Lab/SMF Ilmu Farmasi/Farmakoterapi Referat Fakultas KedokteranUniversitas Mulawarman

ALPRAZOLAM

oleh:I KOMANG ADI SWARBHAWA

NIM. 06.55341.00284.09

Pembimbing:Dra. Khemasili Kosala, Apt. Sp. FRS

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik

Pada Lab/SMF Farmasi/FarmakoterapiFakultas Kedokteran

Universitas Mulawarman2011

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Alprazolam nama dagang Xanax, adalah obat short-acting kuat dari kelas

benzodiazepine. Alprazolam, seperti benzodiazepin lainnya, mengikat untuk

situs spesifik pada reseptor gamma-amino-butirat asam GABAA. Hal ini

terutama digunakan untuk mengobati gangguan kecemasan sedang sampai

berat (misalnya, gangguan kecemasan sosial) dan serangan panic. Secara

kualitatif benzodiazepine mempunyai efek yang hamper sama, namun secara

kualitatif spectrum farmakodinamik serta data farmakokinetiknya berbeda.

Hal ini yang menyebabkan aplikasi terapi golongan ini sangat luas.

Benzodiazepine berefek hypnosis, sedasi, relaksasi otot, ansiolitik, dan

antikonvulsi dengan potensi yang berbeda-beda. 1,2,8

Alprazolam pertama kali dirilis oleh Upjohn (sekarang merupakan bagian

dari Pfizer). Hal ini dibawah hak paten AS 3.987.052 yang diajukan pada

tanggal 29 Oktober 1969, diberikan pada tanggal 19 Oktober 1976, dan

berakhir pada bulan September 1993. Alprazolam dirilis pada tahun 1981.

Indikasi yang disetujui pertama adalah gangguan panik. Upjohn mengambil

arah ini di atas perintah seorang psikiater muda, David Sheehan. Saran

Sheehan adalah menggunakan perbedaan baru DSM-III dibuat dalam

klasifikasi gangguan kecemasan antara gangguan kecemasan umum (GAD)

