i

TESIS

PERBEDAAN AKURASI HUMAN KALLIKREIN-6,

CANCER ANTIGEN-125, DAN HUMAN EPHIDYDIMIS-4

SEBAGAI PREDIKTOR KANKER OVARIUM

YONGKI WENAS

NIM 1114038110

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

ii

TESIS

PERBEDAAN AKURASI HUMAN KALLIKREIN-6,

CANCER ANTIGEN-125, DAN HUMAN EPHIDYDIMIS-

4 SEBAGAI PREDIKTOR KANKER OVARIUM

Tesis untuk Memperoleh Gelar Spesialis Obstetri dan Ginekologi

pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana

YONGKI WENAS

NIM 1114038110

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

iii

LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING

Tesis Penelitian ini Telah disetujui

pada tanggal 12 Oktober 2016

Pembimbing I

Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K)

NIP. 19530715 198003 1 009

Pembimbing II

dr. I Nyoman Hariyasa Sanjaya, Sp.OG (K),

MARS

NIP. 19680609 199803 1 003

Mengetahui

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik

Program Pasca Sarjana

Universitas Udayana

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,M.Sc,Sp.GK

NIP. 19580521 198503 1 002

Direktur Program Pasca Sarjana

Universitas Udayana

Prof.Dr.dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K)

NIP. 195902151985102001

iv

Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji

pada Program Pascasarjana Universitas Udayana

pada Tanggal 12 Oktober 2016

Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana

No. : 5027/UN14.4/HK/2016, tertanggal 10 Oktober 2016

Penguji : 1. Prof. DR. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG (K).

2. dr. I Nyoman Hariyasa Sanjaya, SpOG (K)., MARS.

3. Prof. DR. dr. Wimpie I. Pangkahila, SpAnd., FAACS.

4. Prof. DR. dr. N Tigeh Suryadhi, MPH,Ph.D

5. DR. dr. Ida Sri Iswari, Sp. MK., M.Kes.

v

KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN UNIVERSITAS UDAYANA

PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK

Alamat: Sekretariat Pascasarjana Universitas Udayana. - Jl. Panglima Sudirman Denpasar Bali Tel. 0361-7475076,7425201.Fax 0361-246656, 223797.email. csaam_fkunud@yahoo.com

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT

Nama : dr. Yongki Wenas

NIM : 1114038110

Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine- Degree)

Judul : Perbedaan Akurasi Human Kallikrein-6, Cancer Antigen-

125, dan Human Ephidydimis-4 Sebagai Prediktor Kanker

Ovarium

Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat.

Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka

saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010

dan Peraturan Perundang - undang yang berlaku.

Denpasar, 7 Oktober 2016

Yang membuat pernyataan,

(dr.Yongki Wenas)

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas

rahmat dan karunia-Nya tesis ini dapat diselesaikan untuk melengkapi persyaratan

dalam menyelesaikan pendidikan Ilmu Biomedik Program Pascasarjana

Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar.

Dengan selesainya tesis ini perkenankanlah kami mengucapkan

terimakasih kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika,

Sp.PD-KEMD, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi

mahasiswa Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi dan

Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar.

Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Putu Astawa,

Sp.OT (K), M.Kes, yang telah memberikan kesempatan kepada kami untuk

mengikuti pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan

Ginekologi. Ketua Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar, dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa,

Sp.OG (K), atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti

pendidikan spesialis.

Direktur Pasca Sarjana, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S (K), atas

kesempatan yang diberikan kepada kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik.

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik, Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,

M.Sc, Sp.GK atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti

pendidikan Ilmu Biomedik. Direktur Utama Rumah Sakit Sanglah Denpasar,

dr.Anak Ayu Saraswati, M.Kes, atas segala fasilitas yang diberikan selama kami

mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar. Ketua

Program Studi PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas

Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) atas

segala bimbingan dan perhatiannya selama kami mengikuti pendidikan spesialis

dan penyelesaian tesis ini.

