Kelompok 2Sistem Pelepasan Obat Mukoadhesif Oral

Aldianov Masadi PutraBambang SulistomoEvita IrmayantiRussel Koyean

Introduction

Konsep Adhesif Mucosal atau Mukoadhesif dikenal dalam sistem

penghantaran obat terkendali. 

Mukoadhesif adalah Polimer Sintetik atau Alam yang berinteraksi dengan lapisan mukus yang menutupi permukaan epitel.

Tentang Mukoadhesif

Sistem penghantaran obat mukoadhesif :

• Memperpanjang waktu tinggal sediaan di lokasi target,

• Memperpanjang waktu absorbsi, dan• Memfasilitasi kontak yang rapat antara

sediaan dengan permukaan absorpsi

sehingga dapat memperbaiki dan meningkatkan kinerja terapi obat.

Jenis Mukoadhesif

Dalam sistem biologis, bioadhesi dapat dibedakan menjadi empat jenis:1. Adhesi sel yang normal pada sel normal lain.2. Adhesi sel dengan zat asing.3. Adhesi sel yang normal terhadap sel patologis.4. Adhesi suatu adhesif/perekat terhadap zat biologis.

* Adhesi sel adalah proses biologi di mana sel tunggal membentuk jaringan sel-sel di dalam tubuh seperti di urat dan pipa saluran darah.

Fisiologi membran mukosa

5

Membran Mukosa

Membran mukosa adalah lapisan kulit dalam, yang tertutup pada epitelium, dan terlibat dalam

proses absorpsi dan proses sekresi.

Membran ini melapisi berbagai rongga tubuh yang memiliki kontak dengan lingkungan luar,

dan organ internal.

Membran ini mensekresikan cairan lengket dan tebal yang disebut mukus

6

Mukus

Mukus adalah Cairan lengket dan tebal yang disekresikan oleh membran dan kelenjar mukosa.

Tersusun dari glikoprotein yang secara kolektif disebut mucin.

Fungsi utama mukus adalah membentuk mantel pelindung pada mukosa gastrointestinal dan melumasi isi perut.

7

Struktur dan Komposisi Mukus

8

MEKANISME PELEPASAN

Bambang Sulistomo

Mucoadhesive Systems

Mukoadesif dimaksudkan untuk meningkatkan absorbsi obat dengan cara memperpanjang waktu kontak obat dengan lokasi absorbsinya.

• Prinsipnya adalah sediaan disatukan dengan suatu polimer yang akan tertahan di membran mukosa, kemudian zat aktif dapat berpindah masuk ke jaringan.

Proses mukoadhesi dan pembentukan ikatan adhesi, yaitu:

1. Kontak antara sediaan dan mukus

2. Interpenetrasi polimer ke dalam mukus

Mucus adalah sekresi kental jernih yang terdiri dari air, elektrolit dan campuran beberapa glikoprotein.

Mucus sendiri berfungsi sebagai proteksi, lubrikasi dan adhesi.

Polimer yang umum digunakan:• Polimer sintetis

– Asam poliakrilat dan derivatnya– HPMC– Derivat polymethacrylate

• Polimer alami– Asam hyaluronat– Chitosan

• Polimer tersebut yang mengatur waktu transit pada sistem penghantaran obat

Keuntungan Sistem Penghantaran Mukoadhesif

1. Memperpanjang waktu tinggal sediaan pada tempat absorbsi sehingga absorbsi dan efikasi terapik obat meningkat

2. Meningkatkan BA karena belum melalui first pass metabolism

3. Meningkatkan kenyamanan dan kepatuhan pasien dalam terapi.

Kinetika pelepasan

Sediaan pelepasan terkontrol memiliki salah satu dari 3 profil disolusi berikut:

1. Akar kuadrat dari waktu atau difusi matriks

2. Penghantaran orde-nol seperti pada sediaan terdegradasi atau pompa osmotik

3. Penghantaran orde-nol dengan pengurangan gaya pembawa seperti pada sistem membran terkontrol.

Contoh FormulasiFormulasi pellet mukoadhesif metformin untuk pelepasan

gastrointestisinal

Russel Koyean

Bahan dan alat

• Metformin HCl• Sugar spheres (Nonpareil 101, Frenund,

Japan)• Carbopol 934 NF• Na-Alg atau Na-CMC• PolyVinylPyrrolidone dalam etanol• Minikapsul gelatin

• Pellet berisi metformin dipreparasi dengan Centrifugal Fluidizing (CF) Granulator. Dimana 1000 gram metformin dengan PVP-etanol 10% sebagai binder disemprotkan ke Nonpareil 101 dengan CF granulator.

