Pertukaran cairan mikrovaskuler

Cairan menyusun sekitar 60% dari volume tubuh total dengan beberapa variasi berdasar umur dan jenis kelamin. Volume intraselular kira-kira dua kali lipat dari volume ekstraselular. Sekitar tiga perempat dari cairan ektraselular berada di ruang interstisial dan sisanya adalah volume plasma. Sel darah merah termasuk dalam bagian intraselular. Darah (volume intravaskular) menyusun 7% dari berat tubuh atau 4 hingga 6 L pada orang dewasa. Pada hematokrit normal sekitar 40%, volume plasma pada orang dewasa dengan berat badan 70 kg adalah sekitasr 3 L, tetapi pada nilai hematokrit yang lebih rendah, volume plasma akan meningkat untuk mempertahankan normovolemia. Pada kebanyakan organ tubuh, volume interstisial menyusun 25 hingga 30% volume cairan ekstravaskular total jaringan dan sisanya adalah volume intraselular. Volume interstisisal relatif pada otak lebih rendah.

Dalam kondisi fisiologis normal, terdapat sedikit variasi pada volume tubuh total, seperti pada ukuran relatif darivolume berbagai bagian tubuh. Tujuan terapeutik pada kondisi patofisiologi yang berbeda-beda adalah untuk mempertahankan hubungan adekuat antara volume intravaskular dan interstisial. Jika hubugan ini sangat terganggu oleh cairan berpindah dari intravaskular ke ruang interstisial, situasinya konsisten dengan hipovolemia dan edema, namun volume ektraselular total tidak berubah. Jika terdapat redistribusi yang disebabkan olet filtrasi netto pada satu atau beberapa organ tubuh, hal ini akan memberikan sedikit efek pada volume plasma total, namun efek samping dari terjadinya edema lokal pada organ-organ ini dapat sangat bermakna. Kondisi yang pertama dapat dicontohkan oleh sepsis atau SIRS (sytemic inflammatory response syndrome), dimana bisa terdapat kebocoran traskapilar umum dari cairan dan protein dari inra ke ekstravaskular dari hampir semua organ tubuh. Edema jaringan interstisial yang mengikutinya dapat menimbulkan efek samping dengan meningkatkan jarak difusi antara kapiler-kapiler, meskipun efek patofisiologi utama dari kondisi tersebut dapat lebih dianggap sebagai hilangnya volume plasma dibandingkan dengan timbulnya edema. Kondisi yang kedua dapat dicontohkan dengan edema otak atau edema paru, atau mungkin edema renal, kondisi yang seringkali hanya memiliki efek kecil pada volume plasma total, namun memiliki efek samping lokal yang sangat bermakna.

Bab ini berusaha menerangkan mekanisme hemodinamik fisiologis dasar yang mengontrol pertukaran cairan melalui membran mikrovaskular dan konsekuensi patofisiologis yang mungkin ditimbulkan oleh gangguan pada sistem ini. Meskipun situasi klinis sering lebih kompleks daripada yang dapat dijelaskan oleh prinsip fisiologi yang diketahui , namun hal ini masih cukup membantu dalam memahami peristiwa tertentu yang sulit dijelaskan. Mekanisme yang mengontrol pertukaran cairan mikrovaskular pada otak sangat berbeda dengan di bagian tubuh lain, dan gangguan kontrol volume otak akan memberikan efek yang sangat bermakna, maka otak akan dibicarakan secara terpisah. Komentar spesifik akan diberikan pada mekanisme yang mengontrol pertukaran cairan transvaskular pada paru yang disebabkan oleh efek samping yang sangat besar dari edema paru pada pertukaran gas pada semua organ tubuh. Kami juga akan memberikan beberapa komentar pada distribusi dan keefektifan berbagai

tipe larutan yang meningkatakan volume darah, berdasarkan pada prinsip fisiologis dan patofisiologis pertukaran cairan transvaskular.