dan gangguan panik untuk memasarkan alprazolam khusus untuk yang

kedua.3,6

Gangguan panik adalah, pada saat itu, dianggap langka dan diobati hanya

dengan antidepresan trisiklik; benzodiazepin dianggap tidak efektif. Namun,

dari pengalaman klinis, Sheehan tahu gangguan panik dapat menjadi meluas

di kalangan rakyat dan responsif terhadap benzodiazepin. Dia menyarankan

2

untuk Upjohn bahwa pemasaran alprazolam untuk gangguan panik akan baik

mencakup wilayah diagnostik baru dan menekankan potensi unik dari obat

ini. Sheehan menggambarkan kelompok pertama pasien dirawat oleh

alprazolam sebagai begitu terkesan dengan aksinya dan perusahaan tahu

langsung bahwa obat itu akan menjadi hit. Beberapa pasien benar-benar

mengumpulkan uang mereka dan membeli saham di Upjohn. Beberapa bulan

kemudian, ketika alprazolam telah disetujui oleh Amerika Serikat Food and

Drug Administration, mereka terjual habis dan membuat keuntungan. Segera

setelah diperkenalkan sejumlah laporan kasus yang dipublikasikan dalam

literatur medis dari gejala putus obat parah, termasuk psikosis, kejang dan

kecemasan Rebound intens, setelah penghentian alprazolam. Beberapa studi

menemukan bahwa pengobatan awal gangguan panik dengan alprazolam

secara signifikan unggul tapi setelah 8 minggu penggunaan alprazolam

kehilangan efektivitas dan tidak lebih efektif daripada plasebo. 4,7,8,9

Alprazolam merupakan anti ansietas dan anti panik yang efektif. Efek

tersebut diduga disebabkan oleh ikatan alprazolam dengan reseptor-reseptor

spesifik yang terdapat pada susunan saraf pusat. Alprazolam kadang-kadang

digunakan dengan obat rekreasi lainnya untuk meringankan penderitaan panik

atau dysphoric ("perjalanan buruk") reaksi terhadap obat-obatan psikedelik

seperti LSD, dan juga untuk mempromosikan tidur dalam periode "datang-

down" berikut menggunakan obat rekreasi dengan stimulan atau properti

insomnia (seperti amfetamin (misalnya MDMA), LSD, kokain,

methylphenidate, dan DXM). Hal ini juga sering digunakan bersama dengan

alkohol, mariyuana atau heroin dan opiat lainnya untuk mempotensiasi efek

santai. Karena berat badan rendah dosis, alprazolam dalam satu kasus

ditemukan akan didistribusikan di atas kertas kertas pengisap dalam cara yang

mirip dengan LSD. Sebuah skala besar nasional pemerintah AS dengan studi

yang dilakukan oleh SAMHSA menemukan bahwa, di AS, benzodiazepin

yang recreationally yang paling sering digunakan farmasi karena ketersediaan

luas mereka, dengan zat akuntansi untuk 35% dari semua narkoba kunjungan

ke rumah sakit darurat dan mendesak fasilitas perawatan. Benzodiazepin

3

lebih sering digunakan daripada obat-obatan opioid recreationally, yang

menyumbang 32% dari kunjungan ke bagian gawat darurat. 2,8

Alprazolam tidak boleh tiba-tiba berhenti jika dikonsumsi secara teratur

untuk waktu yang lama karena gejala putus obat parah dapat terjadi. Delirium

dan kejang telah dilaporkan dalam literatur medis dari penghentian mendadak

alprazolam, dan satu kematian telah dilaporkan setelah diduga terkait kejang

setelah pengurangan dosis bertahap. Dalam sebuah studi 1983 pasien yang

telah long-acting benzodiazepine, misalnya, clorazepate, untuk waktu yang

lama, obat dihentikan mendadak dibawah kondisi double-blind (yaitu pasien

menerima plasebo atau obat yang sama yang telah mereka ambil), Hanya 5%

dari pasien yang telah mengambil obat untuk kurang dari 8 bulan

menunjukkan gejala penarikan atau putus obat, sedangkan, dengan

alprazolam - short-acting benzodiazepine - diambil untuk 8 minggu, 35% dari

pasien mengalami kecemasan Rebound signifikan.1,9

B. Tujuan

Adapun tujuan dari penulisan referat ini adalah untuk mengetahui

morfologi, farmakologi, indikasi, kontraindikasi serta efek samping obat

alprazolam.

4

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Batasan

Alprazolam (nama dagang Xanax, Alganax, Atarax, Alviz, Zyprax) adalah

obat short-acting kuat dari kelas benzodiazepine. Alprazolam, seperti

benzodiazepin lainnya, mengikat untuk situs spesifik pada reseptor gamma-

amino-butirat asam GABAA. Hal ini terutama digunakan untuk mengobati

gangguan kecemasan sedang sampai berat (misalnya, gangguan kecemasan

sosial) dan serangan panic. Ini tersedia dalam rilis langsung-dan extended-

release (XR Xanax), yang keduanya tersedia di bawah beberapa nama

generik. Alprazolam memiliki efek anxiolytic, sedatif, hipnotis, relaksan otot

rangka, antikonvulsan, dan sifat amnestic.1,2,8

B. Morfologi

Nama kimia (IUPAC) : Alprazolam (8-chloro-1-methyl-6-phenyl-

4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine

Sifat

Fisikokimia

:

Kristal putih, tidak larut dalam air, larut dalam

alkohol.1,8

5

Gambar. Rumus struktur kimia Alprazolam8

C. Farmakokinetik

Pada pemberian secara oral, alprazolam diabsorpsi dengan baik dan

absorpsinya tidak dipengaruhi oleh makanan sehingga dapat diminum dengan

atau tanpa makanan. Konsentrasi puncak dalam darah dicapai dalam waktu 1

- 2 jam setelah pemberian oral dengan waktu paruh eliminasinya adalah 12 -

15 jam. Waktu paruh ini berbeda-beda untuk pasien usia lanjut (16,3 jam),

orang dewasa sehat (11 jam), pasien dengan gangguan fungsi hati (antara 5,8

- 65,3 jam) serta pada pasien dengan masalah obesitas (9,9 - 40,4 jam).