• 4 polimer adhesif (HPMC, Na-Alginat, Na-CMC, Carbopol) sebanyak 500 g secara terpisah, disemprotkan terhadap 250 gram pellet yang sudah disemprotkan dengan zat aktif dalam CF granulator.

• Selama Proses, suhu udara masuk dijaga sebesar 60 C dan suhu sampel sebesar ⁰20 C. powder feed rate sebesar 5 g/menit, ⁰serta, rerata penyemprotan sebesar 11 g/menit

Sumber

• J. Piao et al., Development of Novel Mucoadhesive Pellets of Metformin Hydrochloride, Arch Pharm Res Vol 32, No 3, 391-397, 2009

Pembuatan Granul Mukoadhesif Salbutamol Sulfat

• Masing-masing formula granul mengandung 4 mg salbutamol sulfat untuk setiap 100 mg granul yang dibuat dengan cara granulasi basah menggunakan bahan pengikat larutan PVP K-30 3% dalam etanol serta kombinasi polimer dengan jumlah yang bervariasi. Komposisi dari masing-masing formula dapat dilihat pada tabel berikut :

• Masukkan salbutamol sulfat, laktosa dan polimer satu persatu sedikit demi sedikit, haluskan dengan menggunakan mortir dan stanfer. Tambahkan larutan pengikat PVP K-30 3% dalam etanol secukupnya sampai terbentuk masa yang basah dan dapat dikepal. Lewatkan massa yang basah pada ayakan ukuran 12 mesh. Keringkan granul yang basah pada temperatur 50 C selama ⁰45 menit. Ayak granul yang telah dikeringkan dengan ayakan no 14 mesh

Sumber

• FORMULASI DAN UJI IN VITRO GRANUL MUKOADESIF SALBUTAMOL SULFAT MENGGUNAKAN KOMBINASI POLIMER CARBOPOL 940P DAN HIDROKSIPROPIL SELULOSA

Evaluasi

Evita Irmayanti

1006705073

Keseragaman Sediaan

• Keseragaman Bobot

20 tablet timbang dan hitung bobot rata-rata.

Timbang satu per satu tablet, hitung persentase perbedaan bobot tablet dengan bobot rata-rata

Tidak boleh ada lebih dari 2 tablet melebihi nilai A dan tidak satu pun tablet melebihi nilai B

Average weight

Percent difference

A B

25 mg atau kurang 15 30

26 mg – 150 mg 10 20

151 mg – 300 mg 7.5 15

Lebih dari 300 mg 5 10

Keseragaman Kandungan

• Uji keseragaman kandungan dilakukan berdasarkan prosedur tiap monografi.

Uji Keregasan

• Untuk tablet < 650 mg → gunakan sejumlah tablet hingga bobot mencapai 6,5 gram (W1)

• Untuk tablet ≥ 650 mg → gunakan 10 tablet lalu timbang (W1)

• Masukkan tablet ke friabilator 25 rpm selama 4 menit

• Bebas debukan kemudian timbang (W2)

Keregasan

W1-W2• Keregasan (%) = ------------------- x 100%

W1

Persentase keregasan ≤1%

Disolusi in vitro – Tablet Mukoadesif gastroretentif

• Alat: Apparatus tipe II (Paddle)• Kondisi uji:

– Medium: buffer HCl pH 1,2 900 ml– Temperatur: 37oC ±0,5oC– Kecepatan: 50 rpm– Sampling: 1,0 ml setiap 1 jam

• Kadar zat aktif dikalkulasikan dengan persamaan yang diperoleh dari kurva kalibrasi

Bioadhesi in vitro

• Cuci lambung tikus putih dengan NaCl fisiologis dan direndam pada cairan lambung buatan (buffer HCl pH 1,2)

• Jaringan lambung dibuka, lalu dilekatkan pada penyokong teflon dengan bantuan lem akrilat. Sejumlah tertentu granul uji diletakkan di atas jaringan tersebut, dibiarkan berkontak selama 20 menit kemudian ditempatkan pada sel silindris dengan kemiringan 45°

• Granul yang telah melekat pada jaringan lambung dielusi dengan cairan lambung buatan selama 10 menit dengan kecepatan 2ml/menit. Granul yang melekat dihitung setiap 5 menit.

Keterangan : A = TermostatB = Pompa peristalticC = Jaringan mukosa

D = Penampung granulE = Sel silindris (penahan jarinan mukosa)

Uji Wash-off

• Jaringan lambung dilekatkan pada kaca objek menggunakan lem akrilat dan ujungnya dikunci dengan parafin film

• Sejumlah 50 gr granul ditempelkan pada mukosa lambung halus secara merata, biarkan berkontak 10 menit

• Lalu ditempatkan pada tabung kaca dan dimasukkan ke dalam alat uji desintegrasi. Alat digerakan naik turun sebanyak 30 kali per menit. Media yang digunakan adalah cairan lambung buatan buatan (buffer HCl pH 1,2) dengan suhu 37 ± 5 °C. Jumlah granul yang masih menempel dilihat setiap 30 menit dan dihitung setelah 2 jam.