Tidak lupa kami haturkan terimakasih kepada para pembimbing Prof. Dr.

dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) dan dr. I Nyoman Hariyasa Sanjaya, Sp.OG (K).,

vii

MARS. atas segala bimbingannya mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian

sampai penyelesaian tesis ini. Serta kepada Drs. Ketut Tunas, Msi selaku

pembimbing statistik. Para penguji, Prof. Dr. dr Wimpie I Pangkahila,

SpAnd.FAACS, Prof. DR. dr. N Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D dan DR. dr. Ida Sri

Iswari MK, MKes, atas segala kesempatannya menguji dan membimbing mulai

dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Seluruh Staf

Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas

Udayana/RS Sanglah Denpasar atas segala pengetahuan dan bimbingan yang

diberikan dalam menunjang penyelesaian tesis ini. Rekan-rekan sejawat dokter

PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, atas

segala bantuan dan kerjasamanya sehingga pelaksanaan penelitian berjalan lancar

dan tesis ini dapat diselesaikan. Para bidan dan medis di lingkungan Bagian/SMF

Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Sanglah

Denpasar atas segala dukungan dan bantuannya selama pelaksanaan penelitian

sehingga tesis ini dapat diselesaikan.

Terima kasih yang mendalam kepada orangtua dan mertua, ayah Robbi

Wenas, ibu Kho Lie Cen (almh.), ayah mertua Bambang Kasianto (alm), ibu

mertua Inggraini Dewi, istri tercinta dr. Ekawati Raharjo, anak-anak tersayang Ian

Matthew Nathanael dan Chloe Jocelyn Nathania serta seluruh keluarga besar yang

selalu memberi dukungan moril maupun materiil selama masa pendidikan.

Semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan berkah kepada semua pihak

yang dengan ikhlas membantu terselesainya tesis ini.

Penulis

viii

ABSTRAK

PERBEDAAN AKURASI HUMAN KALLIKREIN-6, CANCER ANTIGEN-

125, DAN HUMAN EPHIDYDIMIS-4 SEBAGAI PREDIKTOR KANKER

OVARIUM

Kanker ovarium merupakan penyebab utama kematian akibat kanker

ginekologi pada wanita di seluruh dunia. Serum tumor marker Cancer Antigen

125 untuk memprediksi adanya keganasan pada pasien dengan sebuah massa

ovarium mempunyai sensitivitas dan spesifisitas yang rendah pada wanita pra dan

postmenopause. Tumor marker human epididimys protein 4 dikatakan berekpresi

kuat pada karsinoma ovarium, sedang pada jaringan normal rendah. Kallikrein 6

adalah subkelompok Serin protease mempunyai pengaruh pada perkembangan

tumor, seperti degradasi ECM, peran angiogenesis tumor, invasi, proliferasi, dan

metastasis tumor. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat

perbedaan akurasi kadar CA125, HE4 dan hK 6 sebagai prediktor kanker

ovarium. Metode penelitian ini adalah studi uji diagnostik (cross sectional) di

Poliklinik Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar yang

dilakukan mulai bulan September 2014 sampai bulan Agustus 2016 dengan

jumlah sampel 22 orang. Analisis data dengan SPSS for windows versi 17.0,

dilakukan uji t-independent untuk mengetahui untuk mengetahui hubungan antar

umur dan paritas terhadap kejadian kanker ovarium dan uji Chi-Square dan

dilanjutkan dengan uji McNemar untuk mengetahui akurasi (sensitivitas,

spesivisitas, nilai prediksi positif dan nilai prediksi negatif) dibandingkan dengan

hasil pemeriksaan histopatologi dalam mendiagnosis kanker ovarium. Hasil uji t-

independent menunjukkan tidak ada perbedaan akurasi hK6, HE4, Ca125

(sensitivitas, spesivisitas, nilai prediksi positif, nilai prediksi negatif)

dibandingkan dengan hasil pemeriksaan histopatologi dalam mendiagnosis kanker

ovarium. Berdasarkan hasil analisis, variabel umur dan paritas didapatkan nilai

p>0,05, yang menyatakan bahwa tidak adanya perbedaan antara kedua kelompok.

Pada uji dengan uji McNemar didapatkan bahwa nilai p uji diagnostik hK6, HE4

terhadap pemeriksaan histopatologi dalam mendiagnosis kanker ovarium adalah p

= 1,00. Ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan akurasi dibandingkan dengan

hasil pemeriksaan histopatologi dalam mendiagnosis kanker ovarium sedangkan

nilai p uji diagnostik CA125 terhadap pemeriksaan histopatologi dalam

mendiagnosis kanker ovarium adalah p = 0,687. Ini menunjukkan bahwa tidak ada

perbedaan akurasi CA125 dibandingkan dengan hasil pemeriksaan histopatologi

dalam mendiagnosis kanker ovarium. Kesimpulan penelitian ini adalah untuk

menggunakan nilai salah satu dari hK6, HE4, dan CA125 dalam menegakkan

diagnosis indikator kanker ovarium.

