PURIN PIRIMIDIN UCI

7/27/2019 PURIN PIRIMIDIN UCI

1/19

1

PURIN DAN PIRIMIDIN

PENDAHULUAN

Meskipun manusia mengonsumsi makanan yang kaya akan nukleoprotein,

basa purin dan primidin dari makanan tidak diinkoeporasikan secara langsung kedalam asam nukleat jaringan tubuh. Manusia melakukan biosentesis purin dan

nukleat jaringan tubuh, ATP, NAD, koenzim A, dll, daur intermediat amfibolik.

Meskipun demikian, senyawa analogi purin dan primidin yang diasumsikan,

termasuk obat-obat yang potensial menjadi preparat antikanker dapat

diinkorporasikan ke dalam DNA. Biosentesis purin serta primidin oksi dan

deoksiribo nukleotida (NTP dan dNTP) merupakan peristiwa yang diatur secara

akurat serta dikoordinasikan melalui mekanisme umpan balik yang menjamin

ketepatan kuantitas produksi senyawa tersebut dan kadang-kadang disesuaikan

menurut beragam kebutuhan fisiologik (misal pembelahan sel). Penyakit manusia

yang melibatkan kelainan metabolisme purin atau primidin mencakup penyakit

gout, sindrom Lesch Nyhanm defisiensi adenosin deaminase, dan defisiensi

fosforilase nukleosida purin. Penyakit biosentesis primidin lebih jarang ditemukan

dan meliputi asiduria orotat. Karena produk katabolisme primidin tidak seperti

urat memiliki larutan sangat tinggi (karbon dioksida, amonia, dan -

aminoisobatirat), kelainan katabolisme primidin yang bermakna secara klinis

lebih sedikit.

PURIN DAN PRIMIDIN MERUPAKAN UNSUR YANG NONESENSIAL

SECARA DIETETIKMeskipun manusia mengonsumsi asam nukleat dan nukleotida dari

makanannya. Kelangsungan hidup manusia tidak memerlukan penyerapan dan

pemanfaatan unsur-unsur tersebut. Manusia dan kebanyakan vertebrata lain dapat

menyintesis nukleotida purin dan primidin secara de novo (yaitu dari intermediat

amfibolik).

Asam Nukleat yang Dikonsumsi Diural menjadi Purin dan Pirimidin.

Asam nukleut yang dilepas dari pencernaan asam nukleat dan

nukleoprotein di dalam traktus intestinalis akan diural menjadi mononukleotida

oleh enzim ribonuklease, deoksiribonuklease dan polinukleotidase. Enzim

nukleotidase dan fosfatase menghidrolisis mononukleotida menjadi nukleosida

yang kemudian bisa diserap atau diural lebih lanjut oleh enzim fosforilase

intestiteroksidasi menjadi asam urat yang dapat diserap dan selanjutnya

diekskresikan ke dalam urine.

Walaupun tidak banyak atau ada purin atau pirimidin dan makanan yang

diinkorporasikan ke dalam asam nukleat jaringan, tidak demikian halnya dengan

senyawa yang diberikan secara parenteral.

BIOSENTESIS NUKLEOTIDA PURIN


2/19

2

Kecuali ponozoa yang bersifat parasitik, semua bentuk kehidupan akan

menyintesis nukleotida purin serta pirimidin. Sintesis dari intermediat amfibolik

berlangsung dengan kecepatan terkontrol yang sesuai untuk semua fungsi selular.

Pemahaman mengenai lintasan biosentesis nukleotida dan pengaturannya

dalam tubuh manusia diperoleh dari penyelidikan terhadap proses yang sama yangberlangsung pada burung serta Escherichia coli. Pada hewan urikotelik (burung

amfibi, reptil), nukleotida memiliki fungsi tambahan sebagai prekursor asam urat

purin, produk akhir katabolisme nitrogen protein. Ekskresi asam urat dalam

jumlah yang besar oleh burung telah dimanfaatkan dalam sejumlah penelitian

awal terhadap biosentesis purin. Dengan memberikan makanan yang mengandung

prekursor isotopik kepada burung merpati, sumber setiap atom basa purin dapat

ditentukan dan penelitian terhadap berbagai reaksi serta intermediat dalam

biosentesis purin bisa dimulai. Burung juga telah dimanfaatkan untuk mengklon

gen yang mengkodekan inzim biosentesis purin serta protein pengatur yang

mengendalikan kecepatan biosentesis purin.

Tiga proses yang turut menyumbang pada biosentesis nukleotida purin,

yang disusun berdasarkan penurunan urutan kepentingannya, adalah (1) sintesis

dan intermediat amfibolik (sintesis de novo), (2) fosforibosilasi purin dan (3)

fosforilasi nukleosida purin.

INOSIN MONOFOSFAT (IMP) TERBENTUK DARI INTERMEDIAT

AMFIBOLIK

Inosin monofosfat (IMP) merupakan nukleotida induk yang merupakan

asal pembentukan AMP maupun GMP. Sintesis IMP dan intermediat amfibiolik

-ribosa 5 fosfat melibatkan suatu rangkaian linear 11 buah reaksi. lintasan


3/19

3

tersebut kemudian bercabang, satu dari IMP menjadi AMP, sementara cabang lain

dari IMP menjadi GMP.

Dalam uraian berikut, bilangan Arab menandakan reaksi bernomor yang

bersesuaian sedangkan bilangan Romawi menandai rumus bangun (ataustruktur).

(1)

Disamping sebagai intermediat pertama yang terbentuk dalamlintasan de novo biosentesis purin 5 fosforobosil-1-pirofosfat

(PRPP) (II) juga merupakan intermediat dalam lintasan

penyelamatan purin, dalam biosentesis NAD serta NADP. Dan

dalam biosentesis nukleotida pirimidin. Sintesis PRPP melibatkan

pemindahan pirofosfat dari ATP kepada karbon 1 senyawa -D-

ribosa-5-fosfat (1) dan dikatalisis oleh enzim PRPP sintetase.

