BAB I

PENDAHULUAN

Adanya peningkatan jumlah Obat Antiinflamasi Nonsteroid (NSAID)

mencerminkan tingginya prevalensi penyakit artritis, meskipun ketersediaannya di

berbagai negara berbeda-beda. Pada umumnya golongan salisilat yang banyak digunakan

untuk penatalaksanaan rematologis; di Amerika Serikat dikenal lebih kurang 14 NSAID,

di Swedia hanya 7 NSAID, di Italia 17 NSAID dan di Indonesia 22 NSAID. Meskipun

demikian variasi ketersediaan NSAID ini lebih mencerminkan perbedaan pengaturan

daripada perbedaan dalam praktek rematologis. Sebagai suatu kelompok NSAID

memiliki kerja antiinflamasi, analgetik, antipiretik dan platelet inhibitor dengan aspirin

sebagai prototipnya.1,2

NSAID dapat mengatasi keluhan gejala arthritis. Salisilat merupakan NSAID

yang lebih disukai untuk terapi awal karena murah dan efektif cepat, akan tetapi dosis

diberikan sebagai antiinflamasi harus lebih besar daripada dosis yang dibutuhkan sebagai

analgetik. Dosis yang cukup tanpa efek samping harus digunakan secara teratur selama

ada synovitis dan diperlukan individualisasi dosis karena perbedaan bobot badan serta

variasi farmakokinetika salisilat antar individu. Apabila penggunaan jangka panjang tidak

dapat ditolerir karena iritasi lambung, bentuk sediaan lain dan salisilat seperti tablet salut

enterik dan supositoria atau produk cair dapat dicoba.2

Alternatif lain yaitu NSAID yang lebih baru seperti diflunisal, fenoprofen,

ibuprofen, naproksen, piroksikam, sulindak, tolmetin dan asain meklofenamat dapat

digunakan untuk yang tidak bisa mentolerir atau tidak memberikan respons terhadap

salisilat. Obat dari dosis yang berbeda harus dicoba selama periode yang sesuai (24

minggu) untuk menentukan rejimen optimal tiap individu sebelum diganti dengan obat

lain. Obat anti inflamasi yang paling lama digunakan adalah aspirin. Ia merupakan anti

inflamasi yang efektif dengan dosisbesar,±4,5 gr/hari. Efek sampingnya yang sering

timbul berupa gastritis yang difus, bersifat kumulatif dan selalu ada, sehingga dapat

mengakibatkan perdarahan. Beberapa keadaan lain, seperti hepatitis ringan, tinitus

(umumnya padaanak), dan sindroma nasal polip menjadi lebih hebat pada terapi dengan

1

aspirin. Karena terapi sering bersifat jangka panjang, dapat terjadi intoksikasi salisilat

yang menyebabkan hipokalemia, kebingungan dan delirium, beberapa kasus mengalami

asidosis berat. Intoksikasi berat seperti ensefalopati dan edema juga dapat terjadi pada

orang tua. Apakah suatu obat baru dengan struktur kimia yang unik seperti piroksikam

dapat merupakan pilihan utama sebagai anti inflamasi non steroid?1,2

BAB II

2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. STRUKTUR KIMIA

Piroksikam adalah obat anti inflamasi baru yang secara kimia berbeda dengan

derivat-derivat asam karboksilat seperti aspirin, ibuprofen, fenoprofen, indometasin, dan

tolmetin. Nama kimianya adalah 4 hidroksi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiasin 1, 1-

dioxide, merupakan hasil proses enolisasi penggantian 4 hidroksi. Sifat Fisikokimia

Bersifat asam. Berbentuk kristal putih. Agak larut dalam alkohol & larutan alkali. Sedikit

larut dalam air, alkohol, basa. Rumus bangun piroksikam tampak pada gambar 1.1,3

Gambar 1 : Rumus Bangun Piroksikam

2.1. FARMAKOKINETIKA

Masa paruh piroksikam cukup panjang, yaitu 40-45 jam. Oleh karena itu,

meskipun absorpsinya lambat pada pemberian peroral, cocok diberikan sebagai dosis

tunggal setiap hari. Dengan dosis tunggal ini, dapat dicapai kadar terapeutik obat selama

24 jam. Pada percobaan klinis dengan pemberian piroksikam pada 15 orang penderita

rematoid arthritis dengan dosis tunggal 10 mg, 20 mg atau 30mg per hari selama 14 hari,

terlihat perbaikan klinis pada penderita. Kadar plasma menetap (steady state) piroksikam

dicapai dalam waktu 7 hari atau kurang, pada pemberian dosis tunggal antara 10 dan 30

mg. Maka, setelah 1 minggu, dapat ditentukan apakah dosis perlu ditambah atau tidak.

