Rahim Adalah Organ EndokrinBagian dari " 4 - The Rahim "Rahim itu dinamis fungsinya . Ini tidak hanya merespon dan perubahan secara sensitif terhadap sinyal hormonal klasik ( peristiwa endokrin dari siklus menstruasi ) tetapi juga terdiri dari jaringan yang kompleks , dengan autokrin dan parakrin yang memiliki fungsi penting untuk melayani tidak hanya rahim tetapi juga jaringan bersebelahan dari unit fetoplasenta selama kehamilan . Komponen yang paling dinamis dari rahim adalah endometrium .Produk endometriumEndometrium mensekresi banyak zat , Yang dimana fungsinya belum diketahui dengan jelas(dan korelasi hubungannya) merupakan tantangan bagi kita untuk dilakukannya peneitian lebih lanjut dari .(40)dimana untuk memenuhi kebutuhan gizi , lingkungan yang mendukung perkembangan embrio, endometrium memainkan peran penting dalam menekan pespon imun oada uterus wanita hamil . Mekanisme mengendalikan respon kekebalan dalam sel desidua belum dipahami, namun pengaruh hormonal tidak diragukan lagi berperan penting.

-------------------------------------------------- ------------------------------ Lipid Sitokin Peptides

-------------------------------------------------- ------------------------------ Prostaglandin Interleukin - 1I ± ProlaktinTromboksan Interleukin - 1I ² RelaxinLeukotrien Interleukin - 6 Prorenin dan renin Interferon - Î ³ Endorphin Colony-stimulating factor - 1 Endotelin - 1 Tumor necrosis factor- Î ± hormon corticotropin -releasing Leukemia - faktor penghambat fibronektin Uteroglobin Lipocortin - 1 Protein hormon seperti paratiroid integrin Faktor pertumbuhan epidermal keluarga EGF Heparin -binding EGF ± TGF - Î Insulin - like growth factor keluarga IGF -I IGF - II IGFBPs 1a € " 6 Faktor pertumbuhan platelet-derived Transforming growth factor- Î ²

Faktor pertumbuhan fibroblast Faktor pertumbuhan endotel vaskular

-------------------------------------------------- ------------------------------

hal.126

Kehadiran sitokin , melibatkan respon inflamasi dan kekebalan tubuh , tidak mengherankan dalam jaringan terjadi degenerasi siklik . interleukin merangsang produksi prostaglandin sebaik cytokines.41 Colony - stimulating factor - 1 adalah sitokin yang mempengaruhi proliferasi sel dan adanya makrofag . Interferon - Î ³ diproduksi oleh active limfosit T dan menghambat proliferasi epitel endometrium . leukima- inhibing factor ( LIF ) berperan untuk ekspresi dari berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan lainnya . Seperti interleukin, LIF paling banyak selama fase sekresi progesteron yang didominasi dan awal desidua dan mungkin memiliki peran dalam implantation embrio.42. 43 Tumor necrosis factor- Î ± ekspresi ( TNF - Î ± ) gen hadir dalam endometrium , dan aktivitasnya meningkat selama fase proliferatif , menurun di awal fase sekretori , dan meningkat lagi di tengah-tengah fase sekresi.44 TNF - Î ± memberikan beberapa pengaruh pada pertumbuhan sel.

