Journal Reading

PERBANDINGAN ANTARA MIDAZOLAM BUCCAL DENGAN DIAZEPAM INTRAVENA SEBAGAI TERAPI AWAL KEJANG PADA ANAK

Oleh :Amora FadilaG9911112015 ( E09 2013)Nunik WijayantiG9911112110 ( E10 2013)

Pembimbing

dr. Yulidar Hafidh, Sp. A (K)

KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU KESEHATAN ANAKFAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR MOEWARDISURAKARTA2013

A Comparison of Buccal Midazolam and Intravenous Diazepam for the Acute Treatment of Seizures in Children.

Iran J Pediatri Sep 2012; Vol 22 (No 3), Pp: 303-308

Seyed-Hassan Tonekaboni, MD; Farhad Mahvelati Shamsabadi, MD; Seyed-Saeed Anvari, MD; Ali Mazrooei, MD, and Mohammad Ghofrani

ABSTRAKObjektif: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efikasi dan keamanan dari midazolam buccal dengan diazepam intravena dalam mengendalikan kejang pada anak-anak di Iran.Metode: Ini adalah penelitian uji acak (Randomised Clinical Trial) terhadap 92 pasien dengan kejang akut, mulai usia 6 bulan sampai 14 tahun yang secara acak ditpilih untuk menerima baik midazolam buccal (32 kasus) atau diazepam intravena (60 kasus) di Unit Gawat Darurat Rumah Sakit anak-anak. Hasil yang dinilai dari penelitian ini adalah penghentian dari aktivitas kejang yang terlihat dalam 5 menit dari pemberian dosis pertama. Dosis kedua digunakan untuk kasus kejang yang tetap tidak teratasi 5 menit setelah pemberian dosis yang pertama.Hasil: Pada kelompok midazolam buccal, 22 pasien (68,8%) bebas kejang dalam 10 menit. Sementara itu, diazepam intravena mengatasi 42 pasien (70%) dengan episode kejang dalam waktu 10 menit. Perbedaannya ada, namun, tidak signifikan secara statistik (P = 0,9). Rata-rata waktu yang diperlukan untuk mengontrol episode kejang setelah pemberian obat secara statistik juga tidak signifikan (P = 0,09). Tidak ada efek samping yang signifikan yang diamati pada kedua kelompok. Namun demikian, risiko kegagalan pernafasan pada diazepam intravena lebih besar daripada midazolam buccal.Kesimpulan: Midazolam buccal sama efektif dan lebih aman daripada diazepam intravena untuk mengendalikan kejang.Keyword: Midazolam; Diazepam; Seizure; Buccal Drug Administration; Intravenous Injections; ChildhoodPENDAHULUANGerakan paroxysmal berulang pada anak-anak melibatkan banyak diagnosis banding. Gangguan neurologis dan gangguan jantung merupakan faktor penyumbang yang penting. Kejadian kejang umum terjadi pada masa anak-anak dan terjadi pada 10% anak 1. Dalam keadaan darurat, jalur intravena dianggap sebagai metode yang paling cocok, karena dapat memberikan benzodiazepin dengan jumlah yang memadai dalam waktu singkat2. Namun, ketika pemberian intravena tidak memungkinkan, bentuk pemberian benzodiazepin lainnya seperti diazepam rektal atau midazolam buccal mungkin menawarkan cara alternatif lain pemberian obat 3.Midazolam adalah suatu antikonvulsan potent yang biasa digunakan secara intravena dan kadang intramuskuler. Benzodiazepin mengandung cincin imidazol yang sangat larut dalam air dan cepat diserap dari dubur, hidung, dan mukosa buccal. Cincin ini juga sangat lipofilik pada pH fisiologis, merupakan suatu karakteristik yang memberikan efek cepat pada sistem saraf pusat 4. Beberapa penelitian telah mengkonfirmasi efikasi dan keamanan midazolam buccal serta diazepam rectal 6-10. Sementara itu, beberapa penelitian melaporkan depresi pernapasan yang parah setelah pemberian midazolam secara buccal, sebuah fakta yang mungkin terjadi karena penggunaan dosis tinggi obat tersebut6,8. Dalam penelitian yang dilakukan oleh Thomas Marshal11, ditemukan bahwa midazolam buccal efektif dalam mengatasi episode kejang tapi disebutkan bahwa obat itu tidak berlisensi untuk tujuan semacam itu. Temuan ini menjelaskan perlunya melakukan penelitian lebih lanjut untuk mengevaluasi efikasi dan potensi efek samping midazolam buccal. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah midazolam bukal efisien dalam mengendalikan episode kejang pada anak-anak terlepas dari etiologi kejang tersebut dibandingkan dengan diazepam intravena, yaitu terapi mana yang terbaik dan bisa diterima pada penatalaksanaan awal episode kejang 1,2,9.