Berbeda dengan obat NSAID lain, pemberian piroksikam bersamaan dengan aspirin tidak

mempengaruhi kadar piroksikam dalam darah. Sedangkan kombinasi lalnnya dengan

aspirin, akan mengurangi kadar obat NSAID tersebut dalam plasma. Mungkin ini

disebabkan karena obat golongan asam aromatic seperti indometasin, fenoprofen,

3

naproksen, ibuprofen dan tolmetin, strukturnya mirip dengan aspirin. Ini rupanya

menyebabkan terjadinya interaksi kompetitif. Telah dibuktikan pula terjadinya interaksi

farmakokinetika antara fenil-butazon (suatu asam enolat) dengan aspirin. Mengingat

sifat-sifat piroksikam yaitu masa paruh yang panjang, potensi yang tinggi dengan kadar

plasma rendah (3-5 ug/ml), maka dapat diperkirakan, kurangnya interaksi

farmakokinetika antara aspirin dan piroksikam mungkin disebabkan oleh rendahnya

kadar piroksikam dalam darah tersebut, sehingga tidak terjadi kompetisi pada tempat

ikatan. Kadar yang rendah ini menguntungkan dalam pemakaian klinik.1,3,4

2.3. FARMAKODINAMIK

Dalam percobaan-percobaan awal di laboratorium, piroksikam ternyata punya

khasiat anti-radang yang sangat kuat. Pada marmut, daya hambat eritema (kemerahan)

pada radang 200 kali lebih kuat daripada aspirin. Dalam penghambatan edema pada kaki

tikus, kekuatannya hampir sama dengan indometasin, tapi lebih besar dari fenilbutason

atau nasprok-sen. Piroksikam juga menghambat sinovitis pada anjing yaitu dengan cara

mengurangi cairan sinovial dan migrasi lekosit polimorfonuklear. Dalam pengujian

efektivitas anti arthritis dan anti proliferasi, piroksikam hampir 15 kali lebih poten

daripada fenilbutazon. Aktivitas antipiretiknya praktis sama dengan aspirin. Seperti obat

NSAID yang lain (Gambar 2), piroksikam juga mempunyai aktivitas analgesik. Pada

mencit efek analgesiknya 11 kali lebih poten dari naproksen dan 64 kali lebih kuat dari

aspirin. Piroksikam tidak mempengaruhi sistem kardiovaskular. Pemberian intravena

pada dosis kumulatif sampai 15 mg/kgBB tidak memberikan pengaruh yang berarti pada

tekanan darah dan kontraksi/frekuensi jantung ataupun modifikasi respon presor terhadap

katekolamin eksogen dan endogen. Pada pemberian peritoneal pada mencit, hanya

terlihat tanda-tanda depresi ringan pada susunan saraf pusat.1,2,4

4

Gambar 2. Jenis – jenis NSAID

2.4. MEKANISME KERJA

Piroksikam bekerja secara intrinsik (langsung). Ia berbeda dengan kortikosteroid

tidak tergantung pada stimulasi adrenal. Untuk melihat aktivitas intrinsik ini, telah

dilakukan penelitian anti edema pada tikus yang mengalami adrenalektomi. Ternyata

piroksikam pada tikus-tikus tadi bekerja dengan kekuatan yang sama seperti pada tikus

normal. Pada peradangan sendi, sering terjadi migrasi sel pada tempat inflamasi, seperti

yang diperlihatkan sinovitas pada anjing yang sendinya disuntik dengan asam urat.

Migrasi ini ternyata dapat dipengaruhi oleh piroksikam.1,3,5

Selain itu piroksikam juga Menghambat sintesa prostaglandin dengan cara

menghambat kerja enzym cyclooxygenase (COX), COX-1 & COX-2 pada jalur

arachidonat tidak melalui jalur opiate, menghambat pelepasan mediator-mediator

inflamasi yang tergantung pada kadar agresi trombosit yang diinduksi dengan kolagen.