Growth Factor adalah peptida yang berikatan dengan reseptor membran sel tertentu dan memulai jalur intraselular . Karena growth factor merupakan mitogen yang potent, juga tidak mengherankan bahwa fase folikuler dari siklus menstruasi terkait dengan aktivitas proliferasi endometrium , ditandai dengan perubahan dramatis dalam growth factor . Estrogen merangsang ekspresi gen untuk faktor pertumbuhan epidermal ( EGF ) ( dan reseptor dari EGF ) dan produksi dari IGF. Pada gilirannya, mengembankan EGFhal.127tindakan yang menyerupai estrogen berinteraksi dengan reseptor estrogen .45 EGF , mitogen kuat , hadir dalam stroma endometrium dan sel epitel selama fase folikular siklus menstruasi dan dalam sel-sel stroma selama fase luteal.46 Transformasi faktor pertumbuhan - Î ± ( TGF - Î ± ) dan EGF bekerja melalui reseptor yang sama dan merupakan mediator penting estrogen yang menginduksi perkembangan dari endometrium. TGF - Î ± mencapai puncak pada pertengahan siklus , berbeda dengan tingkat EGF , yang relatif stabil dan bergantung pada siklus.47 , 48 , 49 platelet-yang merupakan derived growth factor adalah mitogen ampuh terlokalisasi pada sel stroma . Gambar . Tidak ada keterangan yang tersedia .

IGF menyebabkan mitosis sel dan diferensiasi . Mereka ada dalam suatu pola dan dipengaruhi oleh estrogen dan progesteron . IGF -I dominan dalam proliferasi dan awal sekresi dari endometrium , dan IGF - II muncul di pertengahan hingga akhir fase sekresi dan berlanjut pada awal kehamilan placenta.50 endometrium ekspresi IGF -I berkorelasi dengan tingkat estrogen yang beredar selama siklus

mentruasi.51 Hal ini menunjukkan bahwa IGF -I sintesis diatur oleh estrogen dan memediasi pertumbuhan estrogen –sehingga terjadi induksi pembentukan dari endomentrium , dan IGF - II terlibat dalam diferensiasi dalam menanggapi progesteron . Bukti di monyet menunjukkan bahwa IGF -I adalah pengatur utama pertumbuhan miometrium dalam menanggapi estrogen juga estrogen yang ditambah dengan progesterone.52Seperti di tempat lain dalam tubuh , aktivitas IGF miometrium dimodulasi oleh protein yang mengikat IGF , yang menanggapi steroid seks secara diferensial ; IGFBP - 2 paralel IGF -I respon , sedangkan IGFBP - 3 menurun di otot tetapi meningkat dalam endotelium vaskular oleh estrogen.53 IGFBP - 4 dan IGFBP - 5 merespon estrogen , tetapi tidak terpengaruh oleh penambahan progesteron . P.128

Gonadotropin - releasing hormone ( GnRH ) hadir dalam endometrium dan dalam jumlah yang meningkat di sekresi endometrium dan decidua.54 Pada sel desidua manusia , GnRH meningkatkan ekspresi metaloproteinase matriks , menunjukkan peran GnRH dalam regulasi enzim yang terlibat dalam implantasi . 55Otot polos miometrium manusia dan sel stroma endometrium mengekspresikan mRNA untuk protein hormon seperti paratiroid , fungsi yang belum diketahui.56 pertumbuhan Transformasi faktor - Î ² ( TGF - Î ² ) merangsang produksi protein hormon seperti paratiroid . Produksi TGF - Î ² yang terbesar di fase sekretori dan dapat menghambat proliferasi sel dengan cara meningkatkan sintesa IGFBP-3.Prostaglandin diproduksi oleh kedua epitel dan sel-sel stroma , dan konten prostaglandin di endometrium mencapai tingkat puncak pada akhir sekresi endometrium . prostaglandin yang dominan dihasilkan oleh endometrium adalah prostaglandinF2Î ± ,merupakan stimulus ampuh untuk kontraksi miometrium .57 prostatglandin endometrium menurun secara dramatis setelah implantasi, menunjukkan adanya mekanisme aktif untuk supresi.58 Produksi prostaglandin memerlukan dukungan estrogen , tetapi peningkatan produksi yang disebabkan seksresi endometrium menunjukkan peningkatan progesteron , dan penarikan akut progesteron menyebabkan reaksi withdrawal .57 sel stroma endometrium lanjut menghasilkan prostasiklin dan tromboksan dalam menanggapi estrogen, ini merupakan respon yang dapat diblokir oleh progestin.59 miometrium ini terutama menghasilkan prostasiklin, memanfaatkan prekursor yang berasal dari endometrium . Namun, reseptor untuk semua jenis prostaglandin yang ada pada sel miometrium manusia , dan kontraksi miometrium merupakan konsekuensi utama dari prostaglandin F2Î ± .60

