam pengobatan gangguan psikotik, dengan frekuensi rendah atau tidak adanya efek samping ekstrapiramidal. Secara bertahap muncul laporan kasus yang menunjuk ke peningkatan kadar hiperglikemia dan diabetes melitus terkait dengan penggunaan atypicals. Pada tahun 1999, Lindenmayer & Patel melaporkan kasus olanzapine-induced ketoasidosis diabetika (KAD), yang memutuskan penghentian pengobatan dengan olanzapine. Para penulis membahas peran olanzapine dalam menekan pengeluaran insulin dan dalam menghasilkan respon hiperglikemia. Tovey et al (2005) membahas dua pasien yang dirawat dengan clozapine, yang kemudian menderita diabetes melitus, saat tes darah rutin. Tingkat gula darah kembali ke dalam kisaran normal setelah penghentian clozapine di salah satu pasien, tapi tidak di yang lain. Para penulis membahas mekanisme clozapine yang mungkin berkontribusi terhadap resistensi insulin melalui penurunan uptake glukosa dalam otak dan jaringan perifer maupun gangguan fungsi sel β. Mereka menekankan perlunya monitoring sebelum dan setelah memulai pengobatan dengan clozapine.13

Penelitian Preklinis telah menunjukkan perbedaan antara antipsikotik dalam respon terhadap pelepasan insulin. Best et al (2005) mempelajari efek clozapine dan haloperidol pada sel β pankreas tikus in-vitro. Para penulis menunjukkan efek kontras clozapine dan haloperidol pada fungsi sel β pankreas. Clozapine tidak berpengaruh pada membran potensial sel β saat kadar glukosa darah puasa baik, tapi potensial membran terhiperpolarisasi ketika konsentrasi glukosa tinggi. Sebaliknya membran terdepolarisasi haloperidol pada keadaan puasa dan saat kadar glukosa terstimulasi. Efek dari dua obat pada aktivitas listrik hanya sebagian menjelaskan efeknya pada pelepasan insulin. Clozapine menghambat sekresi insulin dalam respon terhadap glukosa, yang dapat menjelaskan hiperglikemia dan diabetes yang terkait dengannya. Namun tidak mempengaruhi 'pelepasan insulin basal'. Menariknya, haloperidol tidak berpengaruh pada pelepasan insulin.14

Antipsikotik dan Penambahan Berat Badan

Peningkatan berat badan, terutama adipositas viseral, yang diukur dengan lingkar pinggang, merupakan salah satu komponen kunci dari sindrom metabolik dan pada kenyataannya adalah kriteria utama dalam definisi IDF. Kraepelin dan Bleuler telah menjelaskan  tentang perubahan berat badan pada pasien jiwa selama perjalanan penyakit psikotik.15 Hal ini telah membangkitkan penelitian hubungannya dengan penggunaan obat antipsikotik atipikal. Penelitian obat psikiatri di Cina dari pasien yang memenuhi kriteria DSM-IV untuk skizofrenia, dipelajari sebelum dan setelah 10 minggu pengobatan antipsikotik, Zhang et al. (2004). Empat puluh enam pasien

dibandingkan dengan 38 kontrol sehat. Selain pengukuran fisik dan tes biokimia, MRI digunakan untuk mempelajari lemak abdomen subkutan (SUF) dan lemak intra-abdomen (IAF). Setelah 10 minggu pengobatan, kelompok pasien menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam SUF dan IAF, dalam kadar leptin plasma, glukosa plasma, dan kadar lemak. Menariknya tidak ada perbedaan yang signifikan antara risperidone dan chlorpromazine dan tidak ada korelasi yang nyata antara perubahan di Indeks Masa Tubuh dan perbaikan klinis.