Sekitar 70 - 80% alprazolam terikat oleh protein plasma. Alprazolam

mengalami metabolisme di hati menjadi metabolit aktifnya dan metabolit

lainnya yang tidak aktif. Metabolit aktif ini memiliki kekuatan 1 kali

dibandingkan dengan alprazolam, tetapi waktu paruh metabolit ini hampir

sama dengan alprazolam. Ekskresi alprazolam sebagian besar melalui urin,

sebagian melalui ASI dan dapat melalui sawar plasenta. 1,7,8

Distribusi : masuk ke dalam ASI, ikatan protein 80%. Metabolisme di hati

lewat CYP3A4, membentuk 2 metabolit aktif : 4 hidroksi alfazolam dan alfa

hidroksi alfazolam. Bioavailabilitas 90%, T½ eliminasi dewasa : 11.2 jam,

Orang tua : 16.3 jam, Penyakit hati karena alkohol : 19,7 jam, Obes: 21,8 jam.

Tmaks : 1-2 jam, ekskresi urin sebagai metabolit dan bentuk utuh.2,8

6

D. Farmakodinamik

Alprazolam digolongkan sebagai benzodiazepine potensi tinggi dan

merupakan triazolobenzodiazepine atau benzodiazepin dengan cincin triazole

yang melekat pada strukturnya. Benzodiazepin menghasilkan berbagai efek

terapeutik dengan mengikat ke situs reseptor benzodiazepine pada reseptor

GABAA dan modulasi fungsi dari reseptor GABA, penghambatan reseptor

paling produktif dalam otak. Bahan kimia reseptor GABA adalah sistem

penghambatan efek alprazolam pada sistem saraf. Reseptor GABAA terdiri

dari 5 subunit, dan GABAA reseptor terdiri dari kombinasi yang berbeda dari

subunit memiliki sifat yang berbeda, lokasi yang berbeda dalam otak, dan

yang penting, kegiatan yang berbeda berkaitan dengan benzodiazepine.

Benzodiazepin dan alprazolam khususnya menekan pada system

hypothalamic pituitary-adrenal. 2,6,8

Alprazolam merupakan derivat triazolo benzodiazepin dengan efek cepat

dan sifat umum yang mirip dengan diazepam. Alprazolam merupakan anti

ansietas dan anti panik yang efektif. Mekanisme kerjanya yang pasti belum

diketahui. Efek tersebut diduga disebabkan oleh ikatan alprazolam dengan

reseptor-reseptor spesifik yang terdapat pada susunan saraf pusat. Secara

klinis, semua senyawa benzodiazepin menyebabkan depresi susunan saraf

pusat yang bervariasi tergantung pada dosis yang diberikan. 2,9

E. Indikasi

Sifat-sifat terapeutik alprazolam mirip dengan benzodiazepin lainnya dan

digunakan sebagai anti-anxietas, antikonvulsan, relaksan otot, hipnotis dan

amnesia. 2,8

Gangguan Panik

7

Alprazolam FDA dipelajari dan disetujui untuk pengobatan gangguan

panik. Alprazolam efektif dalam menghilangkan kecemasan sedang sampai

berat dan serangan panik. Dokter harus menyadari bahwa keberhasilan terus

belum sistematis menunjukkan melampaui menggunakan 8 minggu. Para

dokter yang memilih menggunakan alprazolam selama lebih dari 8 minggu

harus secara berkala meninjau kembali kegunaan obat untuk setiap pasien.