Kata kunci: kanker ovarium, Human Kallikrein 6, Human Epididimys 4, Cancer

Antigen 125

ix

ABSTRACT

DIFFERENCE OF ACCURATION IN HUMAN KALLIKREIN-6,

CANCER ANTIGEN-125, AND HUMAN EPHIDYDIMIS-4 AS

PREDICTOR OF OVARIAN CANCER

Ovarian cancer is the leading cause of gynecologic cancer deaths in women

worldwide. Serum Cancer Antigen 125 tumor marker to predict the presence of

malignancy in patients with an ovarian mass had a sensitivity and specificity were

lower in pre and postmenopause women. Human epididimys protein 4 expression

tumor marker is known expressed strong in ovarian carcinoma, while normal

tissue is low. Kallikrein 6 is a subgroup of serine proteases that having an

influence on the development of tumors, such as the degradation of ECM, the role

of tumor angiogenesis, invasion, proliferation, and metastasis of tumors. This

study aim to determine whether there was differences in accuracy levels of

CA125, HE4 and HK 6 as a predictor of ovarian cancer. This research method is

the study of a diagnostic test (cross-sectional) at the Polyclinic of Obstetrics and

Gynecology Sanglah Hospital conducted from September 2014 until August 2016

with 22 samples. Data were analyzed by SPSS for Windows version 17.0, t-test

independent to know the determine of relationship between age and parity on the

incidence of ovarian cancer and Chi-Square test and continued with the McNemar

test to determine the accuracy (sensitivity, specificity, positive predictive value

and negative predictive value) as compared with the results of histopathologic

examination in diagnosing ovarian cancer. T-independent test results showed no

difference in accuracy hK6, HE4, CA125 (sensitivity, specificity, positive

predictive value, negative predictive value) compared with the histopathologic

examination in diagnosing ovarian cancer. Based on the analysis, the variables of

age and parity p value> 0.05, which is no difference between the two groups. In

the test with the McNemar test showed that the p-value diagnostic tests hK6, HE4

the histopathologic examination in diagnosing ovarian cancer is p = 1.00. This

show there was no difference in accuracy compared with the histopathologic

examination in diagnosing ovarian cancer, while the p-value diagnostic tests

CA125 on histopathologic examination in diagnosing ovarian cancer is p = 0.687.

This show there was no difference in the accuracy of CA125 compared with the

histopathologic examination in diagnosing ovarian cancer. The conclusion of this

study is to use the value of one of hK6, HE4 and CA125 in the diagnosis of

ovarian cancer indicators.

Keywords: ovarian cancer, Human Kallikrein 6, Human Epididimys 4, Cancer

Antigen 125

x

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM .................................................................................................. i

PRASYARAT GELAR……………………………………………………….. ....ii

LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING .................................................... iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI .......................................................... iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ........................................... v

UCAPAN TERIMA KASIH ...................................................................... vi

ABSTRAK ................................................................................................... viii

ABSTRACT ................................................................................................. ix

DAFTAR ISI ........................................................................................................... x

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xv

DAFTAR TABEL ............................................................................................... xvi

DAFTAR SINGKATAN ....................................................................................xvii

DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xx

BAB I PENDAHULUAN ....................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang Masalah..................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah .............................................................................................. 4

1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................................... 5

1.3.1 Tujuan Umum ......................................................................................... 5

1.3.2 Tujuan khusus ........................................................................................ 5

1.4 Manfaat Penelitian ............................................................................................. 5

xi

1.4.1 Manfaat keilmuan ................................................................................... 5

1.4.2 Manfaat praktis pelayanan ...................................................................... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................... 6