Uji Wash-off

• A= Jaringan lambung ( b bagian dalam lambung sebelah atas; c bagian dalam lambung sebelah bawah) yang melekat pada kaca objek dengan bantuan lem akrilat dan paraffin film (a)

• B= granul (e) yang ditaburkan di atas jaringan lambung

a

Uji Retensi In Vivo• Pada uji ini digunakan teknik X-

ray pada kelinci ( 3 bulan dengan berat 2,5 kg yang telah dipuasakan semalaman).

• Tablet diadministrasikan secara oral melalui tube gastrik diikuti dengan pemberian 10 ml air.

• Foto X-ray diambil setelah tablet diadministrasikan dan pada waktu 2, 4, 6, dan 10 jam

Contoh Obat Gastroretentif Mukoadhesif

• Carafate® / Sukralfat• Indikasi: Ulser peptik

Cont’d

• Metoral® / Metolazon• Indikasi: Hipertensi

Cont’d

• Cetamid® / Asetazolamid• Indikasi: Alkalinasi urin

Daftar Pustaka

• Enscore, D., Jacob, J., Mathiowitz, E., Schestopol, M. Bioadhesive Drug Delivery System With Enhanced Gastric Retention. Patent WO2003051304 A2

• Gudigennavar, A. S., Vijapur, L. S., Patil, Kulkarni, R. V. 2013. Development and Evaluation of Gastro-Retentive Drug Delivery Systems of Cefuroxime Axetil. African Journal of Pharmacy and Pharmacology 7(20): 1332-1338

• Indrawati, T., Agoes G., Yulinah E,. Cahyati Y. 2005. Uji Daya Lekat Mukoadhesif secara In Vitro beberapa Eksipien Polimer Tunggal dan Kombinasinya pada Lambung dan Usus Tikus. Jurnal Matematika dan Sains 10(2): 45-51

• Komariah, Engkom. 2012. Pengembangan Granuol Mukoadhesif Diltiazem Tertahan di Lambung Menggunakan Eksipien Koproses Karagenan dan Pragelatinasi Pati Singkong Propionat. Depok: FMIPAUI

• Rao, Y. M., Vani, G., Ramesha. 1998. Design and Evaluation of Mucoadhesive Drug Delivery Systems. Indian Drugs 35(9):558-565

• USPC. 2008. The United States Pharmacopeia ed.32 and National Formulary ed. 27. ISSN: 1930-2932, ISBN: 1-889788-73-9

Pertanyaan

Carmelita Dissa : parameter uji wash off?

Jawaban : parameter dalam persentase, yang penting persentase yang mampu tertinggal dalam lambung dapat terabsorbsi dan memberi efek terapi.

Bu silvi

a. Cari uji bioadhesive menggunakan alat jadi yang dihitung kadarnya.

PR!

• Abi Fauzan: dalam pembuatan sediaan ini dilakukan IPC ngga?

IPC

• Laju alir granul– Uji aliran granul, adalah waktu seluruh massa

granul yang melewati corong

Bobot granul/waktu (gram/s)

Laju alir

>10 Sangat baik

4-10 Baik

1,6-4 Buruk

<1,6 Sangat buruk

Uji daya mengembang

• Kemampuan suatu bahan untuk mengembang dapat mempengaruhi kemampuan bioadhesi dari bahan tersebut

• Setelah suatu bahan mengembang, daya adhesif akan muncul

– Granul ditimbang sebanyak 200 mg dan dimasukkan dalam gelas ukur 10 ml, tambahkan larutan HCl pH 1,2 sebanyak 10 ml. Biarkan granul mengembang

– Volume granul dihitung berdasarkan batas permukaan antara granul dengan larutan uji setelah 12 jam atau 24 jam

Vt-Vo

% daya mengembang =-----------------granul Vo

Vo = Vol. awal sebelum uji (mL)

Vt = Vol. akhir setelah uji (mL)• Swelling index antara 1,2 sampai 2

menunjukkan kemampuan mengembang yang sangat baik

Uji kadar air granul

• Alat moisture balance dipanaskan selama ± 10 menit. 2 gram granil diletakkan pada wadah aluminum yang telah ditara