Alprazolam direkomendasikan untuk kasus-kasus yang resisten pengobatan

gangguan panik dimana tidak ada sejarah toleransi atau ketergantungan.8

Gangguan kecemasan

Alprazolam ditunjukkan oleh FDA untuk pengelolaan gangguan

kecemasan (suatu kondisi yang sesuai paling dekat dengan Diagnostik APA

dan statistik manual DSM-III-R diagnosis gangguan kecemasan umum) atau

bantuan jangka pendek gejala kecemasan. Kecemasan yang berhubungan

dengan depresi adalah responsif terhadap alprazolam. Di Inggris, alprazolam

dianjurkan untuk pengobatan jangka pendek (2-4 minggu) dari kecemasan

akut parah. 2,8

F. Dosis, Cara Pemberian, dan Lama Penggunaan

Pemberian secara oral. Lakukan evaluasi setelah terapi >4 bulan untuk

menentukan apakah pasien membutuhkan kelanjutan terapi. Oral ; dewasa ;

ansietas dosis efektif 0,5-4 mg/hari dibagi dalam 2 dosis, direkomendasikan

mulai dengan 0,25-0,5 mg 3 kali sehari, naikkan dosis bertahap, maksimum 4

mg/hari. 2,8

Ansietas berkaitan dengan depresi; dosis rata-rata yang dibutuhkan 2,5-3

mg/hari dibagi dalam 2 dosis. Putus penggunaan alkohol : dosis lazim : 2-2,5

mg/hario dibagi dalam 2 dosis. 1,3,8

8

Gangguan panik : Awal 0,5 mg sehari tiga kali, dosis dapat ditingkatkan

<=1 mg/hari setiap 3-4 hari. Pemberian dengan cara lepas lambat 0,5-1 mg

sehari satu kali, dapat ditingkatkan = 1 mg/hari setiap 3-4 hari. Hindari

penurunan dosis secara tiba-tiba. Dosis harian diturunkan 0.,5 mg/3 hari.

Anak-anak : ansietas : awal 0,005 mg/kg/dosis atau 0,125 mg/dosis 3 kali

sehari. Tingkatkan sebanyak 0,125-0,25 mg, maksimum 0,02mg/kg/dosis atau

0,06 mg/kg/hari (0,375-3 mg/hari). 1,3,8

Geriatri : Karena pasien geriatri umumnya lebih sensitif terhadap

alprazolam maka sebaiknya digunakan dosis efektif yang lebih kecil, dosis

awal 0,25 mg 2-3 kali sehari. Penyesuaian dosis pada gangguan hati : dosis

diturunkan 50%-60%, hindari penggunaan pada sirosis hati. 1,3,8

G. Bentuk Sediaan Obat

Nama dagang: Alprazolam (Dexa Medika) tab 0,25-0,5-1 mg; Xanax XR

(Pfizer-Pharmacia) tab 0,25-1 mg; Alganax (Guardian-Ph) tab 0,25-0,5-1 mg;

Feprax (Ferron) tab 0,25-0,5-1 mg; Atarax (Mersifarma) tab 0,5 mg; Alvis

(Pharos) 0,5-1 mg; Zyprax (kalbe farma) Cap. 0,25-0,5-1 mg.7,8

H. Kontraindikasi

Hipersensitif terhadap alprazolam atau komponen-komponen lain dalam

sediaan.

9

Kemungkinan sensitivitas silang dengan benzodiazepin lain.

Glaukoma sudut sempit.

Penggunaan bersama ketokenazol dan itrakenazol.

Kehamilan.

Miastenia gravis.

Insufisiensi pulmoner akut.

Kondisi fobia dan obsesi psikosis kronik.1,2,8

I. Peringatan

Gejala putus obat (kejang) dapat terjadi 18 jam-3 hari setelah dihentikan

tiba2. Gunakan hati-hati pada pasien debil, orang tua, dengan penyakit

hati, gagal ginjal atau obesitas.

Hati-hati dengan kegagalan kemampuan fisik/mental (pengemudi dan

operator mesin).

Benzodiazepin berkaitan dengan jatuh, luka trauma, hati-hati pada orang

tua D

Hati-hati pada pasien depresi kemungkinan terjadinya episode mania atau

hipomania.

Hati-hati pada pasien  remaja/anak dan pasien psikiatri karena reaksi

paradoks

Benzodiazepin berkaitan dengan amnesia retrograde.2,7,8

J. Interaksi

Dengan Obat Lain : Antifungi golongan azol, siprofloksasin,

klaritromisin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, isoniasid, nikardipin,

propofol, protease inhibitor, kuinidin, verapamil meningkatkan efek

10

alprazolam. Kontraindikasi dengan itrakenazol dan ketokenazol.