Piroksikam tidak menghambat aktivitas spasmogenik dari histamin, serotonin, asetilkolin

atau prostaglandin E2 pada sediaan, jaringan terisolasi. Seperti obat NSAID yang lain,

piroksikam menghambat sistem enzim prostaglandin biosintetase yang terdapat pada

5

berbagai jaringan (Gambar 3). Tampaknya, aktivitas antiinflamasi piroksikam tergantung

pada kemampuan penghambatan produksi prostaglandin ini.1,3,5

Gambar 3. Mekanisme Kerja NSAID

2.5. KEAMANAN

Piroksikam merupakan obat yang relatif aman. Ini telah dibuktikan dalam

laboratorium. LD 50-nya pada rodensia 200-300 mg/kg BB, sedang pada anjing lebih dari

700 mg/kg BB. Padahal, untuk manusia, dosis yang digunakan tidak sampai 1 mg/kg BB

(10-40 mg dosis tunggal). Menurut pilaumum obat NSAID, efek toksik yang utama yaitu

erosi mukosa saluran cerna (lambung). Berat ringannya gangguan ini tergantung dari

jenis spesiesnya, dosis dan lama penggunaannya. Ternyata saluran cerna anjing paling

peka terhadap piroksikam, tikus dan mencit kurang peka sedangkan pada kera tidak

terjadi lesi.Pada penelitian klinik, gangguan saluran cerna dan ulkus adalah gambaran

utama efek samping yang timbul pada terapi dengan obat NSAID umumnya. Beberapa

faktor yang mempengaruhi derajat efek samping tersebut antara lain formulasi obat dan

besarnya dosis yang diberikan untuk mencapai efek antiinflamasi. Sediaan bentuk tablet

biasanya mempunyai kecepatan dispersi dan absorpsi lebih lambat daripada bubuk dalam

6

kapsul. Oleh karena itu efek samping sediaan tablet biasanya lebih ringan daripada

kapsul. Kadar obat yang dicapai dalam darah sama. Karena masa paruhnya panjang (± 45

jam) ia dapat diberikan sekali sehari. Dosis obat dapat dibagi menjadi 2, 3 atau 4 kali

sehari bila diperlukan. Piroksikam 20 mg/hari relatif lebih aman terhadap saluran cerna

daripada aspirin 3,8 g/hari. Darah yang hilang bersama feses tiap hari hampir sama

dengan orang sehat, yaitu sekitar 0,4--0,7 ml/hari.1,2,4

Pemberian piroksikam jangka panjang pada kera seperti obat NSAID lainnya,

dapat menimbulkan lesi pada saluran cerna dan nekrosis pada ginjal, tapi tidak terjadi lesi

pada ginjal. Terjadinya lesi renalis dapat dihubungkan dengan efek penghambatan

biosintesis prostaglandin: Efek ini tampaknya dimiliki oleh hampir semua obat NSAID.

Pada tikus, piroksikam memperlihatkan efek penundaan partus. Sedangkan pada

penelitian reproduktif lain, pemberian piroksikam dosis tinggi tidak menimbulkan efek

yang merugikan.1,3,5

2.6. PENGGUNAAN KLINIK

Piroksikam berguna untuk pengobatan penyakit rematoid artritis, ankilosing

spondilitis, nyeri muskuloskeletal, piral(gout) akut, esteoartritis dan nyeri pada fraktur,

operasi serta episiotomi. Dosisnya antara 10-40 mg/hari, umumnya 20 mg/hari. la efektif

sebagai antiinflamasi dan analgetik dalam dosis tunggal. Dalam pengobatan rematoid

artritis dan ankilosing spondilitis, efek terapi terlihat setelah 2 minggu dan makin

meningkat setelah 3 bulan. Efek terapi piroksikam20 mg/hari ini sebanding dengan dosis

maksimum aspirin 4200 mg/hari; ini merupakan dosis optimal. Walaupun beberapa

penderita memerlukan dosis 100 mg/hari dalam pengobatan jangka panjang. Respon yang

sama juga terjadi pada pengobatan osteo-artritis, efek terapi timbul setelah 2 minggu dan

peningkatan respon yang progresif terjadi setelah terapi 12 minggu. Piroksikam 20

mg/hari dosis tunggal sebanding dengan aspirin 3900mg/hari; pada beberapa penderita

dosis pemeliharaan cukup 10 mg/hari. Pada pengobatan pirai akut ternyata efek klinik

terlihat dalam waktu 6 jam. Pengobatan pada nyeri fraktur, operasi dan episiotomi

menunjukkan bahwa efek analgesic piroksikam dosis tunggal (10-40 mg) sebanding

dengan aspirin 648 mg. Tidak terlihat adanya hubungan dosis respon pada pemberian 10,

20, atau 40 mg piroksikam tersebut diatas. Dari sejumlah penderita yang mendapat

pengobatan dengan piroksikam, 54% bebas efek samping, 4,1% penderita terpaksa

7

menghentikan pengobatannya karena gangguan saluran cerna. Pada pengobatan dengan

indometasin dan fenilbutazon, efek samping lebih sering terjadi, sehingga pengobatan

gagal. Dari beberapa uji laboratorium, 6% penderita mengalami penurunan hemoglobin

dan pada seorang penderita juga terjadi kenaikan sementara enzim transaminase yang

kembali normal setelah terapi dihentikan. Yang relatif sering terjadi ialah sedikit

peningkatan kadar BUN pada permulaan terapi yang kemudian menetap kadarnya

(plateau) seperti halnya pada pengobatan dengan fenilbutazon, indometasin dan aspirin.