Subjek dan MetodePasienPenelitian ini disetujui oleh Komite Etik Medik Ilmu Kedokteran Universitas Shahid Beheshti ,Iran. Pasien terdiri dari 271 anak, usia 6 bulan sampai 14 tahun, dirawat di Unit Gawat Darurat Pediatrik Rumah Sakit Mofid Anak karena diagnosis kejang antara Oktober 2007 sampai September 2008. Rumah Sakit Anak Mofid memiliki staf medis dan pelayanan perawat jaga penuh di Rumah Sakit. Kriteria inklusi untuk pasien yang masuk penelitian ini sebagai berikut: (1) kejang terdokumentasi bertahan pada saat pemberian antikonvulsan, (2) jenis kejang atonik, tonik dan tonik klonik, (3) kejang berlangsung selama lebih dari 5 menit. Kriteria eksklusi adalah: (1) pasien yang menerima diazepam intravena atau benzodiazepin lainnya dalam waktu 24 jam sebelum presentasi kejang, (2) riwayat glaukoma akut sudut sempit, (3) terdapat keraguan tentang informasi perjalanan penyakit yang diberikan oleh keluarga pasien. Setelah anamnesis dan pemeriksaan fisik, 46 pasien mengalami kondisi yang menyerupai kejang karena efek samping obat-obatan (misalnya gerakan ekstrapiramidal karena metoklopramid), gangguan gerak (seperti tersentak myoclonic), dan lain sebagainya, Sedangkan 96 dari 271 pasien tidak memenuhi kriteria inklusi dan 37 menolak untuk berpartisipasi. Jadi, 92 anak (51 laki-laki, 41 perempuan) yang menjadi sampel dalam penelitian ini (Gambar 1). Pasien berturut-turut yang dimasukkan dan diacak untuk menerima baik midazolam buccal atau diazepam intravena. Pengacakan menggunakan tabel nomor acak yang telah disediakan.EvaluasiHasil utama yang diamati adalah klinis dari penghentian aktivitas kejang yang jelas. Jika kejang tidak dapat diatasi dalam waktu lima menit setelah pemberian midazolam buccal atau diazepam intravena, dosis kedua obat yang sama diberikan kepada pasien. Dalam hal ini jika tetap tidak terkendali dalam waktu sepuluh menit setelah pemberian pertama diazepam intravena atau midazolam buccal, fenobarbital atau fenitoin digunakan sebagai antiekonvulsi lini kedua.Dosis obat diberikanMidazolam buccal (Epistatus, Midazolam buccal cair, dan Midazolam Maleat) digunakan dengan dosis berikut: 2,5 mg untuk anak usia 6-12 bulan, 5 mg untuk anak usia 1-4 tahun, 7,5 mg untuk usia 5-9 tahun, dan 10 mg untuk anak usia 10 tahun atau yang lebih tua. Midazolam buccal dalam dosis yang tepat dimasukkan ke dalam spuit. Anak-anak menerima midazolam buccal dengan menempatkan spuit tanpa jarum antara gigi dan pipi mereka, dan setelah pemberian obat pipi itu dengan lembut dipijat. Diazepam intravena diberikan dengan dosis 0,3 mg / kg / dosis dan melalui jalur intravena seperti biasa.