Pembuluh darah mikro untuk pertukaran cairan

Karena banyaknya kapiler dan desain jaringan mikrovaskular yang bertanggung jawab atas pertukaran, antara darah dan jaringan, cairan, nutrisi, dan produk buangan, area permukaan total untuk pertukaran pada orang dewasa kira-kira seluas 700 m2 pada sirkulasi sistemik dan sekitar 90 m2 di paru-paru. Membran kapiler terdiri atas selapis sel endotelial. Seperti sel endotelial lainnya yang menutupi bagian dalam semua pembuluh darah tubuh, sel-sel ini memiliki fungsi endokrin dengan memproduksizat seperti nitrit oksida, prstasiklin, dan endotelin. Karena kapiler tidak memiliki sel otot polos, dan tahanan aliran pada jaringan kapiler sangat rendah, mereka tidak berperan dalam variasi normal pada aliran darah total pada suatu organ. Pertukaran cairan transvaskular terjadi sepanjang kapiler hingga bagian paling proksimal dari venula, mereka ini disebut pembuluh darah tempat terjadinya pertukaran. Tingkat permeabilitas untuk zat terlarut pada membran mikrovaskular pada pembuluh darah ini menyususn dasar fisiologis dan morfologis esensial untuk pertukaran cairan transvaskular pada suatu organ.

Kapiler dibagi menjadi kapiler sinusoidal, kapiler berfenestra, dan kapiler kontinyu. Kapiler sinusoidal permeabel untuk semua zat terlarut termasuk protein, dapat ditemukan di hati, lien, dan sumsum tulang. Kapiler berfenestra dapat ditemukan di kelenjar, glomeruli, sebagian traktus gastrointestinal dan ditandai dengan transendotelial tenestra dengan permeabilitas tinggi untuk cairan dan zat terlarut kecil, namun dengan permeabilitas makromolekular yang terbatas. Kapiler kontinyu dominan pada organ lainnya seperti otot skelet, jantung, paru, kutis, mesenterium dan sistem saraf pusat. Kecuali di otak, kapiler kontinyu ditandai dengan permeabilitas tinggi untuk zat terlarut kecil via celah interendotelial, namun memiliki permeabilitas protein yang terbatas. Di otak, sambungan interendotelial lebih erat, sehingga permeabilitasnya sangat rendah untuk semua zat terlarut, termasuk zat terlarut kecil seperti ion natrium dan klorida, namun permeabilitas untuk air masih relatif tinggi.

Mekanisme yang terlibat pada permeabilitas makromolekul dan cairan masih belum sepenuhnya dipahami. Faktor yang dibahas adalah keadaan kontraktil dari filamen intraendotelial yang mengontrol ukuran pori interselular; aliran elektris dari sel endotelial dalam hubungannya dengan berbagai elemen darah; keberadaan protein plasma tertentu seperti albumin, fibronektin, dan orosomucoid; konsentrasi eritrosit plasma,; dan status kimia dan elektris dari glikoprotein dari permukaan endotelial.

Telah dipostulasikan bahwa protein dapat ditranspor secara aktif melalui mekanisme terganting energi pada vesikel di membran kapiler oleh proses yang disebut transitosis. Beberapa penelitian fungsional terbaru menunjukkan bahwa transitosis hanya memiliki peran kecil dalam transpor keseluruhan dari makromolekul antara darah dan jaringan, dan transpor protein sebagian besar adalah pasif. Pada bab ini, hanya mekanisme pasif dari pertukaran cairan dan zat terlarut transvaskular yang akan dibahas.

Persamaan Starling untuk pertukaran cairan transvaskular

Pada kapiler kontinyu dimana permeabilitas untuk air dan zat terlarut kecil sangat tinggi dan permeabilitas untuk protein rendah, pertukaran cairan transvaskular (Jv) normalnya diterangkan dengan rumus Starling.