• Alat diatur pada suhu 105oC, catat nilai yang tebaca pada alat

• Kadar air granul yang baik sebesar 2-5%

Uji disolusi in vitro

• Menggunakan alat disolusi tipe I (keranjang)• Medium HCl pH 1,2; volume medium 900 ml

pada suhu 37oC ±0,5oC• Kecepatan putaran 100 rpm• Sampling dilakukan dengan interval satu jam

selama 12 jam• Kadar zat aktif dikalkulasikan dengan

persamaan yang diperoleh dari kurva kalibrasi

Uji daya lekat (bioadhesif) - Alat

• Digunakan alat Texture Analyzer (TA.XT2) yang dihubungkan dengan komputer dan dijalankan dengan XTRA Dimension Software. Bagian lambung dibuka dan dibersihkan dengan NaCl fisiologis

• Sejumlah tertentu granul ditempelkan pada jaringan tersebut dan dibiarkan kontak 20 menit, kemudian direndam dalam medium buffer HCl pH 1,2 pada suhu 37±oC

Cont’d

• Jaringan dilekatkan pada lempeng yang tersedia pada alat dengan posisi mukosa dan granul menghadap ke luar.

• Alat dinyalakan dan probe diatur agar memberi tekanan pada granul dengan kekuatan 2 gram selama 1 menit

• Probe diangat dengan kecepatan 0,1 mm/detik• Kurva antara waktu dengan besar gaya yang diperlukan,

akan terekam pada alat hingga granul terlepas dari permukaan jaringan

Uji mukoadhesif in vivo

• Digunakan 56 ekor tikus dengan kisaran bobot 180-250 gram, dipuasakan dan hanya diberi air minum selama 24 jam

• Sejumlah granul yang sesuai dengan dosis tertentu ditambahkan air 1 ml, dimasukkan ke dalam spuit 5 ml yang dilengkapi sonde dengan ukuran jarum 18 G dan diberikan pada tikus secara oral.

• Setelah itu, lambung tikus diambil masing-masing pada jam ke-1, 2, dan 4

Cont’d

• Lambung tersebut dibuka dan mukosa bagian dalamnya dikerok dan dibilas dengan aquabidest, hasilnya dimasukkan ke dalam tabung sentrifuge dan dicukupkan volumenya sampai 15 ml, masukkan ke dalam sentrifugator dengan kecepatan 3000 rpm selama 15 menit

• Ambil supernatan sebanyak 100 µl masukkan ke dalam labu ukur 10,0 ml dan cukupkan volume hingga batas

Cont’d

• Ambil sebanyak 500 µl cairan, masukkan ke dalam tabung sentrifus, tambahkan 20 µl larutan baku dalam, divorteks lalu diekstraksi dengan 500 µl asetonitril kemudian dikocok dengan vorteks selama 1 menit dan disentrifugasi selama 15 menit dengan kecepatan 5000 rom.

• Sebanyak 20,0 µl disuntikkan ke alat KCKT

Tambahan – Bu Silvi

• In vivo mukoadhesive lebih baik menggunakan zat fluoresence karna lebih mudah terlihat dan dapat dihitung tablet yang terlepas.

Mukoadhesif Usus

Aldianov Masadi PutraBambang SulistomoEvita IrmayantiRussel Koyean

GIT

• Mukosa: Epitelium (tempat absorbsi), lamina propria (jaringan konektif), muskularis mukosa (bertanggung hawab dalam pergerakan lokal)

• Submukosa: Mengandung sel-sel darah, pembuluh limfatik, serat saraf

• Muskularis eksterna: Menghasilkan gerakan peristaltik dan transpor material sepanjang lumen

• Serosa: Mengandung jaringan areolar

• Mukosa adalah lapisan terdalam, sehingga memegang peranan penting dalam absorbsi..

Introduction• Usus dinyatakan memiliki fungsi absorpsi karna adanya villi dan

mikrovilli serta pembawa anion dan kation organik.• Mayoritas absorbsi obat terjadi pada usus halus karena luas

permukaan yang besar.• Kolon memiliki waktu retensi yang lebih panjang dan bersifat

responsif terhadap agen peningkat absorbsi bagi obat dengan daya absorbsi yang rendah

pH Usus

Jaringan pH

*Usus kecil

oDuodenum 6,0-6,5

o Jejunum 5,0-7,0

o Ileum 6,0-8,0

*Usus besar 6,0-8,0

References

• Pang, Sandy. 2003. Mpdeling of Intestinal Drug Absorption: Roles of Transporter and Metabolic Enzymes. Drug Metabolism and Disposition 31(12): 1507-1519

• Rao, J. N., Wang, J. Y. 2010. Regulation of Gastrointestonal Mucosal Growth. San Rafael: Morgan & Claypool Life Sciences

• Rathbone, M. J., Hadgraft, J., Roberts, M. S. 2003. Modified-Release Drug Delivery Technology. New York: Marcel Dekker, Inc.