Gambar 1. Alur pemilihan sampel dalam penelitianProsedur PenelitianSkrining dan pemilihan pasien sampel dilakukan secara berurutan. Semua perawat dan dokter dari bagian Gawat Darurat mengetahui penelitian ini dan membantu tim kami untuk pemberian obat serta melakukan tindak lanjut dari pasien dan menyelesaikan lembar informasi. Setiap kasus pasien yang memenuhi kriteria inklusi, diberikan informed consent setelah orang tua atau wali pasien mendapat penjelasan tentang tujuan dari penelitian dan prosedurnya. Pada langkah berikutnya, pasien kami acak ke dalam salah satu dari dua perlakuan kelompok, baik bukal midazolam (kelompok pertama) atau diazepam intravena (kelompok kedua). Untuk mengetahui penyebab kejang, perjalanan penyakit pada pasien, dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang laboratorium termasuk penentuan elektrolit dan glukosa untuk semua pasien. Neuroimaging dilakukan apabila diperlukan. Denyut jantung, laju pernapasan, tekanan darah, dan saturasi oksigen dipantau terus-menerus melalui prosedur yang telah ditetapkan. Selama kejang, oksigen diberikan melalui canul nasal. Pasien ditindaklanjuti selama 24 jam setelah pemberian obat. Efek samping termasuk apneu, hipotensi, bradikardia, karena pemberian obat juga dicatat.Lamanya waktu kejang sebelum pemberian diazepam itravena atau midazolam buccal dalam perkiraan, berdasar pada riwayat perjalanan penyakit yang diperoleh dari keterangan anggota keluarga pasien. Untuk tiap pasien, saat diamati dalam masa kejang pada kedatangan dalam keadaan darurat, saat pelaksanaan pemberian obat dan waktu penghentian aktivitas kejang motorik dicatat. Pemberian obat tersebut dianggap "GAGAL" apabila kasus kejang motorik tersebut tidak berhenti dalam waktu 10 menit setelah pemberian. Tidak ada data pasien yang hilang selama penelitian pada kedua kelompok, karena hasil intervensi dicatat dan semua pasien dirawat selama setidaknya 24 jam.Analisis statistikPenelitian ini adalah penelitian Prospektif Randomized Clinical Trial (dengan intervensi). Semua pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini, diberikan nomor seri dengan penomoran didasarkan pada 'tabel random sampling' untuk mengelompokkan sampel dalam kelompok kasus dan kontrol. Perbedaan antara proporsi kelompok yang statis diuji dengan Chi-square atau Fisher test. Variabel numerik atau perbandingan kuantitatif lain diuji menggunakan Student t-test berpasangan. Nilai P 0,05 atau kurang dari itu dianggap signifikan. Analisis data dalam penelitian ini menggunakan SPSS versi 17,0.HASILLima puluh satu dari 92 peserta adalah laki-laki (55,4%) dan sisanya 41 anak perempuan (44,6%). Dalam kelompok midazolam buccal, 14 pasien laki-laki dan 18 adalah perempuan sementara di kelompok diazepam intravena, 37 pasien laki-laki dan 23 pasien perempuan (P = 0,1). Usia rata-rata adalah 17,5 10,1 bulan (6-60 bulan). Usia rata-rata di kelompok midazolam buccal adalah 18,4 10,3 dan pada kelompok lain adalah 17,1 10,1. Perbedaan ini secara statistik tidak signifikan (P = 0,6). 82% dari usia pasien adalah sama atau kurang dari 24 bulan dengan berat rata-rata 10,6 2.73kg (6 sampai 18kg). Dua puluh pasien (21,8%) merupakan pasien kejang tonik, 58 pasien (63%) mengalami kejang tonik klonik dan lain-lain (15,2%) mengalami kejang atonik. Dalam kelompok midazolam buccal, 9 pasien kejang tonik, 18 pasien kejang tonik klonik dan 5 pasien kejang atonik. Pada kelompok diazepam intravena, 11 pasien kejang tonik, 40 pasien kejang tonik klonik dan 9 pasien dengan kejang atonik. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistic dalam jenis kejang antara dua kelompok (P = 0,5). Etiologi termasuk epilepsi idiopatik 64 pasien (70%), kejang demam 9 pasien (10%), dan kriptogenik atau gejala epilepsi 19 pasien (20%). Gangguan yang mendasari terkait dengan episode gejala kejang atau kriptogenik ditunjukkan dalam tabel 1.

Tabel 1: Gangguan yang mendasari terkait dengan episode gejala kejang atau kriptogenikDalam penelitian kami, 32 (34,8%) pasien menerima midazolam buccal dan 60 (65,2%) pasien menerima terapi diazepam intravena. Tidak satu pun dari pasien telah menerima pengobatan sebelum masuk Rumah Sakit. Perbandingan dari dua perlakuan diilustrasikan pada Tabel 2.