Jv = LpS (DP-σDΠ)

Dimana Lp mewakili permeabilitas hidraulik (konduktivitas cairan), S adalah area permukaan yang tersedia untuk pertukaran cairan, DP adalah tekanan hidrostatik transkapiler netto untuk filtrasi, σ adalah koefisien refleksi untuk makromolekul (protein plasma), dan DΠ adalah tekanan osmotik koloid transkapiler netto. Koefisien refleksi untuk protein plasma menjelaskan bagian efektif dari tekanan osmotik koloid transkapiler terhadap filtrasi cairan, dan mewakili tingkat kesulitan makromolekul melewati pembuluh darah tempat pertukaran secara relatif terhadap air. Nilainya 1,0 jika membran impermeabel terhadap molekul tertentu, dan nilainya 0 jika molekul tertentu dapat melewatinya dengan bebas. Koefisien refleksi untuk protein adalah dibawah 1,0 di seluruh organ kecuali di otak. Koefisien refleksi albumin kira-kira 0,9 di usus dan 0,5-0,6 di paru-paru.

Jadi, meskipun permeabilitas makromolekular rendah, terdapat kebocoran kontinyu protein ke ruang interstisial meskipun dalam kondisi normal, menghasilkan tekanan osmotik koloid interstisial seperempat hingga sepertiga dibandingkan di plasma. Pemeliharaan perbedaan konstan pada tekanan osmotik koloid antara intravaskular dan ruang interstisial dari suatu organ ditentukan oleh keseimbangan antara kebocoran protein ke interstisium dan tingkat kecepatan dimana protein interstisial di kembalikan lagi ke sirkulasi melalui sistem limfatik.

Pada kondisi normal, volume suatu organ menunjukkan variasi kecil. Hal ini manunjukkan bahwa efek netto pada volume jaringan dari filtrasi dan absorbsi transkapiler dalam kombinasi dengan drainase limfatik adalah mendekati nol. Tiadanya variasi besar dalam volume jaringan dapat dirujuk kepada mekanisme seperti autoregulasi dari tekanan kapiler hidrostatik dan pembatasan untuk filtrasi atau absorbsi transkapiler. Pada semua organ tubuh dengan kapiler kontinyu, kecuali otak dan ginjal, tekanan osmotik koloid interstisial adalah tinggi dan kira-kira seperempat hingga sepertiga dari plasma. Jadi, filtrasi cairan akan dikurangi secara bertahap, dan berhenti jika tercapai keseimbangan (equilibrium) Starling yang baru. Sama dengan itu, absorbsi cairan akan berhenti pada volume jaringan yang berkurang jika sudah tercapai keseimbangan Starling yang baru.

Model tiga pori

Persamaan Starling dapat difunakan untuk menerangkan bagaimana tekanan hidrostatik dan osmotik koloid ,mengontrol aliran cairan melalui jaringan kapiler pada suatu jaringan, namun tidak memberikan informasi mengenai mekanisme bagaimana protein ditransfer dari intra ke ekstravaskuler. Dari karakteristik pori spesifik dari jaringan kapiler, dihasilkan model pori teoretis, yang dapat dipakai untuk menjelaskan pertukaran protein transvaskular.

Dinding kapiler berperan secara fungsional sebagai membran yang memiliki pori-pori dalam tiga ukuran yang berbeda. Dinding kapiler memiliki banyak pori interendotelial kecil dengan jari-jari 4-6 nm, yang tersebar di seluruh dinding kapiler dan permeabel terhadap zat terlarut kecil dan air. Pori kecil ini 10000-30000 kali lebih banyak daripada pori interendotelial besar dengan jari-jari 20-30 nm yangterletak terutama pada sisi venular jaringan kapiler dan pada proksimal venula yang juga permeabel untuk protein. Membran kapiler juga memiliki pori transmembranous endotelial yang sangat kecil, dan hanya permeabel terhadap air (aquaporins). Adanya pori kecil pada kapiler kontinyu dibuktikan oleh mikroskop elektron, begitu juga dengan kedua jenis pori lainnya, yaitu pori sangat kecil dan pori besar. Permukaan pori total mewakili kurang dari 0,1% dari luas permukaan kapiler total. Untuk mendapatkan penjelasan kuantitatif dari transpor makromolekul, cairan, dan zat terlarut kecil dalam kondisi normal, aquaporins (pori sangat kecil) dapat dianggap tidak ada dan model tiga pori dapat disederhanakan menjadi model dua pori. Dikombinasikan dengan rumus Starling, model ini dapat digunakan untuk memahami lebih baik peristiwa pertukaran cairan transvaskular dalam kondisi fisiologis dan patofisiologis.