Prostaglandin pada ginjal merupakan hormon dalam pengaturan sirkulasi darah di dalam

medula dan kortek adrenal. Ada kemungkinan bahwa kenaikan BUN tersebut merupakan

akibat terjadinya penghambatan sintesis prostaglandin oleh obat NSAID.1,4,5,6

2.7. DOSIS

Dewasa :

Rematoid arthritis, osteoartritis dan ankilosing spondilitis : Dosis awal 20 mg

sebagai dosis tunggal. Dosis pemeliharaan pada umumnya 20 mg sehari atau jika

diperlukan dapat diberikan 10 mg - 30 mg dalam dosis tunggal atau terbagi. Dosis lebih

dari 20 mg sehari meningkatkan efek samping gastrointestinal.4

Gout akut, mula-mula 40 mg sehari sebagai dosis tunggal, diikuti 4 - hari

berikutnya 40 mg sehari sebagai dosis tunggal atau terbagi.4

Gangguan muskuloskeletal akut, awal 40 mg sehari sebagai dosis tunggal atau

terbagi selama 2 hari, selanjutnya 20 mg sehari selama 7 - 14 hari.4

Anak-anak :

Meskipun tidak direkomendasikan, sebagian klinisi menggunakan dosis untuk

anak (Juvenil rheumatoid arthritis) sbb :

BB 15-30kg : 5mg/hari

BB 31-45kg : 10mg/hari

BB 46-55kg : 15mg/hari

Dosis diturunkan untuk Pasien dengan kerusakan fungsi hati/ginjal.

2.8. BENTUK SEDIAAN OBAT

8

Tablet, Kapsul 10 mg, 20 mg, Tablet Terdispersi, Tablet Flash 20 mg

Parenteral Vial 20 mg/ml, Topikal : Gel, Supositoria 20 mg5

Nama Dagang :

- Faxiden - Felcam - Felcam Gel - Felden Gel

- Felden Inj - Felden Supp - Infeld - Kifaden

- Lanareuma - Licofel - Maxicam - Pirodene

- Piroxicam - Rexicam - Rexil - Roxidene

- Scandene - Scandene Gel - Sofden - Tropidene

- Felden 4

2.9. EFEK SAMPING OBAT4

Efek pada darah (1-10% Pasien) : anemia, memperpanjang waktu pendarahan,

eusinopili,epstaxis, leucopenia, thrombo, cytopenia, trombositopenia,

menghambat agregasi platelet.

Efek pada ginjal (1-10%Pasien) : abnormalitas fungsi ginjal, disuria, hematouria,

hiperkalemia, cystitis, nephrotic sindrom, oligouria/poliuria, proteinuria sampai

gagal ginjal.

Efek pada sistem syaraf (1-10% Pasien) : pusing, sakit kepala, ketakutan,bingung,

depresi, bermimpi, sulit tidur, cemas, gemetaran,berputar, halusinasi.

Efek pada mata/pendengaran (1-10% Pasien) : tinitus, penglihatan kabur,

gangguan pendengaran, sembab mata.

Effek pada hati (1-10% Pasien) : peningkatan hasil test fungsi, hati (SGOTSGPT)

sekitar >3 kali nilai normal. Hepatitis, jaundice, kerusakan hati, kolik.

Reaksi hipersensitif & kulit (1-10% Pasien) : bentol-bentol, gatal, kemerahan,

eritema, foto-sensitif, berkeringat, sampai syok anafilaktik, Stevens-Johnson

sindrome.

Efek samping lain (1-10% pasien) : bengkak, CHF, hipertensi, takikardi, aritmia,

hypotensi, miocardial infark, demam, infeksi, sepsis, perubahan berat badan,

asma, sindrom seperti flu, hipergikemi, hipoglikemi, pneumonia, depresi

pernafasan.

2.10. INTERAKSI OBAT4

9

Obat yg terikat pada protein plasma : Menggeser ikatan dengan protein plasma,

sehingga dapat meningkatkan efek samping (contoh : salisilat, sulfonylurea)

Obat antikoagulan & antitrombosis : Sedikit memperpanjang waktu prothrombin

& Waktu thromboplastin parsial. Jika Pasien menggunakan antikoagulan

(warfarin) atau zat thrombolitik (streptokinase), waktu prothrombin harus

dimonitor.