2.1 Kanker Ovarium ................................................................................................ 6

2.1.1 Epidemiologi kanker ovarium ................................................................ 6

2.1.2 Patogenesis kanker ovarium ................................................................... 7

2.1.3 Faktor predisposisi keganasan pada ovarium .......................................... 8

2.1.4 Klasifikasi histologi kanker ovarium .................................................... 11

2.1.5 Stadium kanker ovarium ....................................................................... 14

2.2. Human Kallikrein (hK) ................................................................................... 16

2.2.1 Perkembangan gen human kallikrein .................................................... 16

2.2.2 Struktur gen kallikrein .......................................................................... 19

2.2.3 Fisiologi gen kallikrein ......................................................................... 20

2.2.4 Peranan kallikrein terhadap angiogenesis dan tumor ........................... 21

2.2.5 Human kallikrein 6 ............................................................................... 25

2.2.6 Human kallikrein 6 sebagai tumor marker kanker ovarium ................. 26

2.2.7 Cara pemeriksaan human kallikrein 6 .................................................. 27

2.3 Cancer Antigen 125 (CA 125) ........................................................................ 28

2.3.1 Perkembangan CA 125 .......................................................................... 28

2.3.2 Struktur CA 125 ..................................................................................... 29

2.3.3 CA125 sebagai tumor marker ................................................................ 31

2.4 Human Epididymis Protein 4 (HE4) .............................................................. 33

2.4.1 Perkembangan HE4 ............................................................................... 33

xii

2.4.2 Struktur HE4 .......................................................................................... 34

2.4.3 HE4 sebagai tumor marker .................................................................... 35

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS

PENELITIAN ....................................................................................................... 37

3.1 Kerangka Berpikir ............................................................................................ 37

3.2 Konsep Penelitian ............................................................................................ 39

3.3 Hipotesis Penelitian ......................................................................................... 40

BAB IV METODE PENELITIAN ........................................................................ 41

4.1 Rancangan Penelitian ..................................................................................... 41

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ........................................................................ 41

4.3 Populasi Penelitian ......................................................................................... 42

4.4 Sampel Penelitian ........................................................................................... 42

4.4.1 Kriteria inklusi ...................................................................................... 42

4.4.2 Kriteria eksklusi .................................................................................... 42

4.4.3 Cara pemilihan sampel .......................................................................... 43

4.4.4 Perhitungan besar sampel ..................................................................... 43

4.5 Variabel Penelitian ......................................................................................... 44

4.5.1 Identifikasi variabel .............................................................................. 44

4.5.1.1 Variabel bebas ........................................................................ 44

4.5.1.2 Variabel tergantung ................................................................ 44

4.5.1.3 Variabel terkontrol ................................................................. 44

4.5.2 Definisi operasional variabel ................................................................ 44

4.6 Alur Penelitian ............................................................................................... 46

xiii

4.7. Pengumpulan dan Analisis Data .................................................................... 48

4.7.1 Pengumpulan data .............................................................................. 48

4.7.2 Analisis Data ..................................................................................... 48

BAB V HASIL PENELITIAN …………………………………..………… 49

5.1 Distribusi karakteristik umur dan paritas pada kedua kelompok ................... 49

5.2 Uji Diagnostik hK6 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis kanker

Ovarium …. .................................................................................................... 50

5.3 Uji Diagnostik HE4 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis Kanker

Ovarium ……….…………………………………………………………...50

5.4 Uji Diagnostik CA125 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis kanker

Ovarium …. ................................................................................................... 51

5.5 Perbandingan Sensitivitas, Spesifisitas, dan Akurasi hk6, CA125, HE4

Terhadap Histopatologi dalam Diagnostik Kanker Ovarium ……………… 52

BAB VI PEMBAHASAN .................................................................................... 54

6.1 Karakteristik Subjek ........................................................................................ 54

6.2 Uji diagnostic hK6 terhadap histopatologi dalam diagnosis kanker ovarium 54

6.3 Uji Diagnostik HE4 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis Kanker

Ovarium ……………………………………………………...…………… 55

6.4 Uji diagnostic CA125 terhadap histopatologi dalam diagnosis kanker

ovarium …………... ........................................................................................ 57

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN .................................................................. 61

7.1 Simpulan .. ....................................................................................................... 61

7.2 Saran……… .................................................................................................... 61

xiv

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 62

LAMPIRAN ........................................................................................................ 66

xv

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 Pembagian Tumor Ovarium Berdasarkan Sel Asalnya.............................. 12