Allison dkk (1999) melakukan review komprehensif tentang literatur penelitian untuk memperkirakan dan membandingkan efek antipsikotik konvensional dan atipikal pada berat badan, menggunakan metodologi pencarian yang sangat teliti. Hal ini diikuti oleh meta-analisis, dengan berat rata-rata estimasi perubahan dihitung menggunakan kedua efek tetap dan model acak. Terhadap pasien dengan dosis standar selama 10 minggu, para penulis menghitung perkiraan titik berat badan untuk setiap obat. Berat badan yang berhubungan dengan lima antipsikotik atipikal diperiksa dalam penelitian ini adalah ziprasidone (0,04 kg), risperidone (2,10 kg), sertindole (2,92 kg), olanzapine (4,15 kg), dan clozapine (4,45 kg). Subjek yang menerima plasebo kehilangan berat badan dalam kisaran 0,74 kg. Walaupun kedua antipsikotik konvensional molindone dan pimozide berhubungan dengan berat badan, efek tidak signifikan pada 10 minggu. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa pasien bisa mendapatkan peningkatan lebih dari 5% dari berat badan awal, dengan berat badan menjadi lebih jelas dengan waktu, dan berdampak untuk kesehatan fisik umum pasien.15 Almeras dkk mempelajari indeks antropometri dan metabolik yang berhubungan dengan pengobatan antipsikotik atipikal, dalam penelitian open-label, cross sectional, multi-center. Pasien diobati dengan risperidone (n = 45) atau olanzapine (n = 42) dan hanya antipsikotik yang paling utama untuk dipelajari. Dibandingkan dengan kelompok referensi, pasien yang diobati dengan antipsikotik atipikal memiliki gula darah puasa yang tinggi dan resistensi insulin. Hasil penelitian menunjukkan perbedaan yang signifikan antara olanzapine dan risperidone. Pasien diobati dengan olanzapine memiliki profil metabolik secara signifikan lebih buruk dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan risperidone, dengan lebih dari sepertiga dari kelompok menunjukan adanya pinggang yang hypertrigliseridemik (lingkar pinggang ≥ 90 cm, trigliserida ≥ 2,0 mmol / L).16

Antipsikotik dan Trigliserida

Dislipidaemia merupakan komponen penting dari sindrom metabolik, yang terjadi bersama dengan disregulasi glukosa dan peningkatan berat badan pada pasien yang diobati dengan antipsikotik atipikal. Pengobatan dengan antipsikotik, baik konvensional maupun atipikal, telah ditemukan meningkatkan lipid dalam subjek yang dipilih dari Kohort Finlandia Utara Kelahiran 1966. Dari 5.654% (67) dari 8.463 subjek dari kohort asli yang berpartisipasi dalam studi ini, 45 subyek menerima pengobatan antipsikotik. 32 (71%) digunakan tipikal, 6 (13%) digunakan atipikal, dan 7 (16%) kedua jenis antipsikotik. Studi ini menemukan prevalensi tinggi kolesterol total dan trigliserida dalam 45 subyek ditangani dengan antipsikotik dibandingkan dengan 5609 yang tidak, bahkan setelah disesuaikan untuk faktor resiko untuk hiperlipidemia.17 Peneliti menyarankan bahwa patogenesis hiperlipidemia berhubungan dengan berat badan, dengan akumulasi lemak perut meningkatkan pelepasan asam lemak bebas dalam hati dan mempercepat sintesis trigliserida hati

(VLDL). Mereka lebih lanjut menunjukkan bahwa lipid yang meningkat mengganggu metabolisme glukosa, menyebabkan hiperglikemia dan DM tipe 2.1,18

Sheitman dkk (1999) memeriksa profil lipid dari 9 pasien dengan skizofrenia, setelah memulai pengobatan dengan olanzapine. Meskipun mereka tidak melihat perubahan pada kadar kolesterol atau lipoprotein, tingkat trigliserida meningkat dari rata-rata 170 mg / dl menjadi 240 mg / dl. Namun, dalam studi oleh Mackin dkk (2005), kolesterol puasa meningkat pada 26% pasien, bersamaan dengan trigliserida puasa meningkat pada 55% pasien yang diobati dengan antipsikotik. Sesuai dengan risiko PJK, Menzies (2004) memperkirakan bahwa 67% pasiennya memiliki risiko dua kali lipat atau lebih terhadap gangguan kardiovascular, pada pengujian biokimia rutin.1