Jumlah dan ukuran pori yang tersedia untuk lewatnya protein dijelaskan oleh koefisien refleksi untuk protein. Pori besar hanya mewakili 0,2-0,4% dari luas pori total dalam kondisi normal, namun masih penting untuk kebocoran protein plasma dari intravaskular ke ruang interstisial. Bahkan peningkatan moderat pada luas pori besar relatif terhadap luas pori kecil yang timbul dalam banyak kondisi patifisiologis dapat menyebabkan peningkatan besar dalam kebocoran protein karena peningkatan filtrasi cairan melalui pori besar.

Gangguan mekanisme yang mengontrol kesembangan cairan dapat menyebabkan peningkatan atau penurunan volume jaringan. Hal ini mungkin disebabkan oleh interferensi dengan mekanisme yang mengontrol permeabilitas mikrovaskular, perubahan pada tekanan hidrostatik dan osmotik koloid transkapiler, insufisiensi aliran drainase limfatik, atau perubahan luas permukaan untuk pertukaran cairan.

Autoregulasi

Seperti yang ditunjukkan pada rumus Starling, tekanan hidrostatik transkapiler adalah faktor utama yang mengontrol pertukaran cairan transvaskular. Peningkatan tekanan hidrostatik akan meningkatkan filtrasi dan mengurangi absorbsi cairan. Pada kebanyakan organ tubuh, variasi tekanan hidrostatik mikrovaskular terbatas selama kondisi normal karena mekanisme autoregulasi lokal, menunjukkan bahwa peningkatan tekanan arterial

menginduksi vasokonstriksi dan mengurangi vasodilatasi. Autoregulasi juga menunjukkan bahwa variasi aliran darah pada suatu organ selama terjadi variasi tekanan arteri adalah relatif lebih kecil daripada variasi pada tekanan darah arterial. Autoregulasi dari tekanan hidrostatik kapiler dapat dijelaskan oleh variasi pada rasio tahanan pre dan postkapiler. Tingkat autoregulasi berbeda-beda antara berbagai organ. Autoregulasi kurang efektif bisa ditemukan pda paru-paru, sedangkan autoregulasi yang efektif bisa ditemukan di otak, otot rangka, ginjal, dan sirkulasi intestinal di usus. Dipercayai bahwa autoregulasi tekanan hidrostatik kapiler lebih efektif dibandingkan autoregulasi aliran darah. Mekanisme sirkulasi basal di balik fenomena autoregulasi belum sepenuhnya dipahami, namun faktor utama dapat dirujuk kepada reaktivitas miogenik melalui mekanisme umpan balik metabolik.

Autoregulasi adalah sistem yang rapuh dan dapat terganggu secara bermakna pada kondisi patofisiologis seperti pasca pembedahan atau trauma, serta pada SIRS dan sepsis. Autoregulasi yang terganggu menunjukkan tekanan hidrostatik kapiler basal yang lebih tinggi, dan akan didapatkan peningkatan dari tingkat ini saat tekanan arterial meningkat, dan akan menurun seiring dengan penurunan tekanan arterial. Berdasarkan teori tiga pori, peningkatan filtrasi melalui pori besar yang diinduksi oleh peningkatan tekanan hidrostatik kapiler akan meningkatkan kehilangan protein . lalu, kebocoran cairan plasma dan protein ke interstisium akan meningkat seiring dengan peningkatan tekanan arterial. Perlu diperhatikan juga bahwa dalam kondisi peningkatan peradangan pada jaringan (misalnya pada luka bakar), dapat diteukan perubahan pada matriks interstisial, dengan disertai penurunan tekanan interstisial. Faktor-faktor ini dapat pula meningkatkan kebocoran protein transkapilar.