2.2 Skema Rangkaian 15 Gen Kallikrein ........................................................ 20

2.3 Fisiologi Gen Kallikrein ............................................................................ 21

2.4 Peran Human Tissue Kallikrein pada Perkembangan Tumor .................... 25

2.5 Skematis Struktur Mucin MUC16 ............................................................. 31

2.6 HE4 Diekspresikan pada Epididimis Pria .................................................. 35

3.1 Konsep Penelitian ...................................................................................... 39

4.1 Rancangan Penelitian ................................................................................. 41

4.2 Alur Penelitian ........................................................................................... 47

5.1 Perbandingan sensitivitas, spesifisitas, dan akurasi hk6, CA-125, HE4,

terhadap histopatologi dalam diagnostik kanker ovarium ……...……….53

xvi

DAFTAR TABEL

Halaman

2.1 Klasifikasi Tumor Ganas Ovarium menurut World Health Organization . 13

2.2 Kriteria Stadium Kanker Ovarium Menurut FIGO .................................... 14

2.3 Nomenklatur dari Human Kallikrein ......................................................... 18

2.4 Potensial Subtrat Kallikrein Dalam Progresi Tumor ................................. 22

5.1 Perbandingan karakteristik umur dan paritas pada kedua kelompok ......... 47

5.2 Uji Diagnostik hK6 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis Kanker

ovarium ...................................................................................................... 48

5.3 Uji Diagnostik HE4 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis Kanker

Ovarium ..................................................................................................... 49

5.4 Uji Diagnostik CA125 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis Kanker

Ovarium …………………………………………………………...….. 50

xvii

DAFTAR SINGKATAN

BRCA1 : BReast CAncer1

BRCA2 : BReast CAncer2

CA-125 : Cancer Antigen 125

CAG : cancer-associated gene

CT : computed tomography

DNA : Deoxyribonucleic Acid

ECM : extracellular-matrix

EGF : Epidermal Growth Factor

ELISA : Enzime-Linked Immunosorbent Assay

EMSP1 : Enamel matrix serine proteinase 1

EOC : Epithelial Ovarian Cancer

FDA : Food And Drug Administration

FGFR3 : fibroblast growth factor receptor 3

FIGO : International Federation of Gynecology and Obstetrics

HE-4 : human epididimys protein 4

hK-6 : Human Kallikrein-6

hKs : Human Tissue Kallikrein

HRP : streptavidin-horseradish peroxidase)

HSCCE : human stratum corneum chymotryptic enzyme

HSCTE : human stratum corneum tryptic enzyme

IGFBP : insulin-like growth factor binding proteins

xviii

IGFs : mitogenic growth factor

kDa : kilo Dalton

KLK : Gen Kallikrein

MMP : matrix metalloproteinase

MRI : magnenitic resonance imaging

mRNA : messenger Ribose Nucleic Acid

NES 1 : normal epithelial cell – spesific gene 1

PAR : protease-activated receptor

PET : positron emission tomografi

PCR : Reverse transcription polymerase chain reaction

RT-PCR : Real time polymerase chain reaction

PDGF : platelet-derived growth factor

PIK3CA : phosphatidyl inositol 3 kinase

PSA : Prostate Spesific Antigen

RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat

TVS : Transvaginal Sonografi

RMI : Risk of malignancy Index

ROMA : Risk of Ovarian Malignancy Algorithm

RTKs : growth factor tyrosine kinase

SPSS : Statistical Package for the Social Sciences

TADG14 : Tumor Associated, Differentially Expressed Gene 14

TGFβ : transforming growth factor β

TGFβR : transforming growth factor β reseptor

xix

TLS : tripsine – like serine protease

TLSP : Trypsine Like Serine Protease

TMB : Tetramethylbenzidine

uPA : urokinase plasminogen activator

uPAR : urokinase plasminogen activator receptor

USA : United States of America

USG : Ultrasonografi

VEGF : vascular endothelial growth factor

WAP : whey acid protein

WFDC : Whey Acidic Four-Disulfide Core

WHO : World Health Organization

xx

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 Amademen perubahan judul penelitian …………………….... . 66

Lampiran 2 Ethical clearance …………………………………………….... 66

Lampiran 3 Ijin penelitian ............................................................................. 67