Studi kasus memainkan peran penting dalam menyoroti peningkatan prevalensi hiperlipidemia terkait dengan penggunaan antipsikotik atipikal. Serangkaian studi kasus retrospektif oleh Meyer (2001) , studi yang terdiri dari 14 pasien jiwa, yang ditangani dengan olanzapine atau quetiapine, dirujuk untuk pengobatan hipertrigliseridemia yang parah (didefinisikan/ disepakati sebagai trigliserida puasa > 600 mg / dL). Rata-rata, butuh waktu 9 bulan untuk mencapai tingkat puncak trigliserida. Tingkat trigliserida puncak rata-rata setelah pengobatan dengan antipsikotik atipikal adalah 1459,14 mg / dL dari baseline rata-rata 211,29 mg / dL. Meskipun BMI dan berat badan meningkat untuk semua pasien, hiperlipidemia tidak berhubungan dengan penambahan berat badan, perubahan BMI, riwayat penggunaan lithium atau valproate atau sebelumnya menderita hiperlipidemia. Penulis membahas mengenai peningkatan risiko kejadian pankreatitis dan kardiovaskular, terutama dengan kadar trigliserida di atas 1000 mg / dL.1

Baptista dan rekan-rekannya (2002) menunjukkan bahwa resistensi insulin memainkan peran penting dalam perkembangan DM tipe 2. Mereka menyimpulkan bahwa kelebihan berat badan mengakibatkan resistensi insulin, yang menghasilkan ketidakteresediaan glukosa pada jaringan perifer. Lipid dimobilisasi dari depo tubuh untuk memenuhi permintaan energi dan mengakibatkan hiperlipidemia. Para penulis menekankan bahwa penyebab hiperlipidemia adalah multi-faktorial, dengan resistensi insulin menjadi penyebab utama. Mereka merancang 'rasio terdiri', termasuk afinitas mutlak antipsikotik untuk reseptor neurotransmitter yang terlibat dalam pengaturan asupan makanan. Clozapine dan olanzapine memiliki CR tertinggi. Namun, penulis tidak setuju bahwa peningkatan kadar trigliserida dan kolesterol tidak berkorelasi dengan BMI, berat awal, glukosa puasa, atau derajat berat badan (Meyer 2002).

Setelah adanya laporan kasus peingkatan lipid terkait dengan pengobatan antipsikotik, Koro dkk (2002) mengeksplorasi hubungannya menggunakan Database Penelitian Praktik Umum (GPRD). GPRD adalah database informasi medis terkomputerisasi dari sekitar 400 dokter umum, mencakup lebih dari 6% dari populasi. Dari 20.865 pasien dengan diagnosis skizofrenia, 18.309 pasien memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam studi, dimana 1269 kasus hiperlipidemia diidentifikasikan. Setiap kasus yang memenuhi syarat (skizofrenia dengan hiperlipidemia) disesuaikan dengan 6 kontrol (skizofrenia tanpa hiperlipidemia), dengan 1268 kasus dicocokkan dengan 7598 kontrol. Kemungkinan pasien yang diobati dengan olanzapine mengalami hiperlipidemia hampir lima kali (odds rasio = 4,62, 95% CI = 2,44-8,85, p <0,001) dibandingkan dengan pasien yang tidak diresepkan antipsikotik, dengan kemungkinan menjadi 3 kali lebih tinggi (odds rasio

= 3,36, CI = 1,77-6,39, p <0,001) bila dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan obat antipsikotik konvensional. Pasien yang diobati dengan Risperidone tidak menunjukkan peningkatan secara signifikan terhadap hiperlipidemia.1

Untuk mempelajari pengaruh antipsikotik pada tingkat lipid, analisis sub-data pada lipid plasma puasa dilakukan oleh Sramek dkk (2003). Tingkat lipid diperoleh dari penelitian secara acak dari efek 6 antipsikotik  pada interval QTc pada tingkat plasma. Penelitian ini melaporkan bahwa ziprasidone dikaitkan dengan penurunan kolesterol total, trigliserida, dan rasio kolesterol total / HDL yang signifikan. Meskipun perubahan lipid secara statistik tidak signifikan dibandingkan dengan haloperidol, mereka signifikan bila dibandingkan dengan olanzapine dan risperidone. Keterbatasan pada penelitian ini adalah karena penelitian ini berdurasi singkat serta jumlah pasien kecil.1