Efek hemodinamik dari peningkatan permeabilitas

Peningkatan permeabilitas protein terutama disebabkan oleh peningkatan jumlah pori besar. Hal ini menurunkan tenaga absorbsi osmotik koloid transkapiler, menghasilkan peningkatan filtrasi dan edema. Kebocoran protein dapat memberikan efek positif pada pertahanan tubuh dengan memfasilitasi transfer sel-sel dan molekul imunologis dari darah ke jaringan, namun efek samping terintegrasi berkaitan dengan induksi hipovolemia, edema jaringan, peningkatan tekanan jaringan, serta gangguan mikrosirkulasi. Selama proses peningkatanpermeabilitas secara umum terjadi di tubuh, misalnya saat SIRS mupun sepsis, konsentrasi protein plasma dapat menurun dan konsentrasi protein interstisial akan meningkat, menyebabkan berkurangnya tekanan osmotik transkapiler. Efek patofisiologis dari proses ini juga tergantung pada keefektifan sistem limfatik untuk mendrainase interstisium dari cairan dengan protein konsentrasi tinggi.

Perubahan pada tekanan hidrostatik kapiler dapat timbul sebagai respon pada perubahan tekanan arterial, terutama pada saat gangguan autoregulasi, atau sebagai respon vasodilatasi/vasokonstriksi prakapiler. Kecepatan filtrasi cairan transkapiler terutama berkaitan dengan konduktansi cairan (LpS pada rumus Starling). Berdasarkan rumus Sarling, peningkatan permeabilitas cairan, Lp (terutama di pori kecil), atau peningkatan

luas permukaan (S) yang tersedia untuk pertukaran cairan tidak akan secara langsung mempengaruhi arah aliran cairan ataupun perubahan volume jaringan saat equilibrium (kondisi seimbang) yang baru sudah tercapai. Konsekuensi dari peningkatan konduktansi cairan (LpS) adalah peningkatan kecepatan cairan ditranspor melewati membran kapiler, yang akan mempengaruhi lamanya waktu yang diperlukan untuk mencapai keseimbangan baru (equilibrium) dalam volume jaringan.

Peningkatan moderat pada kecepatan filtrasi cairan atau peningkatan pada transfer protein dapat dikompensasi oleh sistem limfatik. Pada kondisi rendahnya koefisien refleksi protein (peningkatan jumlah pori besar), semakin banyak cairan yang difiltrasi akan meningkatkan kebocoran protein dan menurunkan tekanan absorbsi osmotik koloid kapiler, menghasilkan hilangnya volume plasma dan memulai timbulnya edema jaringan. Peningkatan permeabilitas protein juga dapat mempengaruhi efektivitas berbagai cairan penambah jumlah volume plasma (volume expanders).

Pertukaran cairan mikrovaskular di paru

Karakteristik pertukaran di pembuluh darah mikro di paru pada prinsipnya tidak berbeda dengan kapiler kontinyu lainnya, dari segi fungsional rumus Starling juga berlaku di paru. Kapiler paru memiliki pori kecil, pori besar dan aquaporins (pori sangat kecil), dan model tiga pori juga bisa diterapkan. Pembuluh darah mikronya beradapatasi untuk fungsinya dalam pertukaran gas dengan jaringan yang lebih rapat disbanding organ lain, dan mampu mengakomodasi variasi besar cardiac output dan berfungsi untuk ‘membersihkan’ darah dari berbagai komponen imunologis dan komponen yang tidak diperlukan lagi lainnya.