Tromboksan disintesis oleh jaringan rahim . Ekspresi gen untuk sintase tromboksan dan untuk reseptor tromboksan dapat diidentifikasi dalam kelenjar endometrium , sel-sel stroma , otot polos miometrium , dan pembuluh darah uterus .61 Tromboksan A2 merupakan vasokonstriktor kuat dan stimulator sel-sel otot polos . Karena metabolisme yang berulang , Tromboxan A2 terbatas pada aktivitas autokrin dan parakrin.

Wanita dengan perdarahan menstruasi yang berlebihan memiliki perubahan dalam tingkat normal produksi prostaglandin . Untuk alasan ini , pengurangan efektif dalam kehilangan darah menstruasi

dapat dicapai dengan pengobatan menggunakan salah satu agen antiinflamasi nonsteroid yang menghambat sintesis prostaglandin. Agen ini juga pengobatan yang efektif untuk prostaglandin disebabkan dismenore .

Fibronektin dan laminin adalah zat matriks ekstraseluler yang disekresikan oleh sel-sel stroma endometrium dalam menanggapi progesterone.62 Protein ini merupakan molekul adhesi penting selama implantasi. Integrin adalah keluarga dari glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor untuk protein seperti kolagen, fibronektin, dan laminin. Integrin banyak ditemukan dalam endometrium dan penting bagi sel -sel dan interaksi antara sel dan matrix .63 Ekspresi integrin diatur oleh sitokin dan faktor pertumbuhan , tidak estrogen dan progesterone.64

Endothelin merupakan vasokonstriktor kuat yang diproduksi dalam sel-sel endotel vaskular . Aktivitas vasokonstriktor dari endotelin-1 , hadir dalam endometrium , diseimbangkan oleh fakta bahwa endothelin membantu sintesis vasodilator nitrat oksida dan prostasiklin . Endotelin-1 disintesis dalam sel stroma endometrium dan epitel kelenjar , dirangsang oleh TGF - Î ² dan interleukin - 1I ± .65 Endotelin - 1 merupakan salah satu agent yang bertanggung jawab atas vasokonstriksi yang menyebabkan berhentinya perdarahan menstruasi. ini juga merupakan stimulator poten dari kontraksi miometrium dan dapat berkontribusi untuk terjadinya dismenore. Akhirnya, endothelin- 1 adalah mitogen dan dapat merangsang penyembuhan reepitelisasi dari endometrium . Sel-sel desidua manusia juga mensintesis dan mensekresi endotelin-1 , darimana ia dapat diangkut ke dalam cairan ketuban.66

Angiogenesis , pembentukan pembuluh darah baru , merupakan proses penting dalam pertumbuhan jaringan dan perkembangan. Angiogenesis diperlukan untuk pertumbuhan tumor , dan pada jaringan normal biasanya angiogenesis digunakan untuk penilian karena ada fakto-faktor regulasi . Jaringan reproduksi wanita ( khususnyaa folikel ovarium , trofoblas , dan endometrium ) , bagaimanapun, jaringan ini harus mengalami pertumbukan secara periodic,cepat dan regresi . Dalam jaringan ini , angiogenesis merupakan bagian dari peristiwa normal. Endometrium merupakan sumber utama untuk faktor angiogenik selama siklus menstruasi dan selama kehamilan.67are abundantly expressed in human endometrium , merupakan mitogens spesifik untuk sel endotel , yang banyak djumpai dalam endometrium manusia , mencapai puncak yang berkorelasi dengan maksimal yang angiogenesis dicapai selama fase sekretori.68 VEGF berisi enam faktor pertumbuhan dan menggunakan tiga reseptor yang berbeda . Selama fase proliferasi , estrogen merangsang sintesis VEGF . Gambar . Tidak ada keterangan yang tersedia .