Menguatkan efek depresi SSP analgetik narkotik, etanol, barbiturat,

antidepresan siklik, antihistamin, hipnotik-sedatif. Alprazolam dapat

meningkatkan efek amfetamin, beta bloker tertentu, dekstrometorfan,

fluoksetin, lidokain, paroksetin, risperidon, ritonavir, antidepresan trisiklik

dan substrat CYP2D6 lainnya. Alprazolam meningkatkan konsentrasi

plasma imipramin dan desipiramin. Aminoglutetimid, karbamasepin,

nafsilin, nevirapin, fenobarbital, fenitoin menurunkan efek alprazolam.3,5,8

Dengan Makanan : Merokok menurunkan konsentrasi  alprazolam

sampai 50 %. Jus grapefruit meningkatkan konsentrasi alprazolam.

Makanan tinggi lemak, 2 jam sebelum pemberian bentuk lepas terkendali

dapat memperpanjang Cmaks sampai 25 %. Sedangkan pemberian segera

sesudah makan akan menurunkan Tmaks, bila makanan diberikan >=1 jam

sesudah pemberian obat T maks akan meningkat 30 %. Valerian St John's

wort, kava-kava, gotu kola dapat meningkatkan depresi SSP. 3,5,8

K. Pengaruh

1. Terhadap Kehamilan : Faktor risiko : D Dapat berbahaya pada janin bila

diberikan pada trimester I, penggunaan pada kehamilan dihindari.

2. Terhadap Ibu Menyusui : Masuk ke dalam ASI, tidak dianjurkan.

3. Terhadap Anak-anak : -

4. Terhadap Hasil Laboratorium : -2,3,,8

L. Efek Samping Obat

Alprazolam hanya memiliki sedikit efek samping jika diberikan

berdasarkan dosis yang direkomendasikan.

SSP (> 10%) : depresi, mengantuk, disartria (gangguan berbicara), lelah,

sakit kepala, hiperresponsif, kepala terasa ringan, gangguan ingatan,

11

sedasi; Metabolisme-endokrin : penurunan libido, gangguan menstruasi;

Saluran cerna : peningkatan/penurunan selera makan, penurunan salivasi,

penurunan/peningkatan berat badan, mulut kering (xerostomia).1,8

Kardiovaskuler (1-10%) : hipotensi; SSP : gangguan koordinasi, akatisia

(tidak bisa duduk tenang), gangguan konsentrasi, bingung, kehilangan

perasaan terhadap realitas, disorientasi, disinhibisi, pusing,

hipersomnia(tidur terus), mimpi buruk, vertigo.4,8

M. Overdosis

Overdosis alprazolam dapat ringan sampai berat tergantung pada seberapa

banyak obat yang diambil dan jika ada depresan lainnya telah diambil.

Overdosis dikombinasikan dengan antidepresan trisiklik, alkohol, atau opiat,

atau overdosis alprazolam pada orang tua, secara signifikan meningkatkan

kemungkinan toksisitas berat dan kematian yang mungkin. Alprazolam

(Xanax) overdosis mencerminkan depresi sistem saraf pusat otak dan dapat

mencakup satu atau lebih dari gejala berikut: 1,4,8

Mengantuk (negara mengantuk)

Hipotensi (tekanan darah rendah)

Hipoventilasi (napas dangkal)

Gangguan fungsi motorik

Pusing

Gangguan keseimbangan

Kelemahan otot

Gangguan atau refleks tidak ada

Pingsan

Coma

Kematian (sangat jarang); Sekitar 50% dari kasus kematian yang

melibatkan alprazolam dikaitkan dengan toksisitas obat gabungan

alprazolam dan obat lain, paling sering kokain dan metadon. Hanya 1%

dari kematian seperti itu dikaitkan dengan alprazolam sendiri,

12

menunjukkan bahwa alprazolam memiliki indeks terapeutik yang sangat

tinggi. 1,4,8

N. Informasi Pasien

Hal-hal yang perlu disampaikan kepada pasien antara lain:

Obat ini untuk mengatasi kecemasan. Katakan ke dokter bila pernah alergi

dengan obat ini atau dengan obat atau makanan lain.