Obat satu golongan (AINS) : Meningkatkan konsentrasi plasma sehingga

meningkatkan efek samping (kumulatif/akumulasi).

ACE Inhibitor : Menurunkan efek anti-hipertensi. Obat Diuretik : Meningkatkan

risiko kerusakan ginjal

Lithium : Meningkatkan toksisitas Lithium dengan menurunkan eliminasi lithium

di ginjal.

Metotreksat : Meningkatkan toksisitas Metotreksat dengan menurunkan eliminasi

di ginjal.

Dengan Makanan : Makanan dapat mengurangi kontak langsung dengan mukosa

lambung.

2.11. PERINGATAN/PERHATIAN

Hati-hati pada pasien usia lanjut, gangguan ginjal, dehidrasi, kondisi yang

berhubungan dengan retensi cairan (gangguan jantung, hipertensi), gangguan saluran

cerna bagian atas. Pasien sedang menggunakan obat-obat yang berinteraksi dengan

Piroksikam.4

Piroksikam menginhibisi biosintesa prostaglandin, sehingga dapat berpengaruh

pada pembentukan platelet dan pasien pemakai piroksikam harus diawasi terutama jika

pasien mempunyai sifat predisposisi terhadap kelainan pembekuan darah. Dapat

mengakibatkan kerusakan liver, meningkatkan SGPT / SGOT hingga jaundice.4,5

Hati-hati pemberian pada penderita gangguan pencernaan, jantung, hipertensi dan

keadaan predisposisi retensi air, ginjal dan hati. Pada penderita yang mengalami

gangguan penglihatan selama menggunakan piroksikam dianjurkan untuk melakukan

pemeriksaan mata.5,6

2.12. PENGARUH KHUSUS4

10

Terhadap Kehamilan : Tidak direkomendasikan untuk digunakan oleh wanita

hamil. Terutama pada akhir masa kehamilan atau saat melahirkan karena efeknya

pada sistem kardiovaskular fetus (penutupan prematur duktus arteriosus) &

kontraksi uterus.

Terhadap Ibu Menyusui : Didistribusikan melalui air susu ibu, sehingga tidak

direkomendasikan untuk digunakan oleh ibu yg sedang menyusui.

Terhadap Anak-anak : Belum ada studi ttg keamanan & efikasi penggunaan

piroksikam pada pasien anak tidak direkomendasikan, meskipun beberapa klinisi

sudah menggunakannya.

2.13. KONTRAINDIKASI4,5,6

Hipersensitif terhadap golongan AINS. Adanya riwayat gatal-gatal, angioedem,

bronchospasm, rhinitis berat, atau syok oleh Aspirin atau golongan AINS lain. Pasien

hamil trimester ke-3. Pasien menyusui (atau hentikan menyusui).

2.14. PENYIMPANAN4,6

Disimpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya, pada suhu di bawah

30°C. Dengan kondisi penyimpanan sesuai yg dianjurkan, kapsul piroxicam akan

daluarsa 36 bulan sejak tanggal produksi.

2.15. INFORMASI PASIEN DAN MONITORING4

Obat oral diminum setelah makan untuk mengurangi efek iritasi langsung pada

lambung. Informasikan ke dokter jika ada riwayat hipersensitif terhadap golongan AINS

meskipun hanya berupa gatat-gatal. Konsultasikan ke Dokter jika muncul salah satu dari

gejala efek samping.

Munculnya efek samping adanya pendarahan lambung. Peningkatan kadar SGOT-

SGPT. Kadar serum kreatinin.

2.16. OVERDOSIS4

Ditanggulangi dengan tindakan suportif dan simtomatik. Pemberian arang aktif

dapat mengurangi absorpsi dan reabsorpsi piroksikam sehingga mengurangi jumlah zat

aktif yang ada.

11

Daftar Pustaka

1. Tjandra, DY. Piroksikam : Obat Anti Inflamasi Non Steroid Baru. Cermin Dunia

Kedokteran No. 38 1985.

12

2. Lestari, P. Obat-obat Anti Inflamasi Non Steroid.Cermin Dunia Kedokteran No.

104, 1995 17.

3. Cetina, B. Solid-state investigation of piroxicam benzoate. Acta Pharm. 53 (2003)

165–173.

4. http://www.diskes.jabarprov.go.id/index.php .

5. http://balatif.com/index.php?

option=com_content&view=article&id=26:piroxicam&catid=7:obat-generik-

berlogo&Itemid=15.

6. http://medicsehat.wordpress.com/2010/03/09/piroxicam-20-mg/ .

13