P.129

Angiogenesis juga dipengaruhi oleh banyak faktor pertumbuhan lainnya dan zat lain seperti fibronektin dan prostaglandin.keluarga dariFaktor pertumbuhan fibroblast sangat mitogenik untuk sel endotel dan sel stroma endometrium . Angiopoietins mempertahankan endometrium dengan mencegah apoptosis . Endometrium juga memproduksi penghambat protein , dan pertumbuhan akhir pembuluh darah mencerminkan keseimbangan antara faktor-faktor penghambat dan stimulasi .

Dalam semua jenis endometrium dan sel miometrium , ekspresi reseptor estrogen mencapai maksimum pada akhir fase follikular.69 , 70 konsentrasi yang terbesar terletak dalam epitel kelenjar . Selama awal fase luteal , ekspresi reseptor estrogen menurun , diikuti oleh peningkatan pada pertengahan dan akhirfase luteal. Perubahan ini mencerminkan perubahan siklik dalam estradiol ( yang meningkatkan ekspresi reseptor estrogen ) dan progesteron ( yang menurunkan ekspresi reseptor estrogen ) . Meskipun terdapat estrogen reseptor - beta dalam endometrium manusia , itu kurang menonjol dibandingkan estrogen reseptor - alfa dan kurang terlihat perubahannya selama siklus menstruasi , kecuali ketika menjadi reseptor estrogen yang dominan dalam pembuluh darah endometrium pada akhir fase sekretori.71

Reseptor progesteron pada endometrium epitel kelenjar mencapai maksimum pada akhir folikuler dan fase luteal awal ( mencerminkan induksi reseptor progesteron oleh estrogen ) dan kemudian menurun ke tingkat hampir tidak terdeteksi oleh fase midsekretori . Sel stroma dalam endometrium hanya menyebabkan fluktuasi kecil dalam reseptor progesteron selama siklus menstruasi . Desidualisasi sel stroma menunjukkan ekspresi reseptor progesteron yang kuat , meskipun reseptor progesteron absen dari sel epitel desidua . Sel otot polos rahim memperlihatkan reseptor progesteron yang kuat di seluruh siklus menstruasi . Banyak peristiwa dalam rahimP.130

pertumbuhan dan fungsi yang diatur oleh interaksi antara estrogen dan progesteron . Secara umum, progesteron antagonis terhadap estrogen yang fungsinya stimulasi proliferasi dan metabolisme . Antagonisme ini dapat dijelaskan dengan efek progestin pada reseptor estrogen ( menyebakan penurunan kadar ) dan pada enzim yang menyebabkan ekskresi estrogen dari sel dan dengan penekanan progesteron terhadap estrogen dengan transkripsi dari onkogen .

Reseptor androgen terdapat di endometrium pada semua tahap siklus menstruasi ,setelah menopause , dan dalam desidua saat kehamilan.72 Anehnya , konsentrasi reseptor androgen adalah konstan di seluruh siklus .

desiduaDesidua adalah endometrium khusus kehamilan . Dialog biokimia antara unit fetoplasenta dan ibu harus