Pengaruh antipsikotik atipikal pada profil metabolisme pasien jiwa dipelajari di sebuah pusat kesehatan jiwa masyarakat di Italia. Dalam sebuah survei cross sectional dari 76 pasien yang diobati dengan antipsikotik atipikal dibandingkan dengan 36 kontrol nonpsihiatric, Tarricone dkk (2006) membandingkan prevalensi hiperglikemia, hiperkolesterolemia, dan hipertrigliseridemia. Studi ini menemukan bahwa pasien yang diobati dengan antipsikotik atipikal memiliki prevalensi hiperglikemia (p = 0,02) dan hipertrigliseridemia (p = 0,007) yang signifikan dibandingkan dengan kontrol. Kelompok perlakuan memiliki 8 kali kemungkinan lebih tinggi dari yang didiagnosis dengan hiperglikemia dan 4 kali kemungkinan lebih tinggi dari yang didiagnosis dengan hipertrigliseridemia. Penelitian ini menarik karena tidak menemukan perbedaan antar antipsikotik atypicals yang berbeda, dengan semua antipsikotik atipikal dikaitkan dengan efek metabolik yang merugikan. Dalam review grafik retrospektif terhadap 208 pasien yang menderita gangguan skizofrenia, schizoaffective, atau gangguan mood diobati dengan antipsikotik (konvensional atau atipikal), Gupta dkk (2003) menemukan peningkatan prevalensi diabetes (17%), hipertensi (29%), dan hipertrigliseridemia (44%). Namun, studi ini tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara antipsikotik. Meskipun studi ini melibatkan pasien nyata, faktor perancu seperti riwayat keluarga diabetes tidak dipertimbangkan dalam studi cross-sectional. Pasien yang diobati dengan ziprasidone tidak dimasukkan dalam penelitian ini.1

Antipsikotik dan Hipertensi

Sebagaimana disebutkan di atas, Gupta et al. (2003) melaporkan prevalensi 29% untuk hipertensi antara 208 pasien yang diobati dengan obat antipsikotik. Meskipun demikian, hipertensi merupakan salah satu komponen dari sindrom metabolik yang tidak umumnya terkait dengan pengobatan dengan antipsikotik atipikal, dalam studi yang diidentifikasi oleh pencarian mereka dan di literatur secara umum.1,18

BAGIAN VKESIMPULAN

Antipsikotik membuka dunia baru bagi penderita gangguan jiwa. Membuat penderita gangguan jiwa dapat berpikir jernih, meningkatkan kemampuan kerja, keterampilan interaksi sosial yang lebih baik dan sangat efektif bagi mereka dengan gangguan pikiran yang mempengaruhi kemampuan mereka untuk berfungsi dalam masyarakat.

Antipsikotik atipikal (AAP) adalah kelompok obat penenang antipsikotik digunakan untuk mengobati kondisi jiwa. Antipsikotik atipikal bekerja pada reseptor dopamin dan serotonin.

Sindrom Metabolik merupakan kumpulan dari faktor-faktor risiko untuk terjadinya penyakit kardiovaskular yang ditemukan pada seorang individu. Faktor-faktor resiko tersebut meliputi dislipidemi, hipertensi, gangguan toleransi glukosa dan obesitas abdominal/sentral.  The National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) mendapatkan bahwa sindrom metabolik merupakan indikasi untuk dilakukan intervensi terhadap gaya hidup yang ketat, meliputi diet, latihan fisik, dan intervensi farmakologik

Antipsikotik atipikal berpengaruh terhadap diabetes melitus, penambahan berat badan, dan kadar triglesirda. Namun tidak berpengaruh terhadap tekanan darah. Diharapkan setelah dijelaskan dampak tersebut, dokter dapat memonitoring dampak sindrom metabolik pasien setelah pemberian antipsikotik atipikal.