Jaringan pembuluh darah pulmonar mencakup sel otot polos namun memiliki autoregulasi yang buruk, dan tekanan hidrostatik kapilernya lebih rendah dari hamper seluruh organ lain di tubuh. Tonus vaskularnya rendah, dan variasi tahanan vascular timbul seringkali secara pasif karena peranan simpatis pada pembuluh darah pulmoner sangat lemah dan memiliki reaktivitas miogenik yang rendah. Sel otot polos konstriksi bila terkena hipoksia, terutama hipoksia dari sisi alveolar. Dalam kondisi patofisiologis seperti selama sindrom distress pernafasan akut dan selama hipertensi pulmoner primer, peningkatan tahanan vaskuler pulmoner dapat dikaitkan dengan vasokonstriksi hipoksik, perubahan structural dinding pembuluh, dan oklusi pembuluh darah mikro akibat agregasi sel darah dan adhesi dinding pembuluh. Sejauh ini, hanya inhalasi nitrit oksida dan prostasiklin atau analog prostasiklin yang efektif untuk menurunkan tahanan vaskular yang meningkat.

Akumulasi cairan pada paru diminimalisasi dengan penyesuaian pada aliran limfa dan oleh perubahan pada tekanan hidrostatik interstisial dan tekanan osmotik koloid. Disampaikan sebelumnya bahwa edema yang bermakna tidak dapat terjadi pada paru normal meskipun terjadi suatu peningkatan tekanan hidrostatik kapiler asal tidak lebih dari level kritis 25 mmHg dan sistem limfatik bekerja dalam kapasitas maksimum. Di atas level kritis terdapat peningkatan linear pada cairan di paru dengan peningkatan

tekanan hidrostatik kapiler. Peningkatan tekanan hidrostatik lebih lanjut dapat menyebabkan distensi dinding kapiler dengan peningkatan ukuran pori, menghasilkan pertambahan jumlah pori besar (fenomena pori regangan, stretch pore phenomenon). Pada kondisi patofisiologis, edema paru juga dapat terjadi pada tekanan hidrostatik yang lebih rendah karena berkurangnya koefisien refleksi untuk protein dengan analogi seperti pada organ tubuh lain.

Permeabilitas pori kecil dan pori besar di paru lebih besar dibanding kebanyakan organ lain yang memiliki kapiler kontinyu, serta koefisien refleksi normal untuk protein di paru lebih rendah dibanding kebanyakan organ lain. Pada kondisi normal, sistem limfatik cukup efektif untuk mendrainase kebocoran protein dari interstisium paru.

Pertukaran cairan mikrovaskular di otak

Meskipun kapiler serebral berjenis kontinyu, mekanisme yang mengontrol pertukaran cairan transvaskular di otak berbeda secara bermakna dari organ lain. Pertukaran cairan melalui kapiler serebral berdasarkan pada sambungan interendotelial yang rapat. Faktor lain seperti ukuran dan muatan elektris zat terlarut dan komposisi membran basal mungkin juga berpengaruh. Kesemuanya menghasilkan suatu membran kapiler semipermeabel canggih yang menjadi bagian fungsi blood-brain barrier (BBB). Di otak, permeabilitas netto dari zat terlarut juga bergantung pada transpor aktif via pompa tergantung energi di membran endotelial, namun kapasitasnya untuk transfer cairan dan molekul terlalu rendah untuk memberikan efek bermakna paa pengaturan volume otak.

Secara fungsional otak bisa dianggap sebagai model satu pori, tanpa pori kecil dan pori besar, tapi memiliki pori sangat kecil yang permeabel terhadap air (aquaporins). Otak juga berbeda dari organ lain karena tidak memiliki sistem limfatik namun memiliki cairan serebrospinal. Gangguan pada mekanisme yang mengontrol pertukaran cairan transvaskular di otak dapat menyebabkan edema otak dan meningkatkan tekanan intrakranial, yang dapat menurunkan tekanan perfusi serebral dan pada akhirnya dapat menimbulkan herniasi fatal pada batang otak. Rumus Starling tidak dapat digunakan karena otak hanya memiliki permeabilitas yang sangat terbatas.