Gunakan obat sesuai anjuran dokter. Kadang obat ini harus digunakan

beberapa minggu sebelum efek penuh dicapai. Bila lupa meminum obat ini

yang aturan pakainya satu tablet pada malam hari, jangan meminumnya

pagi hari kecuali setelah berkonsultasi dengan dokter.

Bila digunakan lebih dari satu dosis/tablet per hari, segera minum obat bila

lupa, tetapi bila sudah dekat dengan waktu minum kedua, tinggalkan dosis

pertama dan mulai dengan dosis reguler.

Jangan hentikan minum obat tanpa berkonsultasi dengan dokter.

Konsultasikan dengan dokter bila memakan obat lain.

Bila merasakan reaksi yang tidak menyenangkan/menggangu karena

memakan obat ini konsultasikan dengan dokter.

Simpan obat ini jauh dari jangkauan anak-anak.2,4,8, 9

BAB III

KESIMPULAN

Dari penjelasan diatas maka dapat disimpulkan antara lain:

a) Alprazolam nama dagang Xanax, adalah obat short-acting kuat dari kelas

benzodiazepine.

13

b) Alprazolam, seperti benzodiazepin lainnya, mengikat untuk situs spesifik

pada reseptor gamma-amino-butirat asam GABAA.

c) Nama kimia (IUPAC) : Alprazolam (8-chloro-1-methyl-6-phenyl-

4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine

d) Pada pemberian secara oral, alprazolam diabsorpsi dengan baik dan

absorpsinya tidak dipengaruhi oleh makanan sehingga dapat diminum

dengan atau tanpa makanan.

e) Distribusi : masuk ke dalam ASI, ikatan protein 80%. Metabolisme di hati

lewat CYP3A4, Bioavailabilitas 90%, T½ eliminasi dewasa : 11.2 jam,

Orang tua : 16.3 jam, Penyakit hati karena alkohol : 19,7 jam, Obes: 21,8

jam. Tmaks : 1-2 jam, ekskresi urin sebagai metabolit dan bentuk utuh.

f) Sifat-sifat terapeutik alprazolam mirip dengan benzodiazepin lainnya dan

digunakan sebagai anti-anxietas, antikonvulsan, relaksan otot, hipnotis dan

amnesia.

g) Dosis oral ; dewasa ; ansietas dosis efektif 0,5-4 mg/hari dibagi dalam 2

dosis, direkomendasikan mulai dengan 0,25-0,5 mg 3 kali sehari, naikkan

dosis bertahap, maksimum 4 mg/hari.

14

DAFTAR PUSTAKA

1. Ganiswarna,S.G., dkk. 1995. Hipnotik-Sedatif dan Alkohol. In

Farmakologi dan Terapi Ed 4. Jakarta : Dept. Farmakologi dan Terapeutik

FKUI

2. Sweetman, S. C. 2005. Martindale The Complete Drug Reference 34th

Edition. USA: Pharmaceutical Press

3. Tjay, HT dan Rahardja Kirana. 2007. Obat-obat Penting. Edisi keenam.

Jakarta: PT Elex Media Komputindo

4. Sukandar, Elin Y, dkk. 2009. ISO Farmakoterapi. Jakarta: PT.ISFI

Penerbitan

5. Ellsworth, A.; Witt, D.; Dugdale, D. Mosby’s Medical Drug Reference.

USA. Elsevier Mosby. 2005

6. Katzung B.G. 2001. Farmakologi Dasar dan Klinik. Diterjemahkan oleh

Dripa Sjabana, dkk. Jakarta: Penerbit Salemba Medika

7. Maslim, Rusdi. 2007. Penggunaan Klinis Obat Psikotropik. Jakarta:

Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Atma Jaya

8. Anonym. 2011. Alprazolam. www.Wikipedia.org. akses tanggal 10

Agustus 2011

9. MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi. Edisi 9. 2009/2010. Jakarta : PT.

Infomaster Lisensi dari CMPMedica

15