lulus bolak-balik melalui desidua . Pandangan klasik desidua sesuai dengan peruntukannya sebagai garis tipis di diagram anatomi , di bawah umur, komponen struktural tidak aktif . Kita sekarang tahu bahwa desidua adalah , jaringan aktif yang kuat .Sel-sel desidua berasal dari sel-sel stroma endometrium , di bawah stimulasi progesteron . Dengan demikian , mereka muncul selama fase luteal dan terus berkembang biak selama awal kehamilan , akhirnya melapisi seluruh rahim termasuk tempat implantasi . Sel desidua ditandai dengan akumulasi glikogen dan lipid tetesan dan ekspresi baru dari sejumlah zat , termasuk prolaktin , relaksin , renin , faktor pertumbuhan insulin -like ( IGFs ) , dan faktor pertumbuhan insulin - seperti protein yang mengikat ( IGFBPs ) . Tidak ada bukti bahwa protein ini disekresikan ke dalam sirkulasi ; Oleh karena itu , mereka melayani sebagai autokrin dan parakrin agents.73 , 74Riddick adalah yang pertama untuk mendeteksi prolaktin dalam endometrium desidualisasi almarhum phase.75 luteal Urutan asam amino dan kimia dan biologis sifat prolaktin desidua identik dengan yang dari hipofisis prolaktin . Sintesis prolaktin desidua dan pelepasan dikendalikan oleh plasenta , selaput janin , dan faktor desidua . Dopamin , bromocriptine , dan thyrotropin - releasing hormone ( TRH ) , berbeda dengan aksi mereka di hipofisis , tidak berpengaruh pada sintesis desidua dan pelepasan prolaktin . Sebuah protein yang disebut desidua faktor prolaktin -releasing telah dimurnikan dari plasenta , dan protein penghambat , yang menghambat aktivitas stimulasi faktor melepaskan , telah dimurnikan dari decidua.74 IGF - 1 , relaxin , dan insulin semua merangsang sintesis prolaktin desidua dan rilis, masing-masing melalui reseptor sendiri . Sel-sel desidua yang sama menghasilkan baik prolaktin dan relaksin .Lipocortin - 1 adalah kalsium dan protein fosfolipid - mengikat, hadir dalam plasenta dan desidua , yang menghambat fosfolipase A2 dan merespon glukokortikoid . Lipocortin - 1 menghambat pelepasan prolaktin desidua tetapi dalam mekanisme independen aksi fosfolipase dan independen glukokortikoid . Sistem prostaglandin tidak terlibat dalam produksi prolaktin desidua , dan steroid kortikoid tidak mempengaruhi desidua prolaktin release.76Ada alasan kuat untuk percaya bahwa prolaktin cairan ketuban berasal dari desidua . Dalam percobaan in vitro menunjukkan bahwa berlalunya prolaktin melintasi membran janin ke arah rongga ketuban . Konsentrasi cairan ketuban berkorelasi dengan konten desidua , bukan dengan tingkat sirkulasi maternal . Prolaktin Cairan ketuban mencapai level puncaknya pada paruh pertama kehamilan ( sekitar 4.000 ng / mL ) ketika tingkat plasma ibu sekitar 50 ng / mL dan tingkat janin sekitar 10 ng / mL . Ibu beredar prolaktin mencapai tingkat maksimal waktu dekat . Akhirnya , prolaktin cairan ketuban tidak dipengaruhi oleh perlakuan bromocriptine ( yang mengurangi kedua tingkat sirkulasi janin dan ibu ke tingkat dasar ) .Hal ini diyakini bahwa prolaktin desidua mengatur volume cairan amnion dan konsentrasi elektrolit . Hal ini dapat menunjukkan bahwa prolaktin mengatur air dan transportasi ion pada hewan yang lebih rendah , dan prolaktin mengikat membran ketuban . Gangguan pada kehamilan manusia yang berhubungan dengan volume cairan ketuban yang abnormal dapat dijelaskan oleh mekanisme ini , polihidramnion terutama idiopatik ( yang berhubungan dengan penurunan jumlah reseptor prolaktin dalam membran ) . Prolaktin mungkinhal.131terlibat dalam regulasi sintesis surfaktan pada janin , dan prolaktin dapat menghambat kontraktilitas otot uterus . Prolaktin menekan respon kekebalan tubuh dan memberikan kontribusi untuk pencegahan penolakan kekebalan konsepsi . Prolaktin juga bisa berfungsi sebagai faktor pertumbuhan autokrin dan