Lampiran 4 Informed consent …………………………………………… ... 68

Lampiran 5 Lembar Persetujuan Mengikuti Penelitian…………………… . 69

Lampiran 6 Lembar Pengumpul Data ………………………………… ....... 70

Lampiran 7 Anggaran biaya penelitian ………………………………… ..... 71

Lampiran 8 Hasil Analisa Statistik…………………………………………… 72

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Masalah

Kanker ovarium masih merupakan masalah utama di bidang gineko-

onkologi, hal ini berkaitan dengan masih tingginya angka kematian akibat kanker

ini. Secara global, kanker ovarium berada pada urutan keenam dari sepuluh kasus

kanker terbanyak di seluruh dunia. M Farid Azis tentang kanker ginekologi di

Indonesia, berdasarkan pemeriksaan histopatologi tahun 2002, kanker ovarium

menempati urutan ke 3 (829 kasus) dari seluruh keganasan pada wanita, setelah

kanker serviks dan kanker payudara (Azis, 2009).

Peningkatan rasio angka kesakitan dan kematian penderita kanker ovarium

disebabkan karena perkembangan penyakit yang tanpa gejala sampai terjadi

metastasis, dimana 70% wanita penderita kanker ovarium terdiagnosa pada

stadium lanjut. Angka kelangsungan hidup lima tahun (5-years survival rate)

kanker ovarium sebesar 85% bila terdiagnosa pada stadium dini (stadium I dan

II), tetapi akan menurun sampai kurang dari 20% apabila terdiagnosa saat stadium

lanjut (stadium III atau IV).

Sangatlah jelas bahwa adanya metode deteksi dini yang akurat untuk

diagnosis kanker ovarium pada stadium dini akan memberikan kontribusi dalam

perjalanan penyakit pasien. Berbagai penelitian telah dikembangkan untuk dapat

melakukan deteksi dini pada kanker ovarium. Namun saat ini belum ditemukan

2

suatu alat deteksi dini yang ideal bagi penderita kanker ovarium (Diamandis et al.,

2003).

Saat ini banyak tes skrining yang digunakan untuk deteksi dini kanker

ovarium yaitu pemeriksaan fisik, tumor marker seperti CA-125, HE4 dan USG

(TVS), computed tomography (CT), magnenitic resonance imaging (MRI),

positron emission tomografi (PET). Adapula variasi metode identifikasi

preoperatif yang telah dikembangkan dan digunakan untuk mengetahui

kemungkinan adanya keganasan dari tumor ovarium yaitu dengan suatu algoritma

yang disebut Risk of malignancy Index (RMI) yang merupakan integrasi dari

pemeriksaan kadar serum CA125, status menopause penderita, dan temuan

ultrasonografi. Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA), suatu stratifikasi

risiko pada wanita dengan massa pelvik tanpa melibatkan USG tapi

menggabungkan nilai hasil pemeriksaan CA 125 dan HE4 menggunakan

perhitungan matematika untuk memprediksi kanker ovarium (Karlsen et al. 2012).

Cara pemeriksaan lain seperti indeks keganasan ovarium yang diperkenalkan

oleh Soedaryanto (1989), pemeriksaan panggul lain yang diperkenalkan oleh

Disaia (1989) dan Barber (1982). Secara umum pemeriksaan bimanual pelvis

yang dilakukan oleh ginekologis mempunyai akurasi sebesar 70,2%. Akurasi ini

akan berkurang pada pasien dengan obesitas dan cemas (Padilla et al., 2004).

Serum tumor marker CA125 untuk memprediksi adanya keganasan pada pasien

dengan sebuah massa ovarium mempunyai sensitivitas dan spesifisitas yang

rendah pada wanita pra dan postmenopause. Kadar CA125 meningkat pada 80%

pasien dengan EOC tapi hanya setengah pasien pada stadium awal.

3

Kurangnya spesifisitas CA125 menyebabkan kadarnya tinggi pada tumor

jinak ginekologi dan non-ginekologi (Moore et al, 2009). Tumor marker HE4

dikatakan berekpresi kuat pada karsinoma ovarium, sedang pada jaringan normal

rendah (Galgano et al.,2006). Beberapa penelitian yang dilakukan untuk

mendiagnosis kanker ovarium pada pasien dengan massa ovarium dengan

menggunakan tumor marker HE4 dan kombinasi HE4 dengan CA125

menunjukkan HE4 mempunyai sensitivitas dan spesivisitas yang lebih baik

dibanding CA125 (Montagnana et al., 2009).