Tabel 2. Perbandingan midazolam buccal dan diazepam intravenaDalam kelompok pertama, pengobatan pertama efektif dalam mengendalikan kejang pada 13 pasien (40%) sedangkan kelompok kedua, kejang berhenti setelah dosis pertama sebesar 24 (40%) pasien (P = 0,9). Secara keseluruhan, 22 (68,7%) pasien dalam kelompok pertama bebas dari kejang setelah pemberian dosis pertama atau kedua sedangkan dari kelompok kedua sebesar 42 (70%) pasien (P = 0,9).Efek samping yang signifikan termasuk agitasi, diamati pada 11 dan 25 pasien, dan hipotensi ringan pada 7 dan 9 pasien masing-masing di kelompok pertama dan kelompok kedua. Pada kelompok kedua, 4 pasien mengalami apneu, keadaan merugikan seperti itu tidak dilaporkan dari kelompok pertama. Semua parameter lain yang penting dari anak-anak tetap dalam batas normal. Tidak ada kematian yang dilaporkan. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik untuk efek samping antara kedua kelompok (P = 0,5 untuk agitasi, P = 0,4 untuk hipotensi dan , P = 0,2 untuk apnea). Waktu rata-rata kerja obat tidak signifikan lebih pendek daripada diazepam intravena dibandingkan dengan midazolam buccal (P = 0,09), tetapi waktu rata-rata untuk mengontrol pasien dalam pengobatan diazepam intravena dosis pertama atau kedua secara signifikan lebih pendek dengan dibandingkan dengan midazolam buccal.

DISKUSIHasil penelitian kami menunjukkan bahwa efikasi pemberian diazepam intravena atau midazolam bukal dalam penghentian kejang adalah sama. Secara keseluruhan tingkat respon pada kedua kelompok sama dan ini menunjukkan bahwa midazolam buccal efektif sebagai terapi awal kejang tipe general tonik, tonik klonik, atau kejang atonik. Sejauh ini hanya sedikit penelitian yang membandingkan diazepam intravena dengan midazolam buccal 4,13. Dalam penelitian ini, tingkat penghentian kejang pada kedua kelompok adalah sama, tetapi secara keseluruhan frekuensi mengontrol episode kejang oleh midazolam buccal sebesar 85%. Dalam penelitian Ashrafi, midazolam menghentikan semua kejang dalam 5 menit dan diazepam menghentikan sekitar 82% kasus kejang pada pasien dalam waktu 5 menit setelah pemberian obat. Dalam penelitian lain, dari Iran Javadzadeh dkk, menunjukkan waktu yang diperlukan untuk mengontrol kejang oleh intranasal midazolam lebih pendek daripada diazepam intravena13. Dalam penelitian lain seperti penelitian ini, kemanjuran midazolam buccal sudah terbukti3,5,8,10. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa waktu kontrol kejang pada kedua kelompok pasien dalam lima menit pertama atau lima menit kedua setelah pemberian obat tidak berbeda signifikan. Dalam penelitian sebelumnya, waktu untuk menghentikan kejang dalam dua kelompok ini hasilnya mirip dengan penelitian kami, dan waktu untuk menghentikan kejang pada diazepam intravena kurang dari midazolam buccal4. Dalam penelitian lain, waktu untuk kejang berhenti dengan midazolam buccal dilaporkan menjadi 3,89 2,22 menit 3. Perbedaan-perbedaan pada hasil penelitian tersebut terutama dalam mengontrol kejang secara keseluruhan dan waktu yang dibutuhkan untuk menyelesaikan kejang seharusnya dijadikan subjek pada penyelidikan lebih lanjut.Banyak bukti menunjukkan bahwa semakin lama kejang terjadi, semakin sulit kejang untuk berhenti. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa terapi lini pertama dalam waktu 2 jam petama setelah terjadi onset kejang mampu menghentikan kejang pada 80% pasien, tetapi kurang dari 40% pasien teratasi jika pengobatan dimulai lebih dari 2 jam dari onset kejang14. Hasil nyata penelitian ini menunjukkan bahwa keberhasilan midazolam buccal mirip dengan diazepam intravena untuk penghentian kejang karena melalui mukosa buccal, pemberian midazolam sangat mudah dan cepat, dapat mencegah status epileptikus. Sejauh ini, tidak ada efek samping serius yang dilaporkan dalam kebanyakan pemberian terapi midazolam secara buccal l4,7,15,16, tetapi dalam beberapa studi, depresi pernafasan pernah diamati 6,8. Mungkin, komplikasi ini merupakan efek dari tingginya dosis midazolam buccal yang diberikan (0,5 mg / kg / dosis).Pemberian midazolam buccal dengan dosis 0,3 mg / kg / dosis tampaknya tidak menyebabkan efek samping. Dalam penelitian ini, depresi pernapasan pada pemberian midazolam buccal tidak terlihat, beberapa pasien dilaporkan mengalami hipotensi ringan dan agitasi sedangkan pasien yang mendapatkan diazepam intravena ada yang dilaporkan mengalami depresi pernafasan, hipotensi ringan, dan agitasi. Hasil penelitian kami harus diinterpretasikan lebih jauh dengan penelitan lebih lanjut mengingat keterbatasan penelitian kami. Penelitian ini bukan penelitian blinded dan placebo juga tidak diberikan, meskipun pemberian plasebo dalam situasi seperti ini tidak etis dilakukan. Keterbatasan lain dari penelitian kami adalah sejumlah kecil sampel pasien, jadi kami menyarankan penelitian ini harus diulang dengan lebih banyak pasien.