parakrin dalam uterus.77 yangFaktor pertumbuhan fibroblast , berasal dari desidua , merangsang pertumbuhan pembuluh darah pada awal kehamilan . Faktor lain , endothelial - cell - stimulating factor angiogenesis (a mitogen nonprotein ) , juga berasal dari desidua dan berkontribusi terhadap vaskularisasi desidua selama trimester pertama pregnancy.78 Ekspresi corticotropin-releasing hormone ( CRH ) telah dibuktikan dalam desidua manusia , dan banyak tindakan untuk CRH desidua yang mungkin : aktivasi prostaglandin , stimulasi kontraksi miometrium , dan kontribusi untuk kedua respon stres ibu dan janin selama kehamilan dan labor.79Prorenin ( prekursor tidak aktif renin ) diproduksi di desidua dalam menanggapi IGF-1 , insulin , endotelin , dan relaxin.80 , 81 , 82 Peran rahim untuk renin belum ditentukan . Pertumbuhan Faktor - mengikat protein insulin - seperti, - IGFBP 1 , -2 , -3 , dan -4 , diproduksi oleh stroma endometrium cells.83 jumlah besar - IGFBP 1 yang hadir dalam cairan ketuban . The IGFBPs tampaknya diatur oleh insulin, IGFs , dan relaxin.84 Relaxin terkait secara struktural terhadap insulin dan IGFs . Namun, berbeda dengan insulin dan IGF , merangsang IGFBP - 1 produksi dalam endometrium stroma cells.85IGFBP - 1 mulai muncul dalam fase midluteal endometrium dan mencapai tingkat produksi utama dalam desidua pada akhir pada trimester pertama kehamilan . - IGFBP 1 , ketika pertama kali diidentifikasi , dikenal sebagai plasenta protein 12 dan kemudian sebagai kehamilan terkait Î ± - globulin . Pada trimester kedua kehamilan , tingkat tinggi - IGFBP 1 yang hadir dalam cairan ketuban dan sirkulasi , yang kemudian jatuh secara signifikan selama trimester ketiga . The desidua produksi IGFBP - 1 berkorelasi dengan morfologi dan histologis perubahan yang disebabkan oleh progesteron dan diatur oleh progesteron , relaksin , insulin , IGF -I , dan IGF - II . Pengikatan faktor pertumbuhan seperti insulin ke IGFBPs akan membatasi aktivitas mitogenik lebih lanjut dalam endometrium dalam fase sekresi dan selama kehamilan . Selain itu, desidua IGFBP -1 dapat berkontribusi pada keterbatasan invasi trofoblas .Stimulasi terus menerus IGFBP - 1 produksi endometrium manusia dapat dipertahankan pada wanita selama mereka mempertahankan alat kontrasepsi yang melepaskan progestin ke dalam cavity.86 endometrium Dalam sampel endometrium dari wanita-wanita ini , daerah-daerah atrofi endometrium berkorelasi dengan pewarnaan yang intens untuk IGFBP - 1 . Hal ini membuat argumen yang kuat untuk pentingnya faktor pertumbuhan insulin - seperti untuk pertumbuhan endometrium dan potensi untuk pencegahan pertumbuhan endometrium dengan menyediakan - IGFBP 1 .Glikoprotein Î ± subunit , umum untuk follicle- stimulating hormone ( FSH ) , luteinizing hormone ( LH ) , thyroid- stimulating hormone ( TSH ) , dan hCG , disekresikan ke dalam sirkulasi oleh hipofisis dan plasenta . Peran khusus untuk Î ± subunit belum jelas ; Namun , gonadotropin reseptor yang hadir dalam endometrium dan in vitro , Î ± subunit bertindak sinergis dengan progesteron untuk menginduksi desidualisasi dari cells.87 endometrium Selain itu, subunit yang merangsang prolaktin desidua secretion.88Korion laeve , trofoblas vili , dan desidua semua situs TGF - Î ² production.89 TGF - Î ² dapat sinyal produksi sendiri ; dengan demikian , TGF - Î ² dapat utusan dari jaringan janin untuk desidua . TGF - Î ² juga diyakini berperan dalam membatasi invasion.90 trofoblas ini dapat dicapai dengan merangsang produksi plasminogen activator inhibitor dan faktor yang menyebabkan penghambatan jaringan metalloproteinases.91