Pemeriksaan TVS mempunyai sensitivitas yang baik dalam menilai morfologi

dan volume namun tidak dapat membedakan secara baik antara tumor ovarium

yang ganas dan jinak. Selain itu keterbatasan lain TVS dalam mendeteksi tumor

primer peritoneum atau keganasan ovarium dimana ukuran tumor normal (Nagell

et al., 2000; Jacob et al., 2011).

Manajemen awal kanker ovarium saat ini termasuk operasi staging dan

operasi cytoreductive juga belum efektif. Di amerika serikat, kurang dari 50%

perempuan dengan kanker ovarium dioperasi pertama kali oleh ginekolog

onkologi dengan spesialisasi kanker ovarium sedangkan sisanya dengan jumlah

lebih dari 50% memperoleh staging surgikal maupun operasi sitoreduksi yang

tidak optimal pada operasi pertamanya. Belum lama ini, sebuah penelitian

menyebutkan bahwa penderita yang ditangani oleh ahli dengan spesialisasi untuk

EOC, tim multidisipliner dan dirawat di center yang lebih berpengalaman terjadi

penurunan komplikasi serta peningkatan survival (Moore et a.l, 2008).

4

Melihat fenomena di atas, dibutuhkan prosedur diagnosis preoperatif yang

dapat mendeteksi kanker ovarium pada stadium awal dan membedakan antara

tumor ovarium yang ganas dan jinak sehingga diharapkan dapat berguna dalam

merencanakan penanganan yang tepat dan menghindari pembedahan yang tidak

perlu, maka para ahli mulai memikirkan berbagai metode dalam melakukan

deteksi dini terhadap kanker ovarium salah satunya dengan mencari tumor marker

lain.

Gen kallikrein 6 adalah trypsin-like serine protease anggota dari keluarga gen

kallikrein manusia memiliki potensi yang besar untuk dikembangkan sebagai

salah satu alat deteksi dini kanker ovarium dan berbagai penelitian pendahuluan

telah dilakukan untuk mendukung ke arah itu dan hasil penelitian tersebut dapat

digunakan sebagai dasar pemikiran bahwa hK6 dapat dimanfaatkan sebagai media

atau alat deteksi dini kanker ovarium (Magklara et al, 2003).

Sehubungan dengan hal tersebut di atas, maka melalui penelitian ini akan

dilakukan penilaian korelasi atau hubungan antara hK 6 dengan kanker ovarium..

Penelitian ini diharapkan menjadi masukkan atau tambahan pemikiran dalam

rangka mendukung pengembangan ide pemanfaatan hK 6 sebagai deteksi dini

dalam diagnostik kanker ovarium.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang masalah tersebut diatas, maka didapatkan

rumusan masalah sebagai berikut : apakah terdapat perbedaan akurasi kadar

CA125, HE4 dan hK 6 sebagai prediktor kanker ovarium?

5

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan umum

Untuk mengetahui akurasi hK6, CA125 dan HE4 dalam memprediksi

keganasan ovarium pada massa ovarium.

1.3.2 Tujuan khusus

a. Untuk mengetahui sensitivitas dan spesifisitas hK6, CA125 dan HE4

dalam memprediksi keganasan kanker ovarium preoperatif.

b. Menentukan kadar rata-rata Human Kallikrein 6 pada keganasan

ovarium.

c. Membandingkan ketepatan hK6 dengan CA125 dan HE4 dalam

memprediksi keganasan kanker ovarium.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat keilmuan

Penelitian ini diharapkan menjadi masukan atau tambahan pengetahuan

dalam rangka mendukung pengembangan pemanfaatan hK6 sebagai tumor marker

dalam mendeteksi dini kanker ovarium. Hasil penelitian ini dapat menjadi dasar

untuk penelitian lanjutan untuk membuktikan bahwa kadar Human Kallikrein 6

dapat digunakan untuk mendeteksi keganasan ovarium.

1.4.2 Manfaat praktis pelayanan

Dengan hasil penelitian ini dapat dilihat apakah kadar hK6 dapat

dimanfaatkan secara klinis dalam mendeteksi kanker ovarium.