DAFTAR PUSTAKA1. Kannabiran M, Singh V (2008). Metabolic Syndrome and Atypical Antipsychotics: A

Selective Literature Review. German J Psychiatry 2008; 11: 111-122.2. Culpepper, L. (2007) A Roadmap to Key Pharmacologic Principles in Using

Antipsychotics, Primary Care Companion To The Journal of Association of Medicine and Psychiatry 9(6) 444-454 Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2139919/ 

3. Farah A (2005). "Atypicality of atypical antipsychotics". Prim Care Companion J Clin Psychiatry7 (6): 268–74. doi:10.4088/PCC.v07n0602. PMID 16498489. PMC 1324958. http://www.psychiatrist.com/pcc/redirect/v07n06p268.htm 

4. Seeman P (February 2002). "Atypical antipsychotics: mechanism of action". Can J Psychiatry47 (1): 27–38. PMID 11873706. 

5. Jones PB, Barnes TR, Davies L, et al. (2006). "Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1)". Arch. Gen. Psychiatry63 (10): 1079–87. doi:10.1001/archpsyc.63.10.1079. PMID 17015810. 

6. Kabinoff, G.S., Toalson, P.A., Masur Healey, K., McGuire, H.C. & Hay, D.P. (2003) Metabolic Issues with Atypical Antipsychotics in Primary Care: Dispelling the Myths, Primary Care Companion To The Journal of Association of Medicine and Psychiatry 5(1) 6-14 Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC353028/ 

7. Horacek, J., Bubenikova-Valeova, V., Kopecek, M., Palenicek, T., Dockery, C., Mohr, P. & Höschl, C. (2006) Mechanism of Action of Atypical Antipsychotic Drugs and the Neurobiology of Schizophrenia, CNS Drugs 20(5) 389-405 Retrieved from Psychology and Behavioral Sciences Collection database. 

8. McKim, W. (2007) Antipsychotics in Drugs and Behavior: An Introduction to Behavioral Pharmacology (pp.241–260). Upper Saddle River, NJ.: Pearson Prentice Hall 

9. Alwi Shahab. Sindrom Metabolik. Diunduh dari http://dokter-alwi.com/sindrommetabolik.html tanggal 2010. 

10. Vega GL. Obesity, the metabolic syndrome, and cardiovascular disease. Am Heart J 2001;142:1108-16.  Diunduh darihttp://ajp.psychiatryonline.org/ tanggal 2001. 

11. National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive Summary. Bethesda, Md.: National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute, 2001 (NIH publication no. 01-3670). Accessed online May 20,2006, at: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/ index.htm 

12. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C, for The American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 2004; 109:433-8. 

13. Tovey E, Rampes H. & Livingstone C (2005) Clozapine-induced type-2 diabetes mellitus: possible mechanisms and implications for  clinical practice. J Psychopharmacology 19(2):207-210. 

14. Best L, Yates AP, Reynolds G (2005) Actions of antipsychotic drugs on pancreatic b-cell function: contrasting effects of clozapine  and haloperidol. J Psychopharmacology 19(6):597-601. 

15. Alison & Casey 2001 Kraepelin, E. Dementia Praecox and Paraphrenia Edinburgh, Scotland: E & S Livingstone; 1919. 

16. Almeras N, Depres J-P, Villeneuve J, et al. (2004) Development of an atherogenic metabolic risk factor profile associated with the use of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2004 65:557-564. 

17. Saari K, Koponen,H, Laitinen J, Jokelainen J, Lauren L, Isohanni M & Lindeman S (2004) Hyperlipidemia in Persons Using Antipsychotic Medication: A General Population-Based Birth Cohort Study. J Clin Psychiatry 65:547-550. 

18. Gupta S, Steinmeyer C, Frank B, Madhusoodanan S, Lockwood K, Lentz B & Keller P (2003) Hyperglycemia and Hypertriglyceridemia in Real World Patients on Antipsychotic Therapy. Am J Therapeutics 10:348-355.