(2) Pembentukan ikatan N-glikosidat dilakukan menggunakanglutamin sebagai donor nitrogen dan membentuk senyawa 5-fosto-

-D-rinosilamin (III). Reaksi 5 fosforibosilglisinamida sintase akan

membalik konfigurasi pada karbon anomerik gula, dari menjadi

. Rekasi ini sangan disukai karena hidrolisis produk sekunder

(pirofosfat) menjadi ortofosfat anorganik yang dikatalisis oleh

enzim pirofosfatase merupakan rekasi yang sangat eksergonik

(3) Kondensasi 5-fosfo -D-ribosilamin (III) dengan glisin membentuksenyawa glisinamida ribosil-5-fosfat (IV). Dalam reaksi ini, glisiri

memberikan atom yang nanti akan menjadi karbon 4 serta 4 dan

nitrogen 7 pada IMP.

(4) Atom karbon 8 pada IMP berasal dari gugus formil senyawaN

5

,N10

metenil-tetrahidrofolat yang membentuk formil glisinamidaribosil-5-fosfat (V), suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim

glisinamida ribosil-5-fosfat formiltransferase.

(5) Pemindahan nitrogren amida glutamin ke (V) akan membentukformilglisinamida ribosil-5-fosfat (IV). Dengan dikatalis oleh

enzim formilglisinamida ribosil-5-fosfat sintase (VI sintase), reaksi

ini menambahkan atom yang nanti akan menjadi nitrogen 3 pada

IMP.

(6) Dalam reaksi yang dikatalisis oleh enzim aminoimidazol ribosil-5-fosfat sintase (VII sintase), kehilangan air yang disertai dengan

penutupan cincin imidazol akan membentuk senyawa

aminoimidazol ribosil 5-fosfat (VII). Peristiwa awal adalah

permindahan gugus fosforil dari ATP kepada fungsi okso (VI).

Serangan nukleofilik sesudah itu oleh nitrogen amino di dekatnya

akan mengakibatkan penutupan cincin dan pelepasan ortofosfat

anorganik.

(7) Adisi CO2 kepada (VII) berfungsi menambahkan atom yang akanmenjadi karbon 6 pada karbon 6 pada IMP. Reaksi tersebut yang

dikatalisis oleh enzim aminoimidazol ribosil-5-fosfat karboksilase

(VII karboksilase), tidak memerlukan ATP ataupun biotin dan akan


4/19

4

membentuk senyawa aminoimidazol karboksilat ribosil-5-fosfat

(VIII).

(8) Kondensasi aspartat dengan (VIII) yang dikatalis oleh enzimsuksinil karbonsamida ribosil-5-fosfat sintase (IX sintase),

membentuk senyawa aminoimidazol suksinil karboksamida ribosil-5-fosfat (IX).

(9) Pembebasan gugus suksinil senyawa (IX) sebagai fumarat yangdikatalis oleh enzim adenilosuksinase, membentuk senyawa

aminomidazol karboksamida ribosil-5-fosfat (X). Perhatikan bahwa

reaksi 8 dan 9 yang menambahkan atom yang nanti akan menjadi

nitrogen 1 pada IMP, sejajar dengan dua buah reaksi pada siklus

urea yang mengubah ornitin menjadi arginin (Gambar 31-14).

(10) Karbon 2 pada IMP ditambahkan dalam sebuah reaksi yangmelibatkan derivat tetrahidrofolat akan membentuk senyawa

formimidoimidazol karboksamida ribosil-5-fosfat (XI).

(11) Penutupan cincin senyawa (XI) yang dikatalisis oleh enzim IMPsiklohidrolase akan membentuk nukleotida purin pertama, inosin

monofosfat atau IMP (XII).

Konversi IMP menjadi AMP dan GMP: setelah terjadi sintesis IMP

lintasan tersebut mencabang, dan dua rangkaian reaksi pendek

menghasilkan pembentukan AMP serta GMP (Gambar 36-3).

(12) Penambahan asparfat pada IMP akan membentuk senyawaadenilosuksinat. Meskipun secara superfisial serupa dengan reaksi

8, rekasi adenilosuksinat sintase memerlukan GTP dan dengandemikian memberikan suatu fokus yang potensial bagi pengaturan

biosintesis nukleotida adenin.

(13) Pelepasan fumarat yang membentuk adenosin 5-monofosfat(AMP) dikatalisis oleh enzim adenilosuksinase, enzim yang sama

yang mengatalisis reaksi 9.

(14) Oksidasi IMP oleh NAD yang dikatalisis oleh enzim IMPdehidrogenase membentuk senyawa xantosin monofosfat (XMP).

(15) Transamidasi gugus 6-okso pada XMP oleh nitrogen amidasenyawa glutamin berlangsung sama seperti reaksi 5.


5/19

5

GAMBAR DAUR DARI IMP AMP DAN GMP

PEMINDAHAN FOSFORIL DARI ATP MENGUBAH

MONONUKLEOTIDA MENJADI NUKLEOSIDA DI-DAN TRIFOSAT.

Mononukleuotida AMP dan GMP akan diubah menjadi nukleosida difosfat (ADPdan GDP) melalui pemindahan gugus fosforil dari ATP, yang dikatalisis oleh

enzim nukleosida monofosfat kinase, GDP kemudian diubah menjadi GTP oleh

enzim nukleosida difosfat kinase dengan mengorbankan ATP lain. Konversi ADP

menjadi ATP pertama-tama terjadi melalui fosforilasi oksidatif dan kemudian

lewat reaksi glikolisis serta siklus asam sitrat.

KATALISATOR MULTIFUNGSIONAL BERPARTISIPASI DALAM

BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN

Pada prokariota setiap reaksi dalam dikatalisis oleh polipeptida yang

berbeda. Sebaliknya fusi gen pada eukariota telah menghasilkan polipeptidatunggal dengan lebih dari satu fungsi katalitik. Untuk biosentesis purin tiga

katalisator multifungsional akan mengatalisis masing-masing reaksi 3,4 serta 6,

reaksi 7 serta 8 dan reaksi 10 serta 11. Sifat multifungsional membawa berbagai

keuntungan. Tapak katalitik yang berdekatan memfasilitasi pemindahan

intermediat secara tepat dan lengkap dan fusi gen memastikan bahwa aktivitas-

aktivitas katalitik yang berbeda akan diproduksi dalam kuantitas yang sama.

Obat Antifolat atau Analog Glutamin Menyekat Biosintesis Nukleotida Purin

Kedua atom karbon yang disisipkan dalam reaksi 4 dan 10 berasal N5,N10

metenil dan N10 forinil-tetra hidrofolat. Dengan demikian, penghambatan

pembentukan tetrahidrofolat dapat menyekat sintesis purin. Senyawa penghambat

dan jenis reaksi yang dihambatnya mencakup azaserin (rekasi 5), diazanorleusin


6/19

6

(reaksi 2), 6-merkaptopurin (rekasi 13 serta 14), dan asam mikofenolat (reaksi

14).

Defisiensi Purin Jarang Dijumpai Pada Manusia

Keadaan defisiensi purin pada manusia terutama disebabkan olehdefisiensi asam folat dan kadang-kadang oleh defisiensi vitamin B12 kalau

keadaan ini menimbulkan defisiensi sekunder derivat folat.

REAKSI PENYELAMATAN MENGUBAH PURIN

DAN NUKLEOSIDANYA MENJADI MONONUKLEUSIDA

Komversi purin,ribonukleosida purin, dan deoksribonukleusida purin

menjadi mononukleotida melibat kan sejumlah reaksi Penyelamatan yang

memerlukan enerrgi dalam jumlah jauh lebih kecil daripada yang dibutuhkan oleh

sintesis de novo.Mekanisme yang secara Kuantittatif lebih penting adalah

Fosforibosilasi Purin bebas (Pu) oleh PRPp, yang membentuk derivat 5

momonukleus tida(Pu-RP).

Pu+PP-RP Pu- RP +PPi

Fosporibosilasi puri bergantung - PRPP dikatalisis oleh enzim adenin fosforibosil

transfransi (yang mengubah adenin menjadi AMP; gambar 36-6).

Meknisme penyelamatan kedua melibatkan fodforilasi langsung terhadap

ribonukleosida purin (PuR) oleh ATP:

PuR+ ATP PuR-P+ADP

Enzim adenosin kinase mengatalisis reaksi fosforilasi adenosin menjadi

AMP atau deoksiadenosin , menjadi dAMP Enzim deoksistidin kinasememfosforilasi dioksistidin,dioksiadnosin, dan 2- dioksiguanosin, masing-

menjadi dCMP, dAMP dan dGMP.

Hati mamalia yang merupakan tempat biosintesis nukleotida

purin,menyediakan basa purin dan nukleotidanya untuk penyelamatan, dan untuk

pemakaian oleh jaringan yang tidak mampu, menyelenggarakan biosintesis .

purin sebagai contoh ,otak manusia memiliki kadar enzim PRPP

amidottranferase yang rendah dan karnaya memiliki ketergantungan parsial pada

purin eksogen. Enitrosit dan leokisit polomorfonuklier tidak mampu menyintesis

5- fosforibosilamin dan dengan demikian memmakai purin eksogen. Untuk

membentuk nukleutida. Meskipun demikian, Imfosit darah perifer memiliki

sebuah kemapuan untuk menyintesis purin secara de novo.

BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN DI HATI

DIATUR SECARA KETAT

Ukuran Depot PRPP Mengatur biosintesis nukleotida Purin

Karena biosintesis IMP dari intermedia amfibolik akan mengkonsusmsi

gilisi, glutamin, darivat tetrahedrofolt, aspartat, dan ATP, Sel harus mengatur

biosintesis Puri. Penentu utama keseluruhan kecepatan sintesis de novo

nukleosida puri adalah konsenterasi PRPP, suatu parameter yang mencerminkan

kecepatan relatif sintesis, penggunaan, dan penguraian PRPP. Kecepatan sintesis


7/19

7

PRPP. Bergantung pada ketersediaan ribosa 5-fosfat dan dan juga pada aktivitas

enzim PRPP sintase yang sensitif baik terhadap konsenttrasi fosfat maupun

terhadap ribonukleotida purin yang bertindak sebagai pengatur,alosterik.

AMP dan GMP Mengatur Enzim PRPP glutamill Amdotransfrase MelaluiUmpan Balik

Enzim PRPP glutamil amidotrasfrasi (reaksi 2) enzimpertama yang

secara nyata unik terlibat dalam sintesis purin, dihambat oleh nukleotida purin

secara umpan balik, khususnya AMP dan GMP yang secara komfetittif

menghambat PRPP Meskipun demikian, pengaturan sintesis purin melalui

amidotransfreasc kemungkinan kurang memiliki kepentingan fisiologis jika

dibandingkan dengan pengaturan PRPP sintase.

AMP dan GMP Mengatur pembentukannya dari IMP Melalui Umpan Balik

Terdapat dua mekanisme yang mengtur komverse IMP menjadi GMP dan

AMP. AMP mengatur reaksi adenilosukinat sintase secara umpan balik reaksi

IMP dehidrognase .Lebih lanju, Konversi IMP menjadi adenilisuksinat dalam

peroses menghasilkan AMP akan memerlukan GTP. Dan konversi xantialinat

(XMP) menjadi GMP memerlukan ATP. Dengan demikian , pengaturan silang

berbagai lintasan pada metabolisme IMP berfungsi mengurangi sintesis salah

satu nukleutida purin jika terdapat defisiensi nukleutida yang lain. AMP dan

GMP juga menghambat reaksi hepoxsantin guanin fosforibosiltransferase (yang

mengubah ) hipoxantin dan guanin menjadi IMP dan GMP.

REDUKSI NDP MEMBENTUK dNDP

Reduksi atom karbn-2 pada ribonukleotida purin da pirimidin, yangdikatalisis oleh kompleks ribonukleotida reduktase, akan membentuk senyawa

deosribonukleosida difosfat (dNDP).kompleks enzim ini begerja aktif jika sel


8/19

8

hanya menyintesis DNA secara aktif sebagai persiapan pembelahan sel. Peroses

produksi memerlukan tioridoksin (suatu kofaktor protein,) tioredoksin reduktase

(suatu flavoprotein ) dan NADPH ( serta kobalain atau vitamin B12 pada bakteri

tertentu tetapi tidak pada mamalia ). Senyawa produksi NDP adalah

teoedoksintereduksi yang dihasilkan reaksi yang dikatalisis oleh enzim NDPH :teoredoksin reduktase.

Reduksi ribonukleosida difosfat (NDP) menjadi senyawa

deoksiribonukleosida difosfat (dNDP) berada bawah suatu pengaturan rumit

yang menghasilkan peroduksi deksiribonukleotida seimbang bagi sintesis DNA.

BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PIRIMIDIN

Biosintesis nukleosida pirimidin dan purin dilaksanakan menggunakan

berbagai prekursor bersama: PRPP,glitamin,CO2 .aspartat dan bagi nukleotida

timidin, dervat, terahidrofolat.meskipun demikian, sementara ribosa fisfat

merupakan reaktan dini dalam sintesis nukleotida purin,pelekatan moeitas ribosa

fosfat ke N-3 pada basa primidin terjadi jauh lebih belakangan dibanding pada

biosintesis purin.

1) Biosintesis primidin dimulai dengan pembentukan karbamoil fosfat dariglutamil,ATP dan CO2. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim karbamoil fosfat

sintase II sitasol, suatu enzim yang brbesa dari enzim karbamoil fosfat

sintase I mitokandria yang bersungsi dalam sintesis urea.dengan

demikian pemisahan ruang kerja ini menghasilkan depot karbamoil fosfat

yang bebeda untuk setiap proses.

2) Kondensi karbamoil fosfat dengan aspartat membentuk karbamoil asfaratdaklam sebuah reksi yang dikatalisis oleh enzim aspartat

transkarbamoilase.

3) Penutupan cincin lewat hilangnya air, yang dikatalisis oleh enzimdehidroorotase, membentuk asam dehiroorotat.

4) Pemisahan hidrogen dari C-5 dan C-6 oleh NAD memasukkan sebuahikatan rangkap ,membentuk asam orotat,suatu reaksi yang dikatalisis oleh

enzim dehiroorotat ,dehiroogenase mitokondria. Semua enzim lain pada

biositesis primidin merupakan enzim sitsol.

5) Pemindahan moitas ribosa fosfat dari PRPP uang membentuk orotidinmonofosfat (OMP) dikatalsis oleh enzim orotat fosforibisiltranspelase.

Dengan demiian pembentukan ikatan N glikosidat analog dengan

reaksi transribosilasi.cicin primidin hanya terfosforibulasi tepat sebelum

reaksi terakhir sinttesis UMP.

6) Dekarboksilasi orotidilat membentuk uridin monofosfat (UMP)ribonikleotida primidin pertama yang sejati.


9/19

9

7) 8 Pemindahan fosfat dari ATP menghasilkan UDP dan UDP dalamsejulah reaksi yang analog dengan reaksi untuk fosforilasi nukleusida

monofosfat purin.

8) UTP mengalami aminasi menjadi CTP oleh glutamin dan ATP9) Reduksi rebonukleosida difofat (NDP) menjadi dNDP yang bersesuaisn

melibatkan sejumlah reaksi yang analog dengan reksi untuk nukleosida

purin.

10)DUMP dapat menerima fosfat dari ATP dengan membentuk dUTP(tidak diperliatkan). sebagai alternatif lain dan mengingat substrat untuk

sintesis timidin untuk monofosfat (TMP) adalah dUMP,DUP mengalami

desforforilasi menjadi dUMP.

11)Metlasi dUMP padaC-5 oleh N5,

N10

metilentrahidrofolat yang dikatalisisoleh enzim timidilat sintase membentuk timidin monofosfat (TMP).

BASA-BASA PIRIMIDIN

Reduksi Awal pada Biosintesis Pirimidin Di Katalisis oleh Perotein

Multifungsional

Pada Manusi dan hewan lain. Lima dari enam enzim pertama dalam

biosintesis de novo primidin lebih di organisasi sebagai polipeptida

multifungsional dibandingkan sebagai enzim-enzim yang bebeda. Satu-satunya

pengecualian adalah enzim dehidroorotat dehidrogenase (reaksi 4) CAD , sebuah

polipepida 220 kDa yang memiliki ketiga aktifitas pertama enzim: karbamoil

fosfat sintatase(CPS), asparatat transkarbamoiase (ATC), dan dihirootase (DHO)dikodekan oleh satu gen tunggal. Dengan nama CAD (Untuk CPS, ATC,

DHO),enzim: multifungsional ini terdiri atas tiga dominan, katalitik yag berbeda


10/19

10

dalam urutan NH2 DHO-CPS-ATC-COOH. kaitan erat antara aktivitas-aktivitas

ini menjamin bahwa hapir seluruh,karbamoil fosfat yang di peroduksi oleh

ATC ( dinamai ATC-II untk membedakannya dari ATC-I yang bekerja dalam

biosintesis urea) akan disalurkan menuju biosintesis primidin. suatuperotein satu

perotein bifungsional analog,UMP sintase,memiliki aktivitas untuk reaksi orotatfosforibosil, transfarase (reksi 5) dan orotidin 51 monofosfat dekarboksilase

(reaksi).

RIBO-DAN DEOKSIRIBONUKLEOSIDA URASIL DAN SITOSIN

DISELAMATKAN

Meskipun sel tubuh mamalia hanya menyelamatkan beberapa primidin

bebas, reaksi reksi penyelamatan akan merubah dua ribonukleosida primidin

(uridin serta sitidin) dan dua buah deoksribonuk (timidin serta deoksitidin )

menjadi masing-asing nukleotidanya. Senyawa 21 dioksitidin kinase, sesuatu

enzim juga yang membikin sesuatu enzim yang juga menimbulkan reksi

fosforibosiltransferase (reaksi 5). suatu enzim pada sintesis nukleotida primidin,

dapat menyelamatkan asam orotat dengan mengubahya menjadi OMP.

Metotreksat Menyekat Reduksi DIhidrofolat

Reksi 12 merupakan satu-satunya reksi dalam biosintesis nukleotida

primidin yang memerlukan derivat tetrahidrofolat. Selama peroses pemindahan,

gugus metilen pada senyawa N5 N10 metilen dehidrofolat direduksi menjadi

gugus metil, dan pembawa tera dehidrofolat dalam sebuah reksi yang di katalisis

oleh enzim dihirofolat reduktase, sebagai akibatnya, sel-sel yang sedang

membelah, yang menghasilkan TMP serta dihidrofat, secara khusus peka terhadap

inhibitor dehidropolat reduktase. Salah satu inhibitor tersebut obat anti kangkeryang di gunakan secara luas, metotreksa.

Preparat Analog Primidin Merupakan Substrat bagi Enzim Biogenesis

Nukleotida Primidin

walaupun enzim orotat fosforibosiltransferase tidak dapat menggunakan

basa primidin yang normal sebagai substrat, enzim tersebut mengatalisis konversi

obat alopurinal (4-hidroksipirazolopiramidin) menjadi nukleutida, yang ribosel

fosfatnya melekat pada n-1 cincin primidin alopurinol, obat anti kangker 5-

fluorourasil juga mengalami fosforibosilasi oleh enzim orotat fosforibosil

transfrase.

REGULLASI BIOSINTESIS NUKLEEOTIDA PRIMIDIN

Regulasi Terjadi pada Ekspresi Gen dan Aktivitas Enzim

Dua enzim pertama pada biosintesis nukleotida pirimidin bersifat peka

terhadap regulasi alosterik , dan tiga enzim pertama serta dua enzim terakhir

dalam lintasan tersebut di regulasi pada tingkat genetik dengan

mengkoordinasikan represi serta depresi. Reaksi karbamoil fosfat sintase,II (reaksi

1) di hambat oleh UTP dan nukleotida purin, tetapi diaktifkan oleh PRPP. Reaksi

asparat transkarbomoilase (reaksi 2) di hambat oleh CTP dan diaktifkan oleh

ATP, sebuah contoh yang alosterik yang kelasik.

Biosintesis Nukleutida purin dan primidin Merupakan peroses yang di atur

secara Terkoordinasi


11/19

11

Mol demi mol, biosintesis berjalan dengan sejajar dengan biosinteaia

purin,yang mengesankan adanya kontrol terkoordinasi. Berbagai tapak regulasi

silang mencirikan biosintesis nukleutida, lancar Adenosin Pertama-pertama

mengalami deaminasi menjadi inosin oleh enzim adenosin diaminase. Fospforosis

ikatan N glikosidad inosin ddan guanosin, yang dikatalisis oleh enzim nukleusidapurin fosforilase, akan melepas senyawa ribosa 1- fosfat dan basa purin.

Hipoxantin dan guanin selanjutnya membentuk xantin dalam reaksi

PADA MANUSIA, PURIN DIKATABOLISASI MENJADI ASAM URAT

Manusia mengubah nukleosida purin utama, adenosin danguanin menjadi

asam urat melallui intermedia serta reaksi yang terlihat dalam. Adnosin pertama-

tama mengalami deaminasi menjadi inosin oleh enzim adenosin deaminase.

Fosforolisis ikatan N glikosidat inosin dan guanosin,yang dikatalisis oleh enzim

nukleosida purin fosforilase, akan melepas senyawa ribosa 1-fosfat dan basa

purin. Hifoksantin dan guantin selanjutnya membentuk xantin dalam reaksi yangdikatalisis masing-masing oleh enzim xantin oksidase dan guanase. Kemudian,

xantin menjadi teroksidasi menjadi asam urat dalam reaksi kedua yang dikatalisis

oleh enzim xantin oksidase. Dengan demikian, xantin okdidase merupakan lokus

yang esensial bagi intervensi farmakologis penderita hiperurisemea dan gout.

Eksresi neto asam urat total pada manusia normal rata-rata adalah 400-600

mg/24 jam. Banyak senyawa yang secara alami terdapat di dalam dan senyawa

farmakologik mempengaruhi absorpsi sertasekresi natrium urat pada ginjal.

Sebagai contoh, pemberian aspiri fdalam dosis tinggi akan menghabat ekskresi

dqan rebsorpsi urat secara kompetetif.

Pada mamalia selain primata derajat tinggi, enzim uri kase akan memecah

asam urat dan membentuk produk akhir alantoin yang bersifat sangat larut

didalam. Meskipun demikian, karena manusia tidak memiliki enzim urikase,

produk akhir katabolisme purin pada manusia adalah asam urat. Amfibi , dan

reptil juga tidak memiliki enzim urikase , dan mengekresikan asam urat serta

guanin sebaik produk akhir cairan tubuh.

Garam Urat Bersifat Lebih larut Dibandingkan Asam Urat

Sebagaimana untuk setiap asam lemah, proporsi relatif asam lemah asam

urat- yang tidak bedisosiasi denga konjugat yang tidak berdosiasi dengan

konjugat basa uratnya bergantung pada nilai PH. Hya disosiasi proton pertamalah

(nilai pK1= 5,8) yang perlu dipertimbangkan disini karena nilai pK2 untuk proton

kedua adalah 10.3., suatu nilai yang berada di atas nilai cairan fisikologi. Dengan

demikian, hanya asam urat dan garam menosodium uratklah yang terdapat dalam

cairan tubuh.

Garam urat besifat jauh lebih larut didalam air,dibandigkan asam urat.Urine pada PH 5 hanya dapat melarutkan sekitar seper spuluh total urat

(15mg/dL),yang dapat dilarutkan oleh urine pada pH 7 (150-200 mg/dL),dan pH


12/19

12

urine yang normal secara khas berada dibawah 5,8. Dengan demikian, kristal

saluran kemih berupa ntarium urat ditemukan disebelah proksimal lokasi

asidifikasi urine (tubulus dikstal dan duktus koligen),sedangkan kristal asam urat

ditemukan disebelah distal. Karena sebagian besar batu pada sistem pengumpul

saluran kemih tersusun atas asam urat, pembentukan batu dapat dikurangi denganalkalinisasi urine.

GOUT MERUPAKAN KELAINAN METABOLIK KATABOLISME

PURIN

Pada hiper urismea, kadar urat serum melebihi batas kelarutanya.

Kristilasis natrium urat yagn terjadi didalam jaringan lunak dan persendian akan

mebentuk endapan yang dinamaksn tofus. Proses ini menyebabkan suatu reaksi

peradangan akut, yaitu artritis gout aku, yang dapat berlanjut menjadi artritis gout

kronis. Pemeriksaan menggunakan mikroskop cahaya pemelorisasi yangmemperlihatkan kristal natrium urat bebentuk jarum dan bersifat birefringen

negatif kuat dalam cairan sendi merupakan tanda diagnostik penyakit gout.

Kristal tersebut akan terlihat kuning jika sumbu memanjangnya sejajar dengan

bidang cahaya yang terpolarisasi dan berwarna biru jika tegak lurus terhadap

bidang tersebut.

Metode Isotof Mengukur Depot Urat yang Dapat Bercampur

Mengencerkan asam [15n] urat yang diberikan secara intravena dapat

digunakan untuk untuk menghitung depot urat yang bisa bercampur, (miscibele

urate pool) pada seorang subjek. Besar depot ini rata-rata adalah 1200 mg pada

laki-laki dewasa normal dan 600 mg pda wanita normal, tetapi pada seorang

penderita gout tanpa gejala gout berat dengan tofus, dapat berkisar antara 2000

hingga 4000 mg, dan pada penderita gout berat dengan tous, dapat mencapai

30.000 mg.

KELAINAN LAIN PADA KATABOLISME PURIN

Meskipun difisiensi purin jarang di jumpai pada manusia, sejulah kelainan

genetik, pada katabolisme purin sudah di ketahui cirinya. Merangkumkan

gambaran simtomatik utama serta pola pewarisan beberpa penyakit pada

katabolisme purin. Hiperurisemea dapat dibedakan berdasarkan kenyataan apakah

pasien mengekreaikan urat dalam jumlah total normal atau berlebihan (lebih dari

600 mg/24 jam ) walaupun sebagian keadaan hiperurismea sesuatu defek enzim

spesifik, beberapa keadaan hifererusmea terjadi sekunder akibat proses penyakit

seperti kangker atau psoriasi yang meningkatkan penggantian jaringan.


13/19

13

Sindrom lesch-nyhan

Sindrom lesch-nyuhan, suatu hipererusmea overproduksi yang sering

disertai dengan litiasis asm urat serta sindrom mutilasi diri (self-mutilation) yanganeh, terjadi karena tidak berfungsinya enzim hipoxsantin guanin fosforibisil

trasfarase (HPRT) yang merupakan enzim pada reaksi penyelamatan purin, akan

menimbulkan overa produksi purin. Ada banyak mutasi yang mengurangi atau

menghilangkan HPRT. Mutasi yang telah terdeteksi telah mencakup delesi besar

dan keci, mutasi frameshifi, subtitusi basa tungga, dan perubahan yang

mengakibatkan pemotongan RNA (abranium RNA splicing). Mutasi yang lebih

ringan akibat rendahnya aktivitas enzim ditandai oleh hiperrurismea berat, tetapi

tampa gejala neurologi.

Penyakit von Gierke

Overproduksi purin dan hiperurismea pada prnyakit von Gierke (defisiensi

glukosa 6 fosfatase) terjadi sekunder akibat penungkatan pembentukan prekursor

PRPP, ribosa 5 fisfat. Disamping itu,asidosi laktat yang menyertai akan

menaikkan ambang ginjal untuk urat sehingga terjadi kenaikan kadar urat total

tubuh.

Ganguan metabolisme purin herditer dan adnomalitas enzim yang menyertai

Ganguanklinis

Enzimdetektif

Sifat Detek Ciri Ganguan KLinis PolaPerawatan

Gout PRPP sintase Superaktif

(meningkatnya

Vmaks)

Overfroduksi dan

overeksresi purin

Resesif

terkait x

Gout PRPP sintase Resistensi

terhadap

inhibisi umpan

balik

Overfroduksi dan overekresi

purin

Resesif

terkait x

Gout HGPRTase Km rendah

untuk kribosa

5-fosfat

Overfroduksi dan ovreksi

purin

Kemungkin

an resesif

terkait x

Gout HGPRTase Defisiesnsi

persial


purin

Resesif

terkait x

Gout sindrom

lesch-nyhn

HGPRTase Defisiensi

total


purin mutilasi diri

Resesif

terkait x

Imunodfsens Adnesonin

deaminase

Defisiensi

berat

Imunodefisiensi kombinasi

(sel T dan B)

Resestif

autosomal


14/19

14

Imunodfsensi Adenosin

nukleosida

purin

Defisiensi

berat

Defisiensi sel T, Inosinoria

deoksi insinoria,

guanosinoria,

deoksiguanisorie,hipourise

mea

Resestif

autosomal

Batu Ginjal Fosforilase

nukleosida

purin

defisiensi

berat

Nefolitasis 2-

8dihidrokaladenin

Resestif

autosomal

Xantinuria Adenosin

fosforibosil

transfarase

Defisiensi

total

Netrilisasis

xanti,hipoudsmia

Resestif

autosomal

HGPRTase=hipoxantin-guanin fosforibosiltransfarase.

Hipoureusmea

Hiporerusmea dan peningkatan ekskresi hpoxantin serta xantin berkan

dengan defisiensi xantin oksidase yang terjadi akibat sustu defekxk genetik atau

akibat kerusakan hati berat pada defisiensi xantin oksidase berat, penderita dapat

memperlihatkan gejala xantinuria dan litiase xantin.

Difesiensi Adenosin Deaminase dan Nukleosida Purin Fosforilase

Defisiensi adenosin deaminase berkaitan dengan penyakit imonodesifiensikombinasi yang parah, pada penyakit ini, baik limfosit yang berasal dari timus

(Sel T) maupun yang berasal dari sumsum tulang (sel B) menjadi jarang dan

terganggu fungsinya. Defisiensi nukleosida purin fosforilase berkaitan dengan

defisiensi berat imfosit yang berasal dari timus, dengan fungsi sel B yang tampak

norma. Keduanya merupakan kelainan resesif auto somal,. Disfungsi imun terjadi

terjadi akibat penumpakan dGTP.

Tabel karifikasi pasien penderita hipererusmea

I. Ekskresi urat yang normal,kenaikan urat serum terjadi akibatkelainan ginjal.

II. Ekskresi urat yang berlebihan akibat overproduksi.A. Sekunder akibat penyakit lain, misal, kangker, psoriasisB. Defek enzim yang menimbulkan overproduksi.

1. Anomalitas PRPP sintetase2. Defisiensi hifoxantin-guanin fosforibosilitransferase3. Defisirensi glokosa 6 fosfatase

C. Detek yang tidak dikenal


15/19

15

KATABOLISME PRIMIDIN MENGHASILKAN METABOLIT YANG

DAPAT LARUT DALAM

Bebed dengan produk ktabolisme yang tidak begitu mudah larut, produk

akhir katabilis primidi bersifat sangat larut didalam air. CO2,NH3-alanin dan aminoisobutirat

Ekskresi -aminoiabousirat meningkat pada leukemia sesudah pemajanan

berat terhadap sinar x akibat peningkatan distruksi DN. Ekkresi -aminoiabusirat

yangabnormal tinggi, yang terlasak hingga pada suatu gen restif,terjadi pada anak

anak hestrozigot dari individu yang diluar keadaan tersebut normal. Kurang lebih

25%orang keturunan cina aztau jepang yang menjalani pemeriksaan ternyata

secara konsisten mengekresikan -amonoisabutirat, dalam jumlah besar.

Berdasarkan analogi dengan hewan lain ,manusia mungkin,melakukan

transaminasi, aminoisabutirat menjadi matilmalonatsemialdehit yang kemudian

akan membentuk suksinil. KOA.

Pseudoridin Dieksresikan Tanpa Perubahan

Karena tidak ada enzim pada manusia yang mengatalisis reaksi hidrolisis

atau fosforolisis pseudoridin, nukleusida yang tidak lazim iniyang meskipun

ketika pertama kali dideteksi di dalam urine manusia hanya ditemukan di dalam

tRNAdiekskresikan dalam keadaan tidak berubah di dalam urine subjek normal.

OVERPRODUKSI KATABOLIT PIRIMIDIN JARANG DISERTAI

DENGAN KELAINAN YANG BERMAKNA SECARA KLINIS

Karena produksi akhir katabolisme pirimidin bersifat sangat larut di dalam

air, overproduksi pirimidin hanya menimbulkan sedikit abnormalitas yang dapatdideteksi secara klinis (table 36-3). Pada hiperusemia yang berkaitan dengan

overproduksi PRPP berat, terjadi overproduksi nukleotida pirimidin dan

peningkatan ekskresi -alanin. Karena N5,N10-mutilen-tetrahidrofolat diperlukan

untuk sintesis timidilat, kelainan pada metabolisme folat, dan vitamin B12 akan

mengakibatkan defisiensi TMP, Asiduria asam orotat yang menyertai sindrom

Reye mungkin terjadi sekunder akibat ketidakmampuan mitokondria yang

mengalami kerusakan berat untuk menggunakan karbamoil fosfat sehingga

menjadikannya dapat dimanfaatkan bagi produksi asam orotat secara berlebihan di

dalam sitosol.

Asiduria Orotat Berespons Terhadap Nukleosida Pirimidin Diet

Asiduria orotat tipe I mencerminkan defisiensi enzim orotat

fosforibosiltransferase sekaligus ortodilat dekarbosilase (reaksi 5 dan 6), dan

asiduria orotat tpe II yang lebih langka mencerminkan defisiensi enzim ortodilat

dekarbosilase (reaksi 6). Baik pasien tipe I maupun tipe II akan berespon terhadap

pemberian uridin oral, dan sesudah pemberian senyawa ini, aktivitas enzim

aspartat transkarbamoilase serta hidroorotase yang sangat meningkat pada pasien

asiduria orotat tipe I akan kembali normal.

Defisiensi pada Enzim Siklus Urea Menyebabkan Diekskresikannya

Prekursor Pirimidin


16/19

16

Peningkatan ekskresi asam orotat, urasil, dan uridin terjadi menyertai

defisiensi enzim ornitin transkarbamoilase yang terdapat di dalam mitokondria

hati. Substrat karbamoil fosfat yang kurang terpakai ini akan keluar ke dalam

sitosol dan di sana menstimulasi biosintesis nukleotida pirimidin. Asiduria orotat

ringan yang disebabkan oleh keadaan ini akan bertambah berat jika penderitamemakan makanan yang banyak mengandung nitrogen.

tabel 36-3 ganguan metabolisme primidinhoriditer dan abnormalitas enzim

yang menyertai

ganguan klinis enzim detektif Ciri Ganguan kimia Pola pewarisan

-

Aminoisobutirat

asiduria

Transmanase Tampa gejala sering di jumpai

ada orang asia

Resesif

autosomal

Asiduria orotat

tipe I

Orotat

fosforibosil dan

orotidilat

Kristaluria asam orotat, gagal

tumbuh serta anemia

megaloblastik

Imunodefisiensi, Remisi dengan

uridin oral

Resesif

autosomal

Asidoriat orotat

tipe II

Orotidilat

dekarbosilase

Orotidinuria orotikasiduria,

anemia mogalobalistik. Remisi

dengan uridin oral

Resessif

autosomal

Resesif

autosomal

Defisiensi omitin

transkarbamoliaso

Omitin

transkarbomilase

Intoleransi protein, ensefalopati

hepatik dan asiduria orotat ringan

Resesif terkait

x

Menstimulasi biosintesis nukleosida primidin. Asiduria orotat ringan yang di

sebabkan oleh keadaan ini akan bertambah berat jika penderita memakan

makanan yang kaya nitrigen.

ObatObatan Akan Mencetuskan Asiduria Asam Orotat

Analog purin alopurinol, sebuah substrat untuk orotat fosforibosiltransferase

(reaksi 5), akan bersaing untuk fosforibosilasi dengan substrat alami, asam orotat.

Selain itu produk nukleotida yang dihasilkan akan menghambat enzim ortodilat

dekarboksilase (reaksi 6) sehingga terjadi asiduria orotat ortidunria. Karenalintasan biosintesis nukleotida pirimidin menyesuaikan diri dengan inhibisi ini,

kekurangan nukleotida pirimidin pada manusia hanya terjadi sementara dalam

tahaptahap awal pengobatan.

Setelah mengalami konverse menjadi 6-azuridilat, senyawa 6-azarudin

secara kompottif menghambat enzim orotidilat dekaarboksilase (reaksi 6)

sehingga terjadi peningkatan besar pada eksresi asam orotat dan otidin.


17/19

17

KESIMPULAN

Purin dan primidin bukan merupakan unsur esensial didalam diet manusia

dan difisiensi purin pada manusia jarang dijumpa. Asam nukleat pada makanan

akan diurai dalam traktusgastro intesnilase anjadi purin dan primidin. Meskipun

reaksi penyelamatan mengubah purin dan ribo serta deoksiribonukleosidanya

langsung menjadi mononukleotida ygang sesuai sebagian besar purin,

primidin,dan derrivatnya tang ada didalam tubuh akan terbentuk lewat biosintesis

dari intermedia amfibolik. Biosintesis induk-nukleotida purin, inosin monofosfat,

(IMP), melibatkan rangkaian panjang sejumlah reaksi dan sebagian di antaranya

di katalisis oleh katalisator multifungsional. Karena derivat folat serta

glutaminturut berpartisipasi, didalam rangkaian rreksi ini, obat-obat antifolat serta

prefarat analog glutamil akan menghambat biosintesis purin. Oksida dan aminasi

IMP akan membentuk AMP serta GM,dan reaksi brikutnya yang berupa,

pepindahan gugus fosfat dari ATP akan membentuk ADP serta GDP

membentuk GTP. ADP di ubah menjadi ATP melalui foforilasi oksidatif.

Biosintesis nukleutida purin didalam hati diatur secara ketat trutama melalui

ukuran depot fosforibosil pirofosfat (PRPP) dan inhibisi umpan balik PRPP

glutamil NDP membentuk deoksiribonukleotida difofat (dNDP).Sementara uridin dan sitidin diselamatkan, nukleutida pirimidin terutama

dibentuk melalui biosintesisdari intermediatamfibolik. Biosintesis ini melibatkan

suatu rangkaian reaksi panjang yang berbeda dari rangkaian reaksi panjang yang

brebeda dari rangkaian reaksi pada biosintesis purin,tetapi melibatkan reaksi

analog yang begitu, sebuah mononukleotida terbentuk. Beberapa analog primidin

merupakan substar bagi enzim pada biosintesis nukleotida primidin, dan dengan

demikian,menghambat peroses ini . Regulasi biosintesis nukleotida primidin

melibatkan kontrol,bai terhadap ekspresi gen mapun aktivitas enzimatiknya.

Regulasi biosintetik purin dan primidin yang terkoordinasikan menjamin

keberadaan kedua basa ini dalam proporsi yang tepat bagi biosintesis, asam

nukleat serta kebutuhan metabolik lain.

Sementara reaksi dan senyawa intermediat pada biosintesis purin dan

primidin didalam bakteri sama dengan yang terdapat didalam tubuh manusia,

enzim yang mengatalisis reksi ini di kelola secaara berbeda . Sebaliknya, sebagian

enzim dalam biosintesia de novopurint dan primidin pada manusia merupakan

polipeptida multifungsional yang mengatalisis sejumlah reaksi yang

berkesinambungan . keuntungan yata dari polipeptida multifungsional mencakup

eksfresi berbagai aktivitaskatalik secara terkoordinas serta penyaluran produk

reaksi yangsatu ke reaksi berikutnya dalam rangkaian reksi tanpa memerlukan

disosiasi dari sebuah enzim.


18/19

18

Pada mabnusia purin dikatabolisasi menjadi asam urat y ang merupakan

asaam lemah (pk 5,8) dan bergantung pada PH, terdapat sebagai asam yang relatif

tidak larut (pada PH asam ) atau sebagai garam natriuum urat yang lebih larut

(pada pH mendekati netral). Kristal urat merupakan penunjuk diagnisik untuk

penyakit gout, suatu kelainan metabolik pada katabolisme purin. Kelainan lainpadakatabolisme purin adalah sindrom lesch-nyhamn, penyakit von Gierkedan

hiporismea.

Berbeda dengan asam urat dan garam urat yanga merupakan peroduk

katabolisme puri yang relatif tidak larut, produk akhir hasil katabilisme primidin

bersifat sangat larut didalam air . CO2, NH3. dan -aminoisobutirat. Meskipun

demikian pseudeoridin dieksresikan dalam keadaan tidak berubah. Overfroduksi

hasil katabolisme primidin umumnya tidak disertai dengan kelainan klinis

bermakna.penderita asiduria orotat berespon terhadap nukleosida primidi diet.

Obat-obat tertentiu juga dapat mencetuskan asiduria orotat.meskipun demikian,

eksresi prekursor primidin dapat terjadi akibat difisiensi enzin omitin

transkarbamolitase yang terdapat didalam siklus urea, mengingat senyawa

karbamoil fosfat yang terhindar dari reaksi oleh enzim tersebut akan dapat

dimanfaatkan bagi biosintesis primidin.


19/19

19

DAFTAR PUSTAKA

Kenny,dkk.1998.Harper Biochemistry jilid 25.Jakarta:EGC

PURIN PIRIMIDIN UCI

Documents

Transcript of PURIN PIRIMIDIN UCI