KESIMPULANHasil penelitian kami menunjukkan bahwa midazolam buccal pada dosis 0,3 mg / kg dapat seefektif diazepam intravena untuk pengobatan kejang akut pada anak-anak dan lebih aman daripada diazepam intravena, sehingga midazolam bukal dapat digunakan di rumah karena sangat mudah, aman dan efektif.

DAFTAR PUSTAKA

1. Narchi H. Infantile masturbation mimicking paroxysmal disorders. J Pediatr Neurol 2003; 1(1):43-54.2. Rey E, Treluyer JM, Pons G. Pharmacokinetic optimization of benzodiazepine therapy for acute seizures. Clin Pharmacokint 1999;36(6):409-24.3. Onur Kutlu N, Dogrul M, Yakinci C, et al. Buccal midazolam for treatment of prolonged seizures in children. Brain Dev 2003;25(4):275-8.4. Talukdar B, Chakrabarty B. Efficacy of buccal midazolam compared to intravenous diazepam in controlling convulsion in children: A randomized controlled trial. Brain Dev 2009;31(10):744-9.5. Ashrafi MR, Khosroshahi N, Karimi P, et al. Efficacy and usability of buccal midazolam in controlling acute prolonged convulsive seizures in children. Eur J Child Neurol 2010;14(5):434-8.6. Mpimbaza A, Ndeezi G, Staedke S, et al. Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Uganda children: a randomized clinical trial. Pediatrics 2008;121(1):e58-64.7. Baysun S, Aydin OF, Atmaca E, et al. A comparison of buccal midazolam and rectal midazolam for the acute treatment of seizures. Clin Pediatr 2005;44(9):771-6.8. Mcintyre J, Robertson S, Norris E, Appleton R. Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazpam for emergency treatment of seizures in children. Lancet 2005;366(9481): 205-10.9. Scott DC, Besag FMC. Neville BGR. Buccal midazolam and rectal diazepam for treatment of prolonged seizures in childhood andadolescence: a randomised trial. Lancet 1999;353(9153):623-6.10. Baysun S, Aydin OF, Atmaca E, et al. A Comparison of Buccal midazolam and rectal diazpam for the acute treatment of seizure. Clin Pediatr 2005;44(9):771-6.11. Marshall T. Community resource team: a systematic review of the use of buccal midazolam in the emergency treatment of prolonged seizure in adults with learning disabilities. Br J Learn Disab 2007;35(2):99-101.12. Lahat E, Goldman M, Barr J, et al. Intranasal midazolam as a treatment of autonomic crisis in patients with familial dysautonomia. Pediatr Neurol 2000; 22(1):19-22.13. Javadzadeh M, Sheibani K, Hashemieh M, et al. Intranasal midazolam compared with intravenous diazepam in patients suffering from acute seizure: a randomized clinical trial. Iran J Pediatr 2012;22(1):1-8.14. Lowenstein DH, Alldredge BK. Status epilepticus. N Engl J Med 1998;338:970-6.15. Kutlu NO, Yakinci C, Dogrul M, et al. Intranasal midazolam for prolonged convulsive seizures. Brain Dev 2000;22(6):359-61.16. Fukuta O, Braham RL, Yanase H, et al. Intranasal administration of midazolam: pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and sedative potential. ASDC J Dent Child 1997;64(2):89-98.1