Met Purin Dan Pirimidin

download Met Purin Dan Pirimidin

of 90

description

Met Purin Dan Pirimidin

Transcript of Met Purin Dan Pirimidin

  • METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN DAN PIRIMIDIN

    Siti Maryam

  • Nukleotida

  • Merupakan prekursor / dasar untuk asam nukleat, RNA dan DNA

    Struktur terdiri dari BasaGulaphosphat

  • Nukleotida berbeda dengan nukleosida karena nukleosida tdk mempunyai gugus fosfat

    Sehingga kita sering menuliskan nukleotida sebagai Nukleosida monofosfatNukleosida difosfatNukleosida trifosfat Tergantung pada jumlah fosfat yg dimiliki

    Deoksiribonukleotida ditulis dng tambahan d menunjukkan adanya gugus hidroksil pd atom C nomer 2

  • Terdiri dari 2 golongan :RibonukleotidaDeoksiribonukleotida Jenis nukleotida : Nama tergantung pada basanyaJumlah fosfat yang dimiliki

    Adenin AMP, ADP, ATP, dAMP, dADP, dATPGuanin GMP, GDP, GTP, dGMP, dGDP, dGTPSitosin CMP, CDP, CTP, dCTP, dCDP, dCTP Timin TMP, TDP, TTP, -Urasil UMP, UDP, UTP, dUMP, dUDP, dUTP

  • Nukleotida mengikat basa nitrogennya pada atom C no. 1, dgn ikatan glikosidaGugus fosfat terikat pada gugus hidroksil atom C no. 5Kedua kondisi diatas, menyebabkan nukleotida mempunyai sifat sifat:Gugus phosphat bertindak sbg asam kuat (pKa= 1)Gugus amina dr basa purin dan pirimidine, dpt di protonasiNukleotida mampu menyerap sinar uv dapat diukur konsentrasinya

  • Kegunaan BiomedisSebagai sumber energi (ATP dll)Bagian dari koenzimSebagai regulator dan 2nd messenger (cAMP dan cGMP)Sebagai penyusun RNA dan DNA

  • Semua sel dalam tubuh dapat mensin-tesa purin dan pirimidin. Asam nukleat dari makanan akan di-katabolisme menjadi asam urat (purin)dan -alanin atau -amino isobutirat(pirimidin) dan CO2, NH3. Tidak ada purin atau pirimidin dari makanan yang digabung dgn asam nukleat jaringan.

  • Purin

  • Pirimidin

  • NUKLEOSIDA

  • Nukleosida yang lain

  • Nukleotida

  • Nukleotida yang lain

  • BasaNukleosidaNukleotida

  • PolinukleotidaTerikat dgn 3-5 fosfodiesterDNA double stranded anti paralel

  • De novo sintesa Purin nukleotida

  • Basa purin disintesa dalam bentuk nukleotidaRibosa 5-fosfat dengan ATP akan membentuk 5-fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP)Enzim yg mengkatalisa : PRPP sintaseTerjadi dalam banyak jaringanPRPP berfungsi : juga dlm sintesa pirimidin, salvage pathways, NAD dan NADPDipengaruhi oleh : Di dan Tri fosfat, 2,3 DP Gliserat

  • Pembentukan IMP1.PRPP + glutamin 5-fosforibosilamin (PRA) (glutamin-PRPP amidotransferase).2.Gugus amino asilasi oleh glisin glisinamid ribonukleotida (GAR) (GAR sintase)3.Gugus formil dari 10-formiltetrahidrofolat pada N-7 menjadi Formilglisinamid ribonukleotida (FGAR) ( GAR transformilase)4.Amida diubah menjadi amidin, memerlukan ATP, glutamin sebagai sumber N formilglisinamidin ribonukleotida (FGAM) (FGAM sintase)

  • 5.Penutupan cincin (5), memerlukan ATP aminoimidazol ribonukleotida (AIR) (AIR sintase) 6.Pengikatan CO2 pada C-5, yang akan membentuk C-6, karboksiimidazol ribonukleotida (CAIR) (AIR karboksilase). Tidak memerlukan biotin. CO2 mula-mula diikatkan pada N-3, kemudian dipindah terikat pada C-5. Perlu ATP7 dan 8. Aspartat berkondensasi dengan karboksilat yang baru terbentuk menjadi suatu amida, aminoimidazol suksinilokarboksamida ribonukletida (SAICAR) (SAICAR sintase). Fumarat dipecah oleh enzim adenilosuksinat liase dan menghasilkan amino-imidazol karboksamida ribonukleotida (AICAR)

  • 9.Menyerupai tahap ketiga, 10-formiltetrahidrofolat menyerahkan gugus formil (-CH=O) pada gugus amino (N-3) dari aminoimidazol karboksamida ribonukleotida. (AICAR transformilase)10.Nitrogen dari amida berkondensasi dengan gugus formil, dan menutup cincin (6 sudut) purin. (IMP siklohidrolase)Mulai tahap ke 1 hingga ke 10 memerlukan5 ATP, selain itu pembentukan PRPP juga memerlukan ATP. (Untuk mengubah glutamatMenjadi glutamin juga perlu ATP)

  • +

  • Ringkasan de novo sintesa purin nukleotida

  • Pembentukan AMP dan GMPIMP dapat diubah menjadi AMP atau GMPGMP. IMP dioksidasi menjadi XMP (xanthosine) memerlukan NAD+ (IMP dehidrogenase)O pada 2 diganti N (glutamin). Perlu ATP (GMP sintetase)AMP.IMP dpt N (aspartat) mengganti O pd pos. 6. (adenilosuksinat sintase)Perlu GTP. Fumarat lepas. (adenilosuksinat liase)

  • Mekanisme kontrol pada de novo sintesa purin nukleotidaFase pertama : thd amidotransferase (oleh inhibitor-inhibitor dan atau PRPP)Pengaturan kadar ATP dan GTP (ATP diperlukan dlm sintesa GMP GTP diperlukan dlm sintesa AMP)Ada beberapa feedback inhibition

  • FeedbackInhibition inPurine NucleotideBiosynthesis

  • Katabolisme dan salvage purin nukleotidaDalam usus : asam nukleat oleh ribonuklease atau deoksiribonuklease polinukleotida nukleotida (fosfodiesterase) nukleosida (nukleosidase) : basa pur / pir + ribosa (lumen usus) basa pur / pir + Ribose 1-fosfat (dR 1-P) (dlm sel: nukleosid fosforilase)Basa Pur / Pir dipecah (usus, hepar) salvage nukleotidaR 1-P (dR 1-P) R 5-P (dR 5-P)R 5-P PRPP MHP Shunt

  • Allopurinol menghambatXanthine oksidase danXanthine dehidrogenase

  • Santin (Xanthine) oksidase : pd mammalia adalah enzim ekstra selluler.Mungkin suatu perubahan bentuk dari santin (xanthine) dehidrogenase (enzim intra selluler)

  • Daur salvage (daur penyelamatandaur ulang):Adeninfosforibosiltransferase (APRT)Hiposantin-guanin fosforibosiltransferase (HGPRT)

  • Purin nukleotida fosforilase (arah kebalikan) dapat juga melakukan salvage (tidak signifikan).

  • Sintesa AMP dari IMP, dan salvage IMP melalui katabolisme AMP menghasilkan aspartat menjadi fumarat. Siklus ini penting dalam otot. Aktivitas otot meningkat, perlu ATP, TCA Cycle perlu lebih aktif, perlu senyawa antara (anggota siklus).Otot kekurangan enzim-enzim anaplerotik.

  • Dalam otot

  • Pirimidin

  • De novo sintesa nukleotida PirimidinLebih sederhana dari sintesa purinCincin pirimidin berasal dari : Bikarbonat ( C-2 ), Amida glutamin ( N-3 ), aspartat ( C-4, C-5, C-6 dan N-1 )Ada 6 tahap

  • Pyrimidine Synthesis

  • UMP UDP(ATP ADP)UDP UTP(ATP ADP)

  • 7. UMP UDP UTP CTPATP ADPATP ADPGLUTAMINCTP SINTASE dUDPdUMPT M PNADPH + H+NADP+H2O PiMetilen H4folat FolatTIMIDILAT SINTASEREDUKTASE

  • Mekanisme kontrol pada de novo sintesa nukleotida pirimidin Pada manusia :

    terutama pada CPSII Dihambat oleh : UTP (UMP) Diaktivasi oleh : PRPPOMP dekarboksilase : dihambat oleh UMP dan CMP (pada keadaan normal tidak penting)

  • PENGENDALIAN

  • Ada dua jenis pengendalian : bakteri dan mamalia. Bakteri : aspartat karbamoiltransferase, di mana enzim ini dihambat oleh CTP .Bakteri, karbamoil fosfat (sintesis purin dan pirimidin. Mamalia, karbamoil fosfat yang digunakan untuk sintesis arginin dan urea dalam mitokondria oleh karbamoil fosfat sintetase I (CPS I). CPS II sitosol hanya berfungsi untuk sintesis pirimidin. Pada mamalia, UTP menghambat karbamoil fosfat sintetase sitosol (CPS I) UTP tidak mempunyai pengaruh pada karbamoil fosfat sintetase mitokondria (CPS I).

  • Kontrol sintesaPirimidin di E. Coli

  • Katabolisme pirimidin nukleotidaTahapan awal = purinCMP dan UMP -alanin + CO2 + NH3dTMP -amino isobutirat + CO2 + NH3Hasil katabolisme bisa masuk ke TCA Cycle-alanin Asetil-KoA-amino isobutirat Suksinil-KoAPada bakteri : -alanin KoA

  • KATABOLISME PIRIMIDIN :HASIL AKHIRNYA adalah CO2, NH3 dan ASAM - AMINO BUTIRAT, YANG MUDAH LARUT.SITOSINTIMINURASIL DIHIDROTIMINDIHIDROURASIL -URIDOISOBUTIRATASAM UREIDOPROPIONAT CO2 + NH3- AMINO BUTIRATH2OALANINH2ONH3NADPH + H+ NADP+

  • GOUTGOUT adalah penyakit dimana terjadi penumpukan asam urat dalam tubuh secara berlebihan.karena : - produksi - ekskresi - asupan makanan kaya purin

  • Nyeri sendi, benjolan pada bagian sendi dan gangguan batu pada saluran kemih.GOUT terjadi ketika cairan tubuh sangat jenuh akan asam urat karena kadarnya yang tinggi.

    GOUT ditandai dengan :Serangan berulang dari arthritis akutKadang disertai pembentukan kristal natrium urat besar (TOPHI)Kerusakan sendi secara kronisCedera pada ginjal

  • GOUT dibagi 2 :GOUT Primer ( 90 %)Kasus gout dimana penyebabnya tidak diketahui atau disebut kelainan proses metabolisme dalam tubuh. Diduga berkaitan dengan faktor genetik dan hormonal.

    GOUT Sekunder ( 10%)Kasus gout dimana penyebabnya dapat